2.ZENTICAVIR kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
ZENTICAVIR'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Entekavire veya ZENTİCAVİR’in diğer bileşenlerine karşı alerjiniz var ise kullanmayınız.
ZENTICAVIR'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer,
• Sizde insan immünoyetmezlik virüsü (HlV)’ın oluşturduğu (veya neden olduğu) bir enfeksiyon varsa,
• Böbrek yetmezliğiniz varsa - ZENTİCAVİR vücudunuzdan böbrekler yoluyla atıldığından ilacın dozunun değiştirilmesi gerekebilir,
• Siroz hastalığınız olup/olmadığını, varsa vücudunuzda neden olacağı olası etkiler konusunda doktorunuza danışınız.
• Size karaciğer nakli yapıldıysa
• HIV enfeksiyonunuz varsa bu durumu doktorunuza söylediğinizden emin olunuz. Hepatit B enfeksiyonunuz ile eş zamanlı olarak HIV tedavisi için herhangi bir ilaç kullanmıyorsanız, gelecekteki HIV tedavisinin etkinliğini azaltacağından, ZENTİCAVİR kullanmayınız. ZENTİCAVİR HIV enfeksiyonunuzu kontrol altına almayacaktır.
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa, sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
ZENTİCAVİR diğer insanlara HBV bulaştırmanızı engellemez. Bu nedenle diğer insanlara HBV bulaştırmamak için gerekli önlemleri alınız. Aşılama, HBV bulaşma riskine karşı koruyacaktır.
ZENTİCAVİR, laktik asidoz (kanınızda laktik asit birikmesi) ve karaciğer büyümesine neden olabilen bir ilaç grubuna dahildir. Bulantı, kusma ve mide ağrısı gibi belirtiler laktik asidoz oluşumunu gösterebilir. Bu seyrek ama ciddi yan etki nadiren ölümcül olabilir. Laktik asidoz özellikle aşırı fazla kilolu bayanlarda daha sık oluşur. ZENTİCAVİR alıyorsanız doktorunuz sizi düzenli olarak kontrol edecektir.
ZENTICAVIR'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
ZENTİCAVİR pek çok durumda aç ya da tok karnına alınabilir. Daha önce lamivudin etken maddesini içeren bir ilaç ile tedavi gördüyseniz ancak bu tedavi başarısız olduysa ve ZENTİCAVİR tedavisine geçtiyseniz, ZENTİCAVİR’i aç karna ve günde bir kez alınız. İlerlemiş karaciğer hastalığınız varsa, doktorunuz ZENTİCAVİR’i aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) almanızı tavsiye edecektir.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
ZENTİCAVİR kesinlikle gerekli olmadıkça hamilelikte kullanılmamalıdır. Doktorunuz, hamilelik esnasında ZENTİCAVİR’i kullanmanın potansiyel risklerinden bahsedecektir. Gebelik sırasında kullanımının güvenli olduğu kanıtlanmamıştır. ZENTİCAVİR’i kullanan hem erkeklerin hem de kadınların tedavi süresi boyunca etkili doğum kontrol yöntemlerini
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Eğer emziriyorsanız ZENTİCAVİR kullanmayınız, çünkü ilacın etkin maddesinin sütünüze geçip geçmediği bilinmemektedir.
Araç ve makina kullanımı
ZENTİCA VİR’in araç ve makine kullanımını etkilemesi beklenmemektedir; ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yan etkilerinden dolayı araç ve makine kullanma yeteneğiniz etkilenebilir. Herhangi bir şüpheniz olduğunda doktorunuza danışınız.
ZENTICAVIR'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı dayanıksızlığınız olduğu söylenmişse, ZENTİCAVİR’i almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Eğer,
• Böbrek fonksiyonlarınızı azaltan ilaçlar alıyorsanız doktorunuzu mutlaka bilgilendiriniz.
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ZENTİCAVİR 0,5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
Entekavir monohidrat........................0,533 mg (0,5 mg Entekavir'e eşdeğer)
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 71.768 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet
Beyaz ya da beyaza yakın, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü düz, film kaplı tabletlerdir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ZENTİCAVİR,
- aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı
- dekompanse karaciğer hastalığı
olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;
Pozoloji:
Kompanse karaciğer hastalığı
Nükleozid-naif hastalar:
önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0.5 mg'dır.
Lamivudine yanıt vermeyen hastalarbkz; Bölüm 4.4
)
Dekompanse karaciğer hastalığı
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamivudine dirençlihepatit B hastaları için Bölüm 4.4'e bakınız.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:
- HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBVDNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde antiHBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir
(bkz;Bölüm 4.4).
- HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadarsürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavininhasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirmeyapılması tavsiye edilir.
Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.
Uygulama şekli:
ZENTİCAVİR oral yoldan alınır. Nükleozid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır. ZENTİCAVİR, lamivudine - dirençli HBV veya dekompansekaraciğer hastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra)alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir.
Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır
(bkz; Bölüm 5.2).
Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, < 50 ml/dkkreatinin klerensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tablodaayrıntıları ile verildiği gibi, ZENTİCAVİR oral solüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılmasıtavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıklarıarttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıdaverinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarakdeğerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen ZENTİCAVİR dozları
Kreatinin klerensi (ml/dk) | ZENTİCAVİR dozajı* |
Daha önce nükleozid kullanmamış hastalar | Lamivudine dayanıklı hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı |
>50
| Günde bir kere 0,5 mg
| Günde bir kere 1 mg
|
30-49
| Günde bir kere* 0,25 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg
| Günde bir kere 0,5 mg
|
10-29
| Günde bir kere* 0,15 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg
| Günde bir kere* 0,3 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg
|
<10 Hemodiyaliz veya CAPD**
| Günde bir kere* 0,05 mg VEYA 5-7 günde bir 0,5 mg
| Günde bir kere* 0,1 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg
|
* 0,5 mg'dan daha düşük dozlar için entekavir oral solüsyonunun kullanılması tavsiye edilir.
** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.
CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZENTİCAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
16 yaşından küçük hastalarda ZENTİCAVİR'in güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
ZENTİCAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.
Cinsiyet ve ırk:4.3. Kontrendikasyonlar
Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali:
Nükleozid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz(hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleozid analoğu olduğu için riskidışlanamaz. Nükleozid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyenhepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/Iaktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir.Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaretedebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğeryetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile birliktedir.
Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleozid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalaryakından izlenmelidir.
Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatitB'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.
Hepatit alevlenmeleri:bkz; Bölüm 4.8).
Entekavir ile tedavi edilenhastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır.Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'daki bu artışlara genellikle serumbilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez, ilerlemişkaraciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatikdekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasındayakından izlenmelidirler.
Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir
{bkz; Bölüm 4.2).
Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmelerbildirilmiştir.
Entekavirle tedavi edilmiş nükleozid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatifhastalarda bildirilmiştir
{bkz; Bölüm 4.8).
Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadarklinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğeruygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:{bkz; Bölüm 5.1){bkz; Bölüm 4.8 ve 5.1).
Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:
Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takipeden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan dahayüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatifgenotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur.Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli ve uygun direnç testleriyapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalardatedavi modifikasyonu düşünülmelidir (
bkz; Bölüm 4.5 ve 5.1).
Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinikkomplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudinedirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavirile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.
HIV ile koenfeksivon:(bkz; Bölüm 5.1).(bkz; Bölüm 4.8 ve
5.5). ZENTİCAVİR HIV enfeksiyonununtedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.
Böbrek yetmezliği:(bkz; Bölüm 4.2).
Karaciğer transplantı alıcıları:(bkz;Bölüm 4.2 ve 5.2).
Hepatit C veya D ile koenfeksivon:
Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.
Genel:
Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.
Laktoz:
Bu ilaç 0,5 mg'lık günlük doz başına 71.768 mg laktoz monohidrat içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktozyetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.
Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden
{bkz; Bölüm 5.2),
ZENTİCAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete girentıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.
Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. ZENTİCAVİR bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yanetkiler yönünden yakından izlenmelidir.
Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesi beklenmez.
Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi % 18-20 azaltır
(bkz; Bölüm 4.2).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.
Gebelik dönemi:
Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişimüzerindeki etkiler bakımından yetersizdir
(bkz; Bölüm
5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.
ZENTİCAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi:
Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.ZENTİCAVİR emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite:
Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün'de insanlardakinin >165 katıdozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94 defa 1mg/gün) (
bkz; Bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ZENTİCAVİR'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancaksersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanmayeteneğini etkileyebilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
a. Güvenlilik profilinin özeti
Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler başağrısı (9%),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir
{bkz; Bölüm 4.4 ve c. Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı).
b. Advers reaksiyonları tablo halinde üstesi
Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen 679 nükleozid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilik profillerikarşılaştırılabilir bulunmuştur.
En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Anafilaktoit reaksiyon.
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi
Hepatobilier hastalıklar
Yaygın: Transaminaz artış
Deri ve deri altı doku hastalıklar
Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk
Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (
bkz; Bölüm 4.4).
48 haftadan sonraki tedavi: ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.
c. Seçilmiş advers etkilerin tanımıLaboratuvar test anormallikleriYapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ileNÜS (Normal Üst Sınır)'m ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % Tinden azında albümin değeri < 2,5 mg/dl, % 2'sinde amilaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla, % 1 Tinde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazlaolmuştur. % Tinden azında platelet sayısı 50,000/mm3,ün altına düşmüştür.
Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % T den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % Tinden azında platelet sayısı50,000/mm3'ün altına düşmüştür.
Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleozid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde NÜS'ün>10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençlihastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların %1 Tinde NÜS'ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALTyükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken
medyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki> 2 logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonununperiyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; Bölüm 4.4).Nükleozid-naif hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sında velamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmelerinormalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedaviedilen nükleozid-naif hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23-24haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalardameydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece limitlisayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların%1 Tinde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavisonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.
Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.
d. Diğer özel popülasyonlar
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:b. Adversreaksiyonların tablolu listesine(bkz; Bölüm 4.4).
Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT yükselmesigörülmemiştir ve hastaların 1%'inin ALT'ları başlangıç değerinin 2 katından fazla yükselmiş vetotal bilirubinleri de NÜS'ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir. Hastaların %30'ununalbümin düzeyleri 2,5 g/dl' den daha az, % 10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazlaolmuş, %20'sinin trombositleri 50,000/mnü'ün altına düşmüştür.
HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:
Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBVhastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz; Bölüm 4.4).
Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkilerortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altındatutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup : Direkt etkili antiviraller
ATC kodu : J05AF10
Etki mekanizması:
Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozid analoğudur. Intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir.tntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir vebaşlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini deinhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA'danters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz içinentekavir-TP'nin Kj değeri 0,0012 pM'dir. Entekavir-KP a, p ve 8 selüler polimerazların zayıfbir inhibitörü olup Kj değerleri 18-40 pM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerininHepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y polimeraz üzerinde herhangibir yan etkisi yoktur.(Kj> 160 pM).
Antiviral aktivite:
Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavirin LVDdirençli HBV'ye (rtLI80M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0.026 pM'dir (0.010-0.059pM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip l'e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivitegörülmemiştir (EC50 değeri > 10 pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovir'e dirençlimutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.
Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş veEC50EC50
değerleri dahadüşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184Isübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur (bkz; kısım 4.4).
Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavirin anti-HBV aktivitesinekarşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, Cmax değerinin 4 katından fazlamikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesineantagonist değildir.
Hücre kültüründe direnç:
Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir.Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesihücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar(rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V) entekavireduyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250'rezidülerindeentekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etkiyaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğundagözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmişinhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesinigösterir.
Klinik deneyim:
Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrasıhistolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir.Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ileenfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.
Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fıbroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüşolarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tümetkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalar kompansekaraciğer hastalığına sahipti). Nükleozid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodellnekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleoziddenenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sınırın 2 katı vebaşlangıç HBV DNA < 9.0 logıo kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ilebirliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastalarınçoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.
Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozid naif hastalardan edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekaviri (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.
| Daha önce nükleozid kullanmamış olanlar
|
HBeAg Pozitif (çalışma 022)
| HBeAg Negatif (çalışma 027)
|
Günde bir kere ETV0,5 mg
| Günde bir kere LVD100 mg
| Günde bir kere ETV0,5 mg
| Günde bir kere LVD100 mg
|
n
| 314a
| 314a
| 296a
| 287a
|
Histolojik iyileşme b
| %72*
| %62
| %70*
| %61
|
Ishak fibröz skorunda iyileşme
| %39
| % 35
| %36
| %38
|
İshak fibröz skorunda kötüleşme
| %8
| %10
| %12
| %15
|
n
| 354
| 355
| 325
| 313
|
Viral yük azalması (logı0 kopya/ml)
| -6.86*
| -5.39
| -5.04
| -4.53
|
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/ml)c
| %67*
| %36
| %90
| %72
|
ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS)
| %68*
| %60
| %78*
| %71
|
HBeAg Serokonversiyonu
| %21
| %18
|
|
|
lamuvidin < 0.05
a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)
b primer bitiş noktası
c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)
Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcındalamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n= 141) günde bir kere entekavir1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).
48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.
| Lamivudine dayanıklı hastalar
|
HBeAg pozitif (çalışma 026)
|
Günde bir kere ETV 1.0 mg
| Günde bir kere LVD 100 mg
|
n
| 124a
| 116a
|
Histolojik iyileşme b
| %55*
| %28
|
Ishak fibröz skorunda iyileşme
| %34*
| % 16
|
Ishak fibröz skorunda kötüleşme
| %11
| %26
|
n
| 141
| 145
|
Viral yük azalması (logıo kopyaları/ml)c
| -5,11*
| -0,48
|
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/ml)c
| %19*
| %1
|
ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS)
| %61*
| %15
|
HBeAg Serokonversiyonu
| %8
| %3
|
lamuvidin <0.05
a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)
b primer bitiş noktası
c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)
48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:
Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0.7 MEq/ml)ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS'tür (HBeAg negatifhastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojikkriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalar körtedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.
Nükleozid-naif çalışmalar
HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serokonversiyonu için%31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranlarıile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serokonversiyonu için %26 veHBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin iletedavi edilenlerin %68'inde ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS) ortaya çıkmıştır.
HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren, HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonuiçin %89 iken, lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedaviedilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile t
