KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZOPROTEC PLUS 30/12.5 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin maddeler:

Zofenopril kalsiyum (28.7 mg zofenoprile eşdeğer) 30 mg
Hidroklorotiyazid 12.5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 56.20 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Bir yüzünde kırma çentiği bulunan pastel-kırmızı, yuvarlak, hafif bi-konveks tabletler. Kırma çentiği, tableti eşit dozlara bölmek için değil, yutmayı kolaylaştırmak amacıyla kırılmasını sağlamak içindir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endi kasy onlar

Hafıf-orta dereceli esansiyel hipertansiyon tedavisi

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel

Sabit doz kombinasyonuna geçilmeden önce her bir bileşen (zofenopril ve hidroklorotiyazid) dozunun düzenlenmesi önerilir.
Klinik olarak uygunsa, monoterapiden sabit doza doğrudan geçiş yapılabilir.
Yutmayı kolaylaştırmak için, tabletler iki parçaya kırılabilir ve önerilen uygulama zamanında arka arkaya alınabilir.

Yetişkinler n 8-65 yaş)

Hacim veya tuz deplesyonu olmayan hastalar:

Olağan etkin doz günde bir tablettir.

Hacim veya tuz deplesyonu olduğundan kuşkulandan hastalar:

ZOPROTEC PLUS kullanımı önerilmez.

Uygulama şekli:

ZOPROTEC PLUS günde bir kez, yemeklerle birlikte ve yemeklerden ayn olarak kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan ve diyalize siren hastalar

Hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi >45 ml/dk) hipertansif hastalarda, normal böbrek fonksiyonlan olan hastalarla aynı doz seviyesinde ve günde bir kez ZOPROTEC PLUS kullanılabilir.
Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <45 ml/dk) kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) ZOPROTEC PLUS kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3).
Diyalize devam eden hipertansif hastalarda ZOPROTEC PLUS kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmez.lisi olan hastalar

Tek başına 30 mg doz zofenoprilin yeterli olduğu hafıf-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla aynı doz rejimi kullanılabilir.
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda ZOPROTEC PLUS kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon (18 yaş altı):

ZOPROTEC PLUS'm çocuklar ve adolesanlarda güvenliliği ve etkinliği ispatlanmamıştır. Bu sebeple kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üzeri):

Normal kreatinin klerensine sahip yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Kreatinin klerensi düşük olan (45 ml/dk'dan az) yaşlı hastalarda ZOPROTEC PLUS kullanımı önerilmez.
Kreatinin klerensi aşağıdaki Cockroft-Gault formülü kullanılarak serum kreatininden hesaplanabilir:
KrKI (ml/dk) =

[('HO-vas) x ASırhkfkg)1

72 X serum Kr (mg/dL)
Yukarıdaki yöntem erkeklerdeki kreatinin klerensini verir. Kadınlar için, elde edilen değer 0.85 ile çarpılmahdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Zofenopril ya da diğer ADE inhibilörlerine aşın duyarlılık
• Hidroklorotiyazid ya da diğer sülfonamid türevi maddelere aşırı duyarlılık
• Yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık
• Daha önce bir ADE inhibitörü tedavisine bağh anjionörotik ödem hikayesi
• Kalıtımsal/idiyopatik anjiyonörotik ödem
• Şiddetli karaciğer yetmezliği
• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerens <30 ml/dak.)
• Bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde unilateral renal arter stenozu
• Gebelikte kullanımı kontrendikedir

4.4 Özei kullanım uyarıları ve önlemleri

ZOFENOPRİL

Hipotansiyon

Diğer ADE inhibitörleri ve diüretiklerde olduğu gibi, ZOPROTEC PLUS özellikle ilk dozdan sonra kan basmcında belirgin bir düşmeye sebep olabilir. Komplike olmayan hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon enderdir.
Bu durumun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ve kusma, hacim ve elektrolit kaybına uğramış hastalarda ya da şiddetli renin bağımlı hipertansiyon hastalarında meydana gelme olasılığı fazladır (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8). Semptomatik hipotansiyon, böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği şiddedi kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Bu durum özellikle yüksek dozda kıvrım diüretiği kullanan hastalarda ya da hiponatremili veya fonksiyonel böbrek yetmezliği olanlarda ortaya çıkar. Semptomatik hipotansiyon riski artan hastalarda tedaviye tercihen hastane şartlarında, yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla ve doz ayarlamasını çok dikkatli yaparak başlanmalıdır. Mümkünse, ZOPROTEC PLUS tedavisine başlandığında diüretik tedavisi geçici olarak kesilmelidir.
Aynı durum, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olayla sonuçlanabilecek angina pektoris veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir.
Hipotansiyon gelişirse, hasta sırtüstü yatırılmalıdır. Hacmin intravenöz normal şalin ile tamamlanması gerekebilir. İlk dozdan sonra hipotansiyonun oluşması, etkin müdahaleden sonra ilacın her bir bileşeni için dikkatli doz ayarlaması gerekliliğini ortadan kaldırmaz.

Renovasküler hipertansiyoniu hastalar

Bilateral renal arter stenozu ya da tek böbreklilerde tek böbreğe giden arterde stenozu olan hastaların ADE inhibitörleriyle tedavisi sırasında, şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Diüretik tedavisi de buna yol açan bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda, sadece serum kreatinininde hafif değişikliklerle birlikte renal fonksiyon kaybı olabilir.
Bu hastalarda, tedaviye sıkı tıbbi gözetim altında düşük dozla, dikkatli doz düzenlemesi ve böbrek fonksiyonlannın izlenmesiyle başlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Uygun görüldüğü sürece tedavi sırasında böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir. ADE inhibitörlerine bağlı böbrek yetmezliği, başlıca şiddetli kalp yetmezliği veya renal arter stenozu gibi altta yatan böbrek hastalığı bulunan hastalar için bildirilmiştir. Önceden böbrek hastalığı olmayan bazı hastalarda, özellikle eşzamanlı olarak bir diüretik de verildiğinde, kan üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış meydana gelmiştir. Her bir bileşenin dozunun azaltılması gerekebilir. Tedavinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi önerilir.

Diyalizli hastalar

Yüksek akışlı (high-flux) poliakrilonitril membranlar (AN 69 gibi) kullanılarak diyaliz uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, hemodiyaliz uygulamasının ilk bir iki dakikası içinde yüzde şişme, flushing, hipotansiyon ve dispne gibi anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir. Bu gibi hastalarda alternatif membranlar ve alternatif bir antihipertansif ilaç kullanılması önerilir.
Hemodiyaliz uygulanan miyokard enfarktüslü hastalarda zofenoprilin etkinliği ve güvenliliği saptanmamıştır, bu sebeple bu hastalarda kullanılmamalıdır.

LDL aferezisinde olan hastalar

Dekstran sülfatla LDL aferezisi uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yüksek akışlı (high-flux) membranlarla hemodiyaliz uygulanan hastalarda görülenlere benzer anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir (yukarıya bakınız). Bu hastalarda başka bir sınıf antihipertansif ilacın kullanılması önerilir.

Desensitizasyon süresince ya da böcek ısırmasından sonra görülen anajlaktik reaksiyonlar

Nadiren, desensitizasyon sırasında (hymenoptera venom gibi) ya da böcek ısmkları sonrasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit edici boyutta anafılaktik reaksiyonlar yaşadıklan görülmüştür. Aynı hastalarda, bu reaksiyonlardan her desensitizasyon öncesinde ADE inhibitörü tedavisini geçici olarak durdurmak suretiyle sakmılabilir, ancak ilaç dikkatsizce tekrar uygulandığı takdirde bu reaksiyonlar tekrar yaşanmıştır. Bu nedenle, bu tür desensitizasyon süreçleri uygulanan ve ADE inhibitörüyle tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Böbrek transplantasyonu

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda ZOPROTEC PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim yoktur. Bu nedenle transplant alıcılarında kullanımı önerilmez.

Prime r aldosteronizm

Primer aldosteronizm hastalan genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ürünlere yanıt vermeyeceklerdir. Bu nedenle zofenopril kullanımı önerilmez

Anjiyoödem

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla tedavinin ilk haftalarında görülmek üzere yüz, koliar-bacaklar, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glotis ve/veya larinksde anjiyoödem oluşabilir. Bununla birlikte nadir vakalarda bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüyle uzun süre tedavi sonrasmda ağır anjiyoödem gelişebilir. ADE inhibitörleriyle tedavi derhal kesilmeli ve başka bir smıf antihipertansif ürünle değiştirilmelidir.
Dil, glotis ve larinksi tutan bir anjiyoödem ölümcül olabilir. Hemen verilecek l;1000'lik subkutan adrenalin çözeltisi (0.3-0.5 mİ) ya da yavaş intravenöz adrenalin 1 mg/ml (tarif edildiği gibi seyre iti İme li), EKG ve kan basmcmm sıkı takibi ve gerekirse daha fazlasından oluşan acil tedavi sağlanmalıdır. Hasta, hastaneye yatmlmalı, en az 12-24 saat takip edilmeli ve belirtiler tamamıyla kaybolana kadar taburcu edilmemelidir.
Solunum sıkıntısı olmaksızın sadece dilde şişme olduğu durumlarda bile, antihistamin ve kortikosteroidler ile tedavi yeterli olmayabilir bu nedenle hastaların takip edilmesi gerekir. ADE inhibitörleri siyah hastalarda beyazlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.
ADE inhibitörü tedavisiyle ilgisi olmayan, anjiyoödem hikayesi olan hastalarda bir ADE inhibitörü aldıklarında anjiyoödem riski artabilir (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

Öksürük

ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, tedavinin kesilmesiyle kaybolacak kuru ve üretken olmayan bir öksürük oluşabilir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, diferansiyel öksürük tanısı kapsamında dikkate alınmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ve (bazen) ölüme giden bir sendroma yol açabilirler. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü almakta olan hastalarda sarılık ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olduğu zaman ADE inhibitörü kesilmeli ve uygun tıbbi takip yapılmalıdır.

Hiperkalemi

ADE inhibitörü tedavisi sırasında hiperkalemi gelişebilir. Bu etki genelde tiyazid diüretiklerin potasyum kaybettirici etkileriyle hafifleyebilir. Hiperkalemi gelişme riski altında bulunan hastalar, böbrek yetmezliği, diabetes mellitusu olanlar ya da eşzamanlı olarak potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri veya potasyum içeren tuz katkıları kullananlar, ya da serum potasyumunda artışa neden olan diğer aktif maddeleri (örn. heparin) kullanan hastalardır. Yukarıda sayılan ilaçlann eşzamanlı kullanımı uygun bulunmuşsa, serum potasyumunun düzenli takibi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi girişim/Anestezi

Kompensatuar renin salınımma sekonder Anjiyotensin II formasyonunu bloke edebileceğinden, ADE inhibitörleri, genel cerrahi girişimler veya anestezi sırasında hastalarda hipotansiyon veya hatta hipotansif şoka yol açabilirler. ADE inhibitörlerini kesmek mümkün değilse, intravasküler ve plazma hacimleri dikkatlice izlenmelidir.

Aortik ve mitral valf sienozu/Hipertrofik kardiyomiyopaii

Mitral valf stenozu ve sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalı ve kardiyojenik şok ve belirgin hemodinamik obstrüksiyonlarda da bunların kullanımından kaçınılmalıdır.

Nötropeni/Agran ülositoz

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Nötropeni riski doz ve tipe bağlı gibi görünmektedir ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Komplike olmayan hastalarda nadiren görülür ancak böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle de sistemik lupus eritematozus, skleroderma gibi kollajen vasküler bir hastalıkla birlikte olduğunda, immün sistemi baskılayan ajanlarla tedavi, allopurinol ya da prokainamidle tedavi veya bu komplike faktörlerin bileşimiyle birlikte görülebilir. Bu hastalann bir kısmında bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddi enfeksiyonlar gelişmiştir.
Bu tip hastalarda zofenopril kullanılırsa, tedaviden önce, zofenopril tedavisinin ilk 3 ayı boyunca 2 haftada bir ve ondan sonra da periyodik olarak akyuvar sayımı yapılması önerilir. Lökosit sayımının yapılması gerektiğinde, tüm hastalara tedavi süresince herhangi bir enfeksiyon belirtisi gördüklerinde (örn. boğaz ağrısı, ateş) bildirmeleri söylenmelidir. Nötropeni (nötrofıl sayısı 1000/mm^'ten az) tespit edilir ya da şüphelenilirse zofenopril ve eşzamanlı diğer ilaçlar (bkz. Bölüm 4.5) bırakılmalıdır. Nötropeni, ADE inhibitörünün kesilmesiyle düzelir.

Sedef hastalığı

ADE inhibitörleri sedef hastalannda dikkatli kullanılmalıdır.

Proteinüri

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan ya da nispeten yüksek dozda ADE inhibitörü kullanmakta olan hastalarda proteinüri oluşabilir. Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda tedaviden önce ve daha sonra da periyodik olarak idrarda protein hesaplaması (sabah ilk idrarda dip-stick ile) yapılmalıdır.

Diyabetik hastalar

Bir ADE inhibitörüyle tedavinin ilk ayı boyunca, daha önceden oral antidiyabetik ürünler ya da insülinle tedavi edilmiş olan diyabetik hastalarda glisemi düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Lityum

Lityum ve ZOPROTEC PLUS kombinasyonu genellikle önerilmez (Bkz Bölüm 4.5).

Irk

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, zofenopril siyah ırkta kan basıncını düşürmede, siyah olmayanlara göre daha az etkili olabilir.
Anjiyotensin dönüştürücü enzim siyah hastalarda siyah olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

Gebelik

Gebelik sırasında ADE inhibitörlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımında kanıtlanmış bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).
HİDROKLOROTİYAZİD

Böbrek bozukluğu

Böbrek hastalığı olan hastalarda tiyazidler azotemiyi arttırabilir. Bu etkin maddenin kümülatif etkileri böbrek fonksiyonlan bozulmuş kişilerde gelişebilir. Protein dışı azottaki artıştan anlaşılacağı üzere progresif böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin kesilmesi de dikkate alınarak tedavinin yeni baştan dikkatlice değerlendirilmesi gerekir.

Karaciğer bozukluğu

Sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabileceğinden, karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da ilerleyici karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Insülin ya da oral hipoglisemik ajanların dozunun ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisi süresince maskelenmiş diyabet belirgin hale gelebilir.
Kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bazı hastalarda tiyazid tedavisi hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir.

Elektrolit dengesizliği

Diüretikle tedavi edilen her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla periyodik olarak serum elektrolitlerinin tayini yapılmalıdır.
Hidroklorotiyazid gibi tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) yol açabilirler. Sıvı ya da elektrolit dengesizliği uy ansını veren belirtiler ağız kuruluğu, susuzluk hissi, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrıları ya da kramplan, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı ile kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.
Tiyazid diüretiklerinin kullanımıyla hipokalemi gelişebilmekle birlikte, zofenopril ile birlikte uygulanan tedavi, diüretiğe bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda, sık diürez yaşayan hastalarda, oral elektrolit alımı yetersiz olan hastalarda ve aynı anda kortikosteroidler ya da ACTH ile tedavi gören hastalarda hipokalemi riski en fazladır (bkz. Bölüm 4.5).
Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir. Klorür eksikliği genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.
Tiazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilirler ve bilinen kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadığı halde serum kalsiyumunda aralıklı ve hafif yükselmeye neden
olabilirler. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Paratiroid fonksiyonuyla ilgili testler yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.
Tiyazidlerin magnezyumun üriner atılımmı arttırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

Lupus eritematozus

Tiyazid kullanımıyla sistemik lupus erite mat ozusun alevlenmesi ya da aktivasyonu bildirilmiştir.

Anti-doping testi

Bu ilaçta bulunan hidrokiorotiyazid bir anti-doping testinde pozitif analitik sonuç oluşturabilir.

Diğer

Alerji ya da bronşiyal astım öyküsü olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları görülebilir.
Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonları nadiren rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin kesilmesi önerilir. Eğer tedavinin yeniden uygulanmasının lüzumlu olduğu karan verilirse, güneşe ya da suni UVA ışınlanna maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
ZOFENOPRİL/HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU Her bir bileşenle ilgili uyanlara ek olarak aşağıdakiler de gözlenmelidir:

Gebelik

ZOPROTEC PLUS kullanımı gebelikte kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.6)

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda zofenopril ve hidroklorotiyazidin etkileri düşünülürse, orta - şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <45 ml/dk) hastalara ZOPROTEC PLUS uygulanmamalıdır.

Hipokalemi riski

Bir ADE inhibitörü ile bir tiyazid diüretiğin kombinasyonu hipokalemi oluşma olasılığını ortadan kaldırmaz. Serum potasyumunun düzenli takibi yapılmalıdır.

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz
eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ZOFENOPRİL
Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar:
Potasyum tutucu diüretikler veya potasyum suplemanlan: ADE inhibitörleri diüretik kaynaklı potasyum kaybını azaltırlar. Spironolakton, triamteren ya da amilorid gibi
potasyum tutucu diüretikler veya potasyum destekleri, ya da potasyum içeren tuzlar serum potasyumunda belirgin artışa yol açabilirler. Bilinen hipokalemi nedeniyle eşzamanlı kullanım endike ise, dikkatle ve serum potasyumu ile EKG sık sık izlenerek kullanılmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4).
Eşzamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:
Diüretikler (tiyazid ya da kıvnm diüretikleri): Zofenopril ile tedaviye başlanırken yüksek doz diüretiklerle önceden yapılan tedavi hacim kaybı ve hipotansiyon riski ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretiğin kesilmesiyle, hacim veya tuz ahmmm arttın imasıyla ya da tedaviye düşük dozda zofenopril ile başlanarak azaltılabilir.
Anestetik farmasötik ürünler: ADE inhibitörleri bazı anestetik farmasötik ürünlerin hipotansif etkilerini arttırabilirler.
Narkotikler/Trisiklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Barbitüratlar: Postüral hipotansiyon gelişebilir.
Diğer antihipertansif maddeler (ör. beta blokörler, alfa blokörler, kalsiyum antagonistleri): İlave hipotansif etki ya da hipotansif etkide güçlenme olabilir. Nitrogliserin veya diğer nitratlarla ya da diğer vazodilatörlerle tedavide dikkatli olunmalıdır.
Simetidin: Hipotansif etki riskini arttırabilir.
Siklosporin: Eşzamanlı olarak ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artar.
Allopurinol, prokainamid, sitostatik ya da immünosüpresif ajanlar: Eşzamanlı olarak ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında aşırı duyarlılık reaksiyonları riskinde artış olur. Diğer ADE in hibitörlerinden elde edilen veriler eşzamanlı kullanım durumunda iökopeni riskinde artışı göstermektedir.
Antidiyabetikler: Nadiren ADE inhibitörleri diyabetiklerde, insülin ve sülfonilüreler gibi ora! antidiyabetiklerin glukoz düşürücü etkilerini güçlendirebilmektedirler. Böyle durumlarda ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, antidiyabetiğin dozunu azaltmak gerekli olabilir.
Yüksek akışlı diyaliz membranlanyla hemodiyaliz: Eşzamanlı olarak ADE inhibitörleri kullanıldığında anafilaksi benzeri reaksiyonların riskinde artış olur.
Sempatomimetikler: ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilirler; arzu edilen etkinin sağlandığını kesinleştirmek için hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Antasitler: ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımım azaltırlar.
Yiyecekler: Zofenopril emiliminin miktarını değil ama hızını azaltabilirler.
Altın: Enjektabl altın (örneğin sodyum aurothiomalat) uygulamasını takiben nitritoid reaksiyonları (yanma, bulantı, sersemlik gibi vasodilatasyon semptomları ve çok şiddetli olabilen hipotansiyon) ADE inhibitörü tedavisi alan hastalarda daha sık rapor edilmiştir.
İlave bilgiler
CYP enzimleri: Zofenoprilin, CYP enzimleriyle metabolize olan diğer etkin maddelerle etkileşimine ait doğrudan klinik veri mevcut değildir. Bununla birlikte, Zofenopril ile yapılan

in vitro

metabolik çalışmalar, zofenoprilin CYP enzimleriyle metabolize olan aktif maddelerle potansiyel etkileşimi olmadığını göstermiştir.
HİDROKLOROTİYAZİD
Aşağıdakilerle eşzamanlı kullanımı dikkat gerektirir:
Kolestiramin ve kolestipol reçineleri: Hidroklorotiyazid emilimi anyonik değişim reçineleri varlığında bozulur. Gerek kolestiramin gerekse kolestipol reçinelerinin tek dozları hidroklorotiyazidi bağlar ve gastrointestinal kanaldan emilimini sırasıyla %85 ve %43 azaltır.
Sülfonamid diüretikler bu ilaçlardan en az bir saat önce ya da dört ila altı saat sonra alınmalıdır.
Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, stimülan laksatifler: Hidroklorotiyazid ile birlikte uygulandığında elektrolit kaybı şiddetlenebilir, Özellikle hipokalemi olabilir.
Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleriyle birlikte uygulandığında azalmış atılıma bağlı olarak serum kalsiyum düzeyleri artabilir.
Kardiyak glikozidler: Tiyazide bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitale bağlı kardiyak aritmiye neden olur.
Torsade de pointes ile ilişkili ilaçlar: Hipokalemi riski nedeniyle, hidroklorotiyazid, bazı antiaritmikler, bazı antipsikotikler gibi torsade de pointes ile ilişkili ilaçlar ve torsade de pointes oluşturduğu bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
Pressör aminler (örn. adrenalin): Pressör aminlere olasılıkla azalmış, ancak
hidroklorotiyazidle birlikte kullanımını engellemeye yeterli olmayan yanıt söz konusudur.
Kas gevşeticiler, non-depolarizanlar (ör. tubokürarin): Hidroklorotiazid ile birlikte kullanıldığında kas gevşeticilere yanıt olasılığı artar.
Amantadin: Tiyazid, amantadinin neden olacağı istenmeyen etkilerin riskini arttırabilir.
Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (probenesid, sülfinpirazon, allopürinol): Hidroklorotiyazid, serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden ürikozürik ilaçların doz ayarlaması gerekli olabilir. Probenesid ya da sülfınpirazonda doz artırımı gerekli olabilir. Tiyazid diüre tiklerin in birlikte uygulanması allopürinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarını arttırabilir.
ilave bilgiler
Laboratuvar test etkileşimleri: Kalsiyum metabolizması üzerine olan etkilerinden dolayı, tiyazidler paratiroid işlevi ile ilgili tesderle etkileşebilirler.
ZOFENOPRİITHİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU
Her bir bileşenle ilgili etkileşimlere ek olarak aşağıdakiler gözlenmelidir;
Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar
Lityum: Tiyazid diüretiklerinin eşzamanlı kullanımı lityum toksisitesi riskini arttırabilir ve ADE inhibitörleriyle zaten artmış olan lityum toksisitesi riski daha da artabilir.
Bu nedenle, ZOPROTEC PLUS lityum ile birlikte önerilmez ve eğer kombinasyon mutlaka gerekliyse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takibi yapılmalıdır.
Klinik biyokimya: Tiyazid herhangi bir tiroid rahatsızlığı belirtisi göstermeksizin serum FBI (proteine bağlı iyot) düzeylerini azaltabilir.
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (ASA >3 g/gün dahil): Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların kullanımı ADE inhibitörleri ve diüretiklerin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Aynca NSAİİ'Ier ve ADE inhibitörlerinin, böbrek fonksiyonunu azaltabilirken, serum potasyumundaki artış üzerinde ek bir etki yaptıkları belirtilmiştir. Bu etkiler prensip olarak geri dönüşlüdür ve özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda ortaya çıkarlar. Nadiren, özellikle yaşlılar ve dehidrate olanlar gibi anormal böbrek fonksiyonları olan hastalarda akut böbrek yetmezliği gelişebilir.
Alkol: ADE inhibitörü ve hidroklorotiyazidin hipotansif etkisini arttırır.
Trimetoprim: ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid ile birlikte trimetoprimin
uygulanması hiperkalemi riskini arttınr.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: Gebeliğin ilk trimesteri için C, ikinci ve üçüncü trimesteri için D

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlandığı veya meydana geldiğinde, ADE inhibitörleri derhal kesilmeli ve mümkün olduğunca hızlı bir şekilde alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Zofenopril ve hidroklorotiyazid
Bu kombinasyon üründeki ayrı ayrı bileşenlerin gebelik üzerindeki etkileri göz önünde bulundurularak, ZOPROTEC PLUS'ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz Bölüm
4.3 ve 4.4).
Zofenopril
ADE inhibitörü tedavisi devamının gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif bir tedaviye başlanmalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrinde ADE inhibitörleriyle tedavinin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonu yetmezliği, oligohidramnios ve kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalmmışsa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir. Anneleri ADE inhibitörleri alan bebekler hipotansiyon açısmdan yakın takibe almmahdır (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).
Hidroklorotiyazid
Gebelik süresince, özellikle ilk trimestr döneminde hidroklorotiyazid kullanımı için sınırlı deneyim vardır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.
Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması temelinde ikinci ve üçüncü trimestr döneminde kullanımı fetüs-plasenta perfüzyonunu tehlikeye atabilir ve fetüs ve yeni doğan üzerinde sarılık, elektrolit dengesinin bozulması ve trombositopeni gibi etkilere yol açabilir.
Hidroklorotiyazid, plazma hacmi azalması ve plasental hipoperfüzyon riski sebebiyle gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonu veya preeklampsi için hastalığın gidişatı üzerinde faydalı bir etki olmaksızın kullanılmamalıdır.
Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamahdır,

Laktasyon dönemi

Emzirme süresince ZOPROTEC PLUS kullanımı ile ilgili bilgi bulunmadığından, ZOPROTEC PLUS önerilmemektedir ve emzirme boyunca özellikle yenidoğan ya da preterm bebek emziriliyorsa güvenlilik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

ZOPROTEC PLUS'ın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkileri bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullammı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç ya da makineleri kullanırken duruma göre uyuklama, baş dönmesi ya da yorgunluk görülebileceği hatırlanmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Zofenopril ve Hidroklorotiyazid almak üzere randomize edilmiş 597 hastayı içine alan kontrollü klinik çalışmalarda, bu kombinasyon ürününden beklenmeyen bir advers etki gözlenmemiştir. Advers reaksiyonlar daha önceden Zofenopril Kalsiyum ve Hidroklorotiyazid için bildirilenlerle sınırlı kalmıştır. İstenmeyen etkilerin sıklığı hastaların yaş ve cinsiyetiyle herhangi bir korelasyon göstermemiştir.
Aşağıdaki tabloda klinik çalışmalarda bildirilmiş olan, Zofenopril/Hidroklorotiyazid 30/12.5 tedavisiyle en azından belki-muhtemelen ilişkili olan tüm advers reaksiyonlar gösterilmiştir. Vücut sistemine göre sıralanmışlardır ve görülme sıklıklan şu kurala göre gruplandırılmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, ila <1/10); yaygın olmayan
(> 1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000, ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle saptanamıyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm olmayan: Enfeksiyon, bronşit, farenjit

Metabolizma ve beslenme hastabkları

Yaygm olmayan; Hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperlipemi, hipokalemi, hiperkalemi, hiperürisemi

Psikiyatrik hastahklar

Yaygm olmayan: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş dönmesi, baş ağrısı
Yaygın olmayan: Somnolans, senkop, hipertoni

Kardiyak hastalıklan

Yaygm olmayan: Anjina pektoris, atriyal fıbrilasyon, miyokard infarktüsü, palpitasyonlar

Vasküler hastalıklar

Yaygm olmayan: Flushing, hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastahklar

Yaygm: Öksürük Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, dispepsi, gastrit, jinjivit, ağız kuruluğu, abdominal ağrı

Deri ve derialtı doku bozukluklan

Yaygın olmayan: Anjiyonörotik ödem, psoriazis, akne, cilt kuruluğu, pruritus, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar hastahklan

Yaygın olmayan: Poliüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar

Yaygın olmayan: Asteni, soğuk algınlığı benzeri hastalık, periferik ödem

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygm olmayan: Erektil disfonksiyon

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kreatinin artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde artış

Ayrı ayrı bileşenler hakkında ek bilgi:

Monoterapi olarak verilen her bir bileşenle oluştuğu bilinen advers etkiler, ZOPROTEC PLUS tedavisi boyunca oluşabilir.

Zofenopril

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, başağnsı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı/kusma

Deri ve derialtı doku hastahklan

Yaygın olmayan: Döküntü Seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk Yaygın olmayan: Asteni.
Zofenopril ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalarda en yaygın görülen tipik ADE inhibitörü yan etkileri aşağıdadır:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Az sayıda hastada, agranülositoz ve pansitopeni bildirilmiştir.
Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi bildirilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek hipoglisemi

Psikiyatrik hastahklar

Seyrek: Depresyon, ruh hali değişiklikleri, uyku, konfüzyonel durum.

Sinir sistemi hastahklan

Çok seyrek: Parestezi, tat duyusunda değişiklikler, denge bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Se