KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TREST 500 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde;
Her bir film tablette Levetirasetam
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet
Sarı renkli, oval, bir yüzü çentikli film tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde,sekonder jeneralize olan ya parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde nöbetlerde ilave tedavi olarak,
İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinletde prımer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel j^aşlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.
• Monoterapi
Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adöiesanlarda
Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, güfide iki kez 250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• İlave tedavi
Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesaniarda (12-17 yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılaibilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.
4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg' ın altındaki adölesaniarda (12-17yaş)
4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde TREST oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 m g/kg' dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg' a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg' ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidi|*
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Ağırlık
| Başlangıç dozu:
Günde iki kez 10 mg/kg
| Maksimum doz:
Günde iki kez 30 mg/k
| g
|
15 kg"'
| Günde iki kez 150 mg (1.5ml)
| Günde iki kez 450 mg:
| (4.5ml)
|
20kg(l>
| Günde iki kez 200 mg (2 mİ)
| Günde iki kez 600 mg ;
| (6ml)
|
25 kg
| Günde iki kez 250 mg (2.5mİ)
| Günde iki kez 750 mgj
| (7.5 mİ)
|
50 kg ve üzeri!i'
| Günde iki kez 500 mg (5 mİ)
| Günde iki kez 1500 mj
| l (15ml)
|
faşlanması
önerilir.
(2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesaniarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Uygulama şekli:
Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Y
eme^
er^
e birlikte ya da ayrı alınabilir.
Özel popülâsyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/(lak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
CLcr (ml/dak)
= [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (k
g) [x 0.85 (kadınlarda)] 72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlani
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73 m
2) =
VYA (m
2)
Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'm üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması
Kreatinin Klerensi
(ml/dak/1.73 m2
Günde iki kez 500 - 1500 ing
Günde iki kez 500 - 1000 i ng
Günde iki kez 250 - 750 n]
Son dönem böbrek yetmezliği
ve diyalizdeki hastalarda
CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdâki formül (Schvvartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr (ml/dak/1.73m ) =
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg' ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması
Grup
| Kreatinin Klerensi
2
(ml/dak/ 1.73m )
| Doz ve Doz SıklığıU)
|
4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50kg altı adölesanlar
|
Normal
| >80
| Günde iki kez 10-30mg/kg (0.10-0.30ml/kg)
|
Hafif
| 50-79
| Günde iki kez 10-20mg/kg (0.10-0.20ml/kg)
|
Orta
| 30-49
| Günde iki kez 5-15mg/kg (0.05-0.15ml/kg)
|
Ağır
| <30
| Günde iki kez 5-10mg/kg (0.05-0. lOml/kg)
|
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda
|
| Günde bir kez 10-20mg/kg
(2) (3)
(0.10-0.20 ml/kg)
|
(1)Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250mg
,ın altındaki doz uygulamaları için TRES kullanılmalıdır.
(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg Mık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.
(3) Diyalizi takiben 5-lOmg/kg'lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına geı Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73 rjı
z olduğu durumlarda günlük idame dozunun
%
50 azaltılması önerilir.
Pediyatrik popülasyon:
TREST film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır, TREST orali çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg' ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olşın hastalar ve 250 mg' ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda TREST oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun acarlanması önerilir.
(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği}.
4.3 Kontrendikasyonlar
Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi pirine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan Öneri, TREST tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Öm: erişkinlerde ve 50kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'm altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer Yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir
(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomizii plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
TREST tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmıimektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid'in (günde 4 levetirasetam'ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gö Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresy-diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
diğer aktif
Levetirasetam'ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'ın olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfon^midler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontrseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetam'ın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ije birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarım etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe Çalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez,
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi “C” 'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyian)
TRESTin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. TREST çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli plmadıkça önerilmemektedir
Gebelik dönemi
TREST hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir
(bkzBölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TREST ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.
Laktasyon dönemi
Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TREST ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durduramayacağına ya da TREST tedavisinin durdurulup durduruimayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TREST tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği /Fertilite
Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir
(bkzBölüm 53 “Klik
güvenlilik verilen”).
Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik bilinmemektedir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bıjı nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında i veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması öneriİmeı|nektedir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve TREST ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlajna sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. TREST' in güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın(> 1/10 ); yaygm(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 11/1000, <1/100 ); seyrek (>1/10000, <1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirliük/ifritabilite
Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji 4 Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, i parestezi,
dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Vertigo
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Asteni / halsizlik
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre] komplikasyonlar
Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması
TREST ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek Almaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, TREST tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60' ı plasebo kontrollü çalışmalarda TREST ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233' ;ü plasebo kontrollü çalışmalarda TREST ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.
TREST' in advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında TREST' in güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4i ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7),| agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9): diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda İse, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda TREST' in kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişikl ik dikkate alındığında TREST' in plasebodan farklı olmadığı sonucuna vanlmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, TREST ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında TREST ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Aşırı dozda TREST alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedavi
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik o hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam içiı(ı primer metaboliti için % 74'tür.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1 -pirolidin asetimidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetam'm etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir.
İn vitroin vivo
deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.
4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmaya başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde
Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastaların %j9.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4'ü en 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.
Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:
Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, p non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levej:i randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsin kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt velren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.
Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde fyiyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift köır, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastalann büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastalann %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.
idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juv epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ili epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift k6 kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölün 60 mg/kg/gün'dü.
enil
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2'sinde ve plasebo alan hastaların °445.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonip: nöbetsiz geçirmiştir.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir İlişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).
Emilim:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o biyoyararlammı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cni uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardınc] duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.
Dağılım:
İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık
B ivotransfo rmas yon:
Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda Ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde pdilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sını oluşturmaktadır.
in vivo
levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir saptanmamıştır.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve İUGTİA6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitroin vitro
glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitroin vivoin vv>o
olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle TREST' in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlann TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.
Eliminasvon;
Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Elu durum, levetirasetamın glomerüler fıltrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/Karaciger yetmezliği:
Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak TREST' in günlük dozunun ayarlanması önerilir. (BkzBölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klere değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek ye bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir. (B
4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)
Pedivatrik popülasvon:
Çocuklar (4-12 yaş)
6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konscintrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.( Bkz., Bolum 4.2 Pozoloji ve \jygulama Şekli)
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.
Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12
