KISA URUN BILGISI 1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI
TYGACIL® 50 mg İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz İçeren Flakon
2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM
Etkin madde:
Tigesiklin
Her 5 ml Tygacil flakon intravenöz infüzyon için 50 mg liyofilize tigesiklin tozu içerir.
Kullanım için hazırlandığında, çözelti 10 mg/ml tigesiklin içermektedir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat.............100 mg
Sodyum hidroksit..............pH ayarlamak için gerektiği kadar
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTIK FORM
İntravenöz infüzyon çözeltisi için konsantre toz, steril.
Turuncu renkte liyofilize kek veya toz.
İnfüzyon için hazırlanmış çözelti sarı-turuncu renkte çözeltidir.
4. KLİNIK ÖZELLIKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
TYGACIL® yetişkinlerde aşağıda belirtilen enfeksiyonların tedavisinde endikedir:
- Metisiline dirençli
Staphylococcus aureus
(MRSA) da dahil komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları
- Komplike intraabdominal enfeksiyonlar
- Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar dahil
Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaLegionella pneumophila'nın
neden olduğu toplum kökenli bakteriyel pnömoni.
TYGACIL® diyabetik ayak enfeksiyonu tedavisinde endike değildir
(bkz., Bölüm5.2).
Tygacil®, yalnızca diğer alternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda kullanılmalıdır.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
intravenöz yol ile uygulanır; 100 mg başlangıç dozundan sonra 12 saatte bir 50 mg şeklinde kullanılır. Komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonların tedavisinde önerilen tedavi süresi 5-14 gün'dür. Toplum kökenli bakteriyel pnömoni için önerilen tedavi süresi 714 gündür. Tedavinin süresi, enfeksiyonun şiddeti ve bulunduğu vücut bölgesi ile hastanın klinik ve bakteriyolojik seyrine göre belirle
nm
elidir.
Uygulama şekli:
TYGACIL® intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfüzyon süresi yaklaşık 30-60 dakika arasında olmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek Yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez
(bkz., Bölüm 5.2).
Karaciğer Yetmezliği:
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda hiçbir doz ayarlaması gerekmez (Child Pugh A ve Child Pugh B). İleri derecede karaciğer yetmezliği olanlarda (Child Pugh C), TYGACIL® dozu, 100 mg'lık başlangıç dozdan sonra her 12 saatte bir 25 mg'a düşürülmelidir. İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar, dikkatli bir şekilde tedavi edilmeli ve tedavi yanıtı monitörize edilmelidir
(bkz., Bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Güvenirlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur
(bkz., Bölüm 5.2).
4.3 Kontrendikasyonlar
TYGACIL
® tigesikline aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Faz 3 ve 4 klinik çalışmalarda karşılaştırma ajanına göre TYGACIL® tedavisi gören hastalarda tüm nedenleri kapsayan mortalite oranlarında artış gözlenmiştir. Karşılaştırma ajanı içeren 13 adet Faz 3 ve Faz 4 klinik çalışmanın dahil edildiği toplu analizde, tigesiklin alan hastaların %4.0'ünde (150/3788) ve karşılaştırma ajanını alan hastaların %3.0'ünde (110/3646) ölüm gerçekleşmiştir; bu da düzeltilmemiş risk farkını %0.9 (%95 CI 0.1, 1.8) yapmıştır. Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasında düzeltilmiş tüm ölüm sebeplerine bağlı risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1, 1.2) olmuştur. Bu artışın nedeni belirlenememiştir. Tedavi seçenekleri değerlendirilirken tüm sebeplere bağlı mortalite oranlarındaki bu artış göz önünde bulundurulmalıdır (bkz 4.8. İstenmeyen etkiler)
Tigesiklin dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlar ile tedavide anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar rapor edilmiştir ve hayati tehlike yaratabilir.
Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzerler. Bu nedenle tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere aşırı duyarlılığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla, hafif tablolardan yaşamı tehdit edecek dereceye varabilen şiddetli psödomembranöz kolit vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle herhangi bir antibiyotik tedavisinden sonra diyare yakınması ile gelen hastalarda bu tablonun düşünülmesi önemlidir.
Diğer antibiyotik preparatlarında olduğu gibi, bu ilacın kullanımı ile mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalması söz konusu olabilir. Hastalar tedavi süresince dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Süperenfeksiyonun gelişmesi durumunda uygun tedavi yapılmalıdır.
Tigesiklin tedavisi ile ilişkili olarak ciddi boyutlara varabilen akut pankreatit (sıklık: yaygın olmayan) görülmüştür
(bkz., Bölüm 4.8).
Tigesiklin almakta olan hastalarda akut pankreatiti düşündüren klinik belirtiler, bulgular veya laboratuvar anormallikleri geliştiğinde akut pankreatit tanısı düşünülmelidir. Rapor edilen olguların çoğu, en az bir haftalık tedaviden sonra gelişmiştir. Pankreatit için bilinen risk faktörleri taşımayan hastalarla ilgili olgular rapor edilmiştir. Hastalar, tigesiklin tedavisinin kesilmesinden sonra genellikle düzelmektedir. Pankreatit geliştiği düşünülen hastalarda tigesiklin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.
Sıçanlarda yapılan tigesiklin çalışmalarının sonuçlarında, ke
mik
te renk değişmesi gözlemlenmiştir. TYGACIL®, insanlarda diş gelişimi sırasında uygulandığında dişlerde kalıcı renk değişimi ile ilişkili olabilir.
Klinik olarak belirgin barsak perforasyonundan sonra komplike intraabdominal enfeksiyonu (kIAE) olan hastalarda tigesiklin monoterapisi düşünüldüğünde dikkatli olunmalıdır. Faz III komplike intraabdominal enfeksiyon (kIAI) çalışmalarında (n=1642), barsak perforasyonu ve sepsis/septik şok gelişen 6 hasta tigesiklin ile ve 2 hasta imipenem/cilastatin ile tedavi edilmiştir. Tigesiklin uygulanan 6 hastanın APACHE II skorları (ortalama=13), imipenem/cilastatin uygulanan diğer 2 hastaya (APACHE II değeri = 4 ve 6) göre daha yüksektir. Her iki tedavi grubu arasındaki temel APACHE II skorlarının farklılığı ve hasta sayısının azlığından dolayı, bu sonucun tedavi ile ilişkisi kanıtlanamaz.
Tigesiklin tedavisi alan hastalarda önemli karaciğer yetmezliği ve fonksiyon bozukluğu olan izole olgular bildirilmiştir.
Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzerler ve benzer yan etkilere sahip olabilirler. Bu tür yan etkiler; ışığa hassasiyet, psödotümör serebri, pankreatit ve anti-anabolik etkiler (yükselmiş BUN, azotemi, asidoz ve hiperfosfatemi'ya sebep olan) olabilir.
Tigesiklinin hastane kökenli pnömoni (HAP) hastalarındaki etkinlik ve güvenilirliği belirlenmemiştir. Hastane kökenli pnömoni hastalarında yapılan bir çalışmada, hastalar tigesiklin (başlangıçta 100 mg, daha sonra her 12 saatte bir 50 mg) veya karşılaştırma ilacı uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca, hastaların belirlenen ek tedavileri almasına izin verilmiştir. Ventilatör ilişkili pnömoni hastalarından oluşan ve tigesiklin verilen alt grupta, karşılaştırma ilacı ile kıyaslandığında, daha düşük tedavi oranları (klinik olarak değerlendirilebilir popülasyon için %70,1'e karşı %47,9) ve daha yüksek mortalite ((15/122 [%12.3]e karşı 25/131 [%19.1]) gözlenmiştir.
Ventilatör ilişkili pnömoni tanısı ve bu zeminde gelişen bakteremisi olan hastalardan tigesiklin tedavisi görenlerde karşılaştırma ajanı ile tedavi görenlere oranla daha yüksek mortalite görülmüştür (9/18 [%50.0]'a karşı 1/13 [%7.7])
Klinik açıdan belirgin barsak perforasyonu veya kaçınılmaz sepsis ya da septik şok tablosuna sekonder komplike karın-içi enfeksiyonları olan ciddi derecede hastalara, tigesiklin tedavisi uygulanması durumunda, kombine antibakteriyel tedavi verilmesinin gerekliliği düşünülmelidir.
Tigesiklinin antikoagülanlarla birlikte uygulanması durumunda hastalar, protrombin zamanı veya uygun olan diğer antikoagülasyon testleriyle izlenmelidir.
Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Bir ilaç etkileşim çalışmasında TYGACIL® (100 mg'ın ardından her 12 saatte bir 50 mg) ve digoksin (0.5 mg'ın ardından 24 saatte bir 0.25 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır. Tigesiklin, digoksinin C
max'ında hafif ( %13) düşüşe yol açmış fakat EAA (Eğri altında kalan alan) ya da klerensini etkilememiştir. C
max'daki bu ufak değişiklik, EKG interval ölçümlerindeki değişiklikler ile de gösterildiği üzere, digoksinin kararlı-durum farmakodinamiğini değiştirmemiştir. Ayrıca, digoksin de tigesiklinin farmakokinetik profili üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır. Bu nedenle, TYGACIL® 'in digoksin ile birlikte kullanıldığı durumlarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Sağlıklı gönüllülere TYGACIL® ( 100mg ve ardından her 12 saatte bir 50 mg) ile varfarinin ( 25 mg tek doz) birlikte uygulanması ile R-varfarin ve S-varfarin klerenslerinde, sırasıyla, % 40 ve % 23 azalma, EAA'de ise,sırasıyla, % 68 ve % 29 artış meydana gelmiştir.
Tigesiklin, varfarinin INR (International normalized ratio, PT) üzerine etkilerini önemli düzeyde değiştirmemiştir. Ayrıca varfarin, tigesiklinin farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.
Tigesiklinin varfarin ile birlikte uygulandığı hallerde, protrombin zamanı ya da uygun olan bir başka antikoagulasyon testi ile monitorizasyon yapılması uygun olur.
İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan
in vitronm
ez.
Ayrıca, tigesiklin yoğun bir biyotransformasyona uğramadığı için, bu izoformları inhibe eden ya da uyaran ilaçların tigesiklinin klerensini etkilemeleri de beklenmemektedir.
Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
4.6 Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
TYGACIL
® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Gebelerde uygun ve kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Hayvan deneylerinin sonuçları, TYGACIL®'in gebelikte uygulanması durumunda fetusa zararlı olabileceğini göstermektedir. TYGACIL® gebelikte, yalnızca potansiyel yararın fetusa gelebilecek potansiyel zarardan fazla olması halinde kullanılmalıdır. Tigesiklin, doğum öncesi ve sırasında kullanılmak üzere araştırılmamıştır.
Hayvan deneylerinde tigesiklinin plasentadan geçtiği ve fetal dokularda tesbit edildiği kanıtlanmıştır. Tigesiklin uygulaması ile sıçan ve tavşanlarda fetal vücut ağırlığında azalma (kemik oluşumunda gecikme ile birlikte) ve tavşanlara fetal kayıplar bildirilmiştir. Sıçan ve tavşanlarda tigesiklinin teratojenik etkisine rastlanmamıştır.
Laktasyon dönemi
Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç süte geçebildiğinden, süt vermekte olan annelere tigesiklin verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Hayvan deneylerinde
14C-tigesiklin uygulanması ile laktasyon dönemindeki sıçanlarda tigesiklinin süte geçtiği saptanmıştır. Tigesiklinin sınırlı oral biyoyararlanımından dolayı, süt emmekte olan yavrularda anne sütü kaynaklı sistemik tigesiklin geçişi çok az veya hiç görülmemektedir.
Ureme yeteneği/ Fertilite:
EAA (eğri altında kalan alan) baz alınarak insandaki günlük dozun 4.7 katı dozda tigesiklin uygulanması ile sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde bir etki gözlemlenmemiştir. Dişi sıçanlarda aynı dozlar tigesiklin uygulanmasının ardından yumurtalık veya estrus siklusunda etkin madde ile ilişkili etkiler gözlemlenmemiştir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TYGACIL
® başdönmesine yol açabilir ve bu nedenle araç veya makina kullanım yeteneğini bozabilir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Faz III klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen toplam hasta sayısı 1415'tir. Bu hastaların yaklaşık %41'inde, araştırmacı tarafından ilaca bağlı olduğu düşünülen advers etki bildirimi olmuştur. Hastaların %5'inde advers etkiye bağlı olarak tedavi kesilmiştir.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( >1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); b
ilinmihmin
edilemiyor.
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar:
Yaygın: Abse, enfeksiyonlar Yaygın olmayan: Sepsis/Septik şok
Faz 3 klinik çalışmalarında, enfeksiyonla ilgili ciddi advers etkiler, tigesiklin ile tedavi gören hastalarda karşılaştırma ajanına göre daha sık rapor edilmiştir (%6.7'ye karşılık %4.6).
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:
Yaygın: Aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama (aPTT), protrombin zamanında uzama (PT) Yaygın olmayan: Enternasyonal normalize oranda (INR) artma Bilinmiyor: Trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları:
B
ilinmi(bkz., Bölüm 4.3 ve 4.4)
Solunum sistemi bozuklukları
Yaygın: Pnömoni
Metabolizma ve beslenme bozuklukları:
Yaygın: Bilirubinemi, kan üre azotunda (BUN ) artış, hipoglisemi Yaygın olmayan: Hipoproteinemi
Sinir sistemi bozuklukları:
Yaygın: Başdönmesi
Vasküler bozukluklar:
Yaygın: Flebit
Yaygın olmayan: Tromboflebit
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare Yaygın: Karın ağrısı, anoreksi, dispepsi Yaygın olmayan: Akut pankreatit
Hepato-biliyer bozukluklar:
Yaygın: Serum aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği, serum* alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği, hiperbilirunemi.
Yaygın olmayan: Sarılık, karaciğer hasarı (çoğunlukla kolestatik)
* AST ve ALT anormallikleri tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda tedaviden sonra, karşılaştırıldığı ilacı kullanan hastalarda ise tedavi sırasında, daha sık görülmüştür.
Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği (bkz 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önle
ml
eri)
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları:
Yaygın: Kaşıntı, döküntü
Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu dahil ağır deri reaksiyonları
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi ile ilgili durumlar:
Yaygın: Baş ağrısı, anormal doku iyileşmesi
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, enjeksiyon bölgesinde enflamasyon, ağrı, ödem ve flebit.
Laboratuar Değerleri:
Yaygın: Serumda amilaz yükselmesi, kan üre azotunda yükselme (BUN).
Tüm Faz 3 ve 4 cSSSI ve cIAI çalışmalarında, ölüm, tigesiklin alan hastalarda %2.3 (52/216), karşılaştırma ilacı kullananlarda %1.5 (33/2206) oranlarında olmuştur.
Antibiyotik Sınıf Etkileri
:
Hafif düzeyden yaşamı-tehdit edici boyutlara kadar değişik düzeylerde psödomembranöz kolit
.
(bkz., Bölüm 4.4)
Mantarlar dahil duyarlı-olmayan organizmalarda çoğalma
(bkz., Bölüm 4.4).
Tetrasiklin Sınıf Etkileri
:
Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzemektedir. Tetrasiklin sınıfına özgü advers reaksiyonlar arasında fotosensitivite, psödotümör serebri, pankreatit ve kan üre azotunda (BUN) yükselme, azotemi, asidoz ile hiperfosfatemiye yol açan anti-anabolik etki
bulunmaktadır (bkz., Bölüm 4.4).
Tigesiklin, diş gelişimi sırasında kullanıldığında dişlerde kalıcı renk değişikliğine neden olabilir
(bkz., Bölüm 4.4).
Karşılaştırma ilacı kullanılan 13 adet faz III ve faz IV çalışmalarının toplu analizinde, tigesiklin alan hastaların %4.0'ünde (150/3788) ve karşılaştırma ilaçları alan hastaların %3.0'ünde (110/3646) ölüm bildirilmiştir. Bu çalışmaların birleştirilmiş analizinde karşılaştırma ilacı alan hastalar ile tigesiklin alan hastalar arasında tüm ölüm sebeplerinin risk farkı %0.9 (%95 CI 0.1, 1.8) olarak bulunmuştur. Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasında tüm ölüm sebeplerine bağlı düzeltilmiş risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1, 1.2) olmuştur.
Tigesiklin ile karşılaştırma ajanı arasında enfeksiyon tipine göre önemli bir farklılık gözlenmemiştir
(bkz.,Tablo1).
Konu ile ilgili olarak dengeli sonuçların elde edilmeme nedeni tanımlanamamıştır. Genel olarak ölümler, altta yatan komorbidite veya enfeksiyonun kötüleşmesi ya da komplikasyonları sonucu meydana gelmiştir.
Tablo 1: Enfeksiyon Tipine Göre Ölümle Sonuçlanan Yan Etki Görülen Hastalar
Risk Farklılığı
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grup: Tetrasiklinler ATC kodu: J01AA12
Etki mekanizması:
Bir glisilsiklin antibiyotik olan tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S altünitesine bağlanarak amino-acyl tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girmesini bloke eder ve protein translasyonunu inhibe eder. Bu, uzayan peptid zincirine aminoasit moleküllerinin girişini engeller. Tigesiklin minosiklinin 9.pozisyonuna bağlı bir glisilamido grubu taşır. Bu yapı, doğal ya da semisentetik tetrasiklinlerden hiçbirinde bulunmamaktadır ve
in vitroin vivomikrin vitroin vivo
etkinlik gösterdiği ortaya konmuştur.
Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında çapraz direnç gözlemlenmemiştir.
In vitroEnterococcusStaphylococcus aureus ve EscherichiaNeisseria gonorrhea'ya
karşı tigesiklin ile kısmi bakterisidal etki ve 3-log azalma gözlemlenmiştir.
Tigesiklin ayrıca,
S. Pneumoniae, H.influenzaeL.pneumophila
gibi yaygın solunum suşlarına karşı bakterisidal etki göstermiştir.
Mümkün olduğu takdirde, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, yerel hastaneler ve uygulama alanlarında kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ait kümülatif
in vitro
duyarlılık test sonuçlarını, nozokomiyal ve toplum kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodik raporları hekimlere sunmalıdır. Bu raporlar, hekimlerin en etkili antimikrobiyal ilacı seçmelerinde yardımcı olacaktır.
Duyarlı(S), dirençli (R) ve intermediyan (I) patojenleri ayırdetmek için kullanılan genel MİK duyarlılık testi eşik değerleri aşağıdaki tabloda belirtilmiştir:
| MiK(mg/l) | Zon (mm) |
Patojen | S | I | R | S | I | R |
Staphylococcus aureus (metisiline dirençli izolatlar dahil)
| <0.5a
| -
|
| >19
| -
| -
|
S.pneumoniaeStreptococcusspp
| <0.25a
| -
|
| >19
| -
| -
|
Enterococcus faecalis (sadece vankomisine duyarlı izolatlar)
| <0.25a
| -
|
| >19
| -
| -
|
Enterobacteriaceaeb
| < 2
| 4
| >8
| >19
| 15-18
| <14
|
Anaeroblarc
| < 4
| 8
| >16
| NA
| NA
| NA
|
a Dirençli suşların bugün için mevcut bulunmaması, “duyarlı” dışındaki diğer herhangi bir sonucun belirlenmesine engeldir.
MIK değerleri dışında kalan “Duyarsız” sınıfına dahil olan izolatlar sonraki test için referans laboratuvarlarına gönderilmelidir.
b Tigesiklin,
MorganellaProteusProvidenciain vitro
aktivitesi azalmıştır.
c Agar seyreltme
Edinilmiş direnç prevalansı coğrafik bölgelere göre ve belirli türler için zamana göre değişkenlik gösterebilir; bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençle ilgili lokal bilgi bulunması çok önemlidir. Aşağıda yer alan bilgiler, mikroorganizmaların tigesikline duyarlı olup olmayacağını belirlemeye yönelik tahmini bir kılavuz niteliğindedir:
Patojen
Duyarlı:
Gram pozitif aeroblar:
Enterococcus avium Enterococcus casseliflavus
Enterococcus faecalis*
(vankomisin'e duyarlı suşlar dahil)
Enterococcus faecalis
(vankomisin'e dirençli suşlar dahil)
Enterococcus faeciumEnterococcus gallinarium Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus*pvlkili
moleküler ve virulans markerları içeren izolatlar dahil)
Staphylococcus epidermidisStaphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*
Streptococcus anginosus*S. anginosus, S. intermedius ve S. constellatus
dahil)
Streptococcus pyogenes*
Streptococcuspneumoniae* (penisiline duyarlı izolatlar)
Viridans grup streptococci
_
Gram negatif aeroblar
Acinetobacter calcoaceticus/baumannii complex Aeromonas hydrophila Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii
*
Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae*
Escherichia coli* (ESBL üreten suşlar dahil) Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca*
Klebsiellapneumoniae* (ESBL üreten suşlar dahil) Klebsiella pneumoniae (AmpC üreten suşlar dahil) Legionella pneumophila*
Moraxella catarrhalis*
Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Salmonella enterica ser. Enteritidis Salmonella enterica ser. Paratyphi Salmonella enterica ser. Typhi Salmonella enterica ser. Typhimurium
Shigella b^^dii Shigella dysenteriae Shigella flexneri Stenotrophomonas maltophilia Serratia marcescensShigella sonnei
_
Anaerob bakteriler
Bacteroides fragilis * Bacteroides distasonis Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides uniformis* Bacteroides vulgatus* Clostridium dij^icile Clostridium perfringens* PeptostreptococcusPeptostreptococcus micros* Porphyromonas
spp.
Prevotellaspp.
_
Atipik bakteriler
Chlamydia pneumoniaeMycobacterium abscessus Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitumMycoplasma pneumoniae*
*Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı izolatlar için klinik etkinlik gösterilmiştir.
Dirençli:_
Gram negatif aeroblar
Pseudomonas aeruginosa
Anaerob bakteriler
Doğal şekilde varolan hiçbir türün tigesikline dirençli olmadığı gösterilmiştir
Direnç
Avrupa'da yapılan gözlem çalışmalarında tigesikline duyarlı olduğu belirlenen suşlarda direnç seyrek olarak görülmüştür. Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında hiçbir çapraz direnç gelişimi olmamıştır. Tigesiklin, tetrasiklin için iki önemli direnç mekanizması olan ribozomal korunma ve efluksa karşı gelme özelliğine sahiptir.
In vitro
çalışmalarda tigesiklin ile diğer antibiyotik sınıfları arasında hiçbir antagonizma gözlemlenmemiştir.
Klinik etkinlik ve güvenlilik
Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonları:
TYGACIL®'in, yetişkinlerde komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonlarının tedavisindeki (cSSSI) etkinliği iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün arasında uygulan TYGACIL® (100mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.), vankomisin (12 saatte bir 1 gr I.V.)/aztreonam (12 saatte bir 2 gr I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara, yara enfeksiyonları ve selülit ( >10 cm, cerrahi girişim/drenaj gerektiren veya altta yatan komplike hastalığı olan), major abseler, enfekte ülserler ve yanık gibi komplike derin yumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar alınmıştır. Etkinlik için primer son nokta, iyileşmenin değerlendirildiği vizitte (TTOC -Test of Cure), klinik açıdan değerlendirilebilir grup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifiye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT: clinical modified intent-to-treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır. (
bknz. Tablo 2
)
Tablo 2: Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonlarında
^---------- --------------
| TYGACILa
| Vankomisin/ Aztreonamb
|
| n/N(%)
| n/N (%)
|
CE
| 365/422 (86.5)
| 364/411 (88.6)
|
c-mITT
| 429/538 (79.7)
| 425/519 (81.9)
|
başlangıçta 100 mg,daha sonra her 12 saatte bir 50 mg
b Vankomisin(her 12 saatte bir 1 g I.V.) /Aztreonam (her 12 saatte bir 2 g I.V.)
Tigesiklin, diyabetik ayak enfeksiyonlu hastalarda ertapenem ile karşılaştırmalı yapılan çalışmada eşdeğerlik kriterini karşılamamıştır
(bknz. Tablo
3). Randomize, çift kör, çok uluslu, çok merkezli yapılan bu çalışmada tigesiklin (her 24 saatte bir 150 mg) ile ertapenem (her 24 saatte bir 1g ve/veya vankomisin) 28 güne kadar karşılaştırılmıştır. Etkinlik için primer son nokta iyileşmenin değerlendirildiği (TOC -Test of Cure) vizitte, klinik açıdan değerlendirilebilir grup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifiye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT:clinical modified intent-to-treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır. İki tedavinin iyileştirme oranları arasındaki fark için eşdeğerlik aralığı % -10'dur.
Tablo 3: Diyabetik Ayak Enfeksiyonu Hastalarında 28 Günlük Tedavi Sonucunda Klinik Yanıt Oranları
| TYGACILa n/N ( % )
| Ertapenemb/ ±Vankomisin) n/N (%)
|
CE
| 316/408 (77.5)c
| 334/405 (82.5)c
|
c-mITT
| 340/476 (71.4)d
| 363/466 (77.9) d
|
ab her 24 saatte bir 150 mg
b her 24 saatte bir 1g
c düzeltilmiş fark= -5.5 ; CI % 95 =
d düzeltilmiş fark= -6.7; CI % 95 =
Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlar:
TYGACIL®'in yetişkinlerde komplike intraabdominal enfeksiyonların (cIAI) tedavisindeki etkinliği, iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün süreyle uygulanan TYGACIL® ( 100 mg'lık başlangıç dozunu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V. ) imipenem/silastatin ( her 6 saatte bir 500 mg I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara apandisit, kolesistit, divertikülit, gastrik/duodenal perforasyon, intraabdominal abse, bağırsak perforasyonu ve peritonit gibi komplike tanılı hastalar dahil edilmiştir. Primer etkinlik son noktası, iyileşme değerlendirmesi vizitinde (TOC) mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilir popülasyon (ME) ile mikrobiyolojik modifiye tedaviye niyet populasyonundaki (m-mITT) klinik yanıttır. (
bknz. Tablo 4
)
Tablo 4: Komp
likPivotal Çalışmadaki Klinik İyileşme Oranları
_
İmipenem /Silastatin
b n/N (%)
442/513 (86.2)
514 /631 (81.5)
a Başlangıçtaki 100 mg dozdan sonra her 12 saatte bir 50 mg
b İmipenem/Silastatin (her 6 saatte bir 500 mg)
Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni
TYGACIL, erişkinlerde yapılan randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, çok uluslu, çok merkezli iki çalışmada toplum kökenli bakteriyel pnömoninin tedavisi açısından değerlendirilmiştir (çalışma 308 ve 313). Bu çalışmalarda TYGACIL (100 mg intravenöz başlangıç dozunun ardından her 12 saatte bir 50 mg), levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz) ile karşılaştırılmıştır. Bir çalışmada (çalışma 308), en az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçişe izin verilmiştir. Tedavinin toplam süresi 7- 14 gündür. Çalışmalara, hospitalizasyon ve intravenöz tedavi gereken toplumdan edinilmiş bakteriyel pnömoni hastaları dahil edilmiştir. Primer etkinlik son noktası, klinik açıdan değerlendirilebilir (CE) ve klinik açıdan modifiye tedavi ilacını en az bir kez alan hastaların (c-mITT) ko-primer popülasyonlarında, iyileşmenin değerlendirildiği vizitteki (Test of Cure-TOC) klinik yanıttır. (bkz., Tablo 2). Mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilir hastalarda, patojene göre TOC'da görülen klinik iyileşme oranları Tablo 3'de sunulmaktadır.
Tablo 2. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni'de Yapılan İki Çalışmada Toplam 7-14
| TYGACILa
n/N(%)
| Levofloksasinb
n/N(%)
| %95 CI^
|
Çalışma 308d
|
|
|
|
CE
| 125/138(90.6)
| 136/156(87.2)
| (-4.4, 11.2)
|
c-mITT
| 149/191(78)
| 158/203(77.8)
| (-8.5, 8.9)
|
Çalışma 313
|
|
|
|
CE
| 128/144(88.9)
| 116/136(85.3)
| (-5.0, 12.2)
|
c-mITT
| 170/203(83.7)
| 163/200(81.5)
| (-5.6, 10.1)
|
a Başlangıçta 100 mg, ardından her 12 saatte bir 50 mg
b Levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz)
c Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı
d En az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra, çalışma 308'deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.
Tablo 3. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Tanısı Alan ve Bakteriyolojik Açıdan
Değerlendirilebilir Hastalarda Enfeksiyona Yol Açan Patojen Bazında Klinik _İyileşme Oranlarıa
Haemophilus influenzae Legionella pneumophila
Streptococcus pneumoniaepenisiline-duyarlı olanlar)b
a İki tane Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Çalışması
b Eş zamanlı bakteriyemi vakalarını kapsamaktadır [TYGACIL ve levofloksasin için iyileşme oranları, sırasıyla 20/22(%90.9) ve 13/18(%72.2)]
Tigesiklinin etkinliğini daha iyi değerlendirmek için, mortalite riski yüksek olan ve geçmişinde antibiyotik tedavisi alan toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarında bir post-hoc analiz gerçekleştirilmiştir. Yüksek risk grubu, her iki çalışmada, aşağıdakiler
