KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TOPİMOL 25 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Yardımcı maddeler:
Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Yuvarlak, bombeli, beyaz renkli film kaplı tabletlerdir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Epilepsi:
TOPİMOL, yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalannda monoterapiye geçişte endikedir.
TOPİMOL, parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan erişkinler ve çocuklarda (2 yaş ve üzeri) adjuvan tedavi olarak endikedir.
TOPİMOL, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetlerin tedavisinde de adjuvan tedavi olarak endikedir.
Migren:
TOPİMOL, erişkinlerde migren profilaksisinde endikedir. TOPİMOL'ün akut migren tedavisinde etkililiği değerlendirilmemiştir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
Tedaviye düşük dozlarda başlanılması daha sonra dozu yavaş yavaş artırarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir.
TOPİMOL'ün film tablet formülasyonu mevcuttur. Film tabletlerin kırılmaması gerekmektedir.
TOPİMOL tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlannm izlenmesi gerekli değildir. Fenitoin tedavisine TOPİMOL eklendiğinde optimal klinik sonuç elde edebilmek için, fenitoinin dozunun ayarlanmasına nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. TOPİMOL tedavisine fenitoin ve karbamazepin eklenmesi ya da çıkaniması durumunda ise, TOPİMOL dozunun ayarlanması gerekebilir.
TOPİMOL yemeklerden bağımsız olarak yeterli miktar su ile birlikte yutularak alınabilir.
Uygulama şekli:
Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:
Tedaviye bir hafta süre ile geceleri 25-50 mg dozunda başlanmalıdır (Başlangıç için daha düşük dozlann kullanıldığı bildirilmekle birlikte, kapsamlı bir çalışma yapılmamıştır). Daha sonra haftalık, ya da iki haftalık aralıklar ile doz 25-50 [en fazla 100] mg/gün arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek alınmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Bazı hastalarda günde tek doz ile etkinlik sağlanabilir.
Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği klinik araştırmalarda, 200 mg etkili en düşük doz olarak bulunmuştur. Bu doz araştınlan en düşük dozdur ve bu nedenle etkili en düşük doz olarak kabul edilmektedir. Günlük doz, ikiye bölünmüş halde 200-400 mg'dır. Bazı hastalarda günlük tek doz ile tedavi mümkün olabilir ve 1000 mg/gün'e kadar doz artışı gerekebilir. Günlük maksimum doz 1000 mg'dır.
Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.
2-16 yaş arası çocuklar:
TOPİMOL (topiramat)'ın adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu, ikiye bölünmüş halde yaklaşık 5 ile 9 mg/kg/gün'dür. Titrasyon, ilk haftada geceleri alınan 25 mg (ya da daha az, 1-3 mg/kg/gün temelinde) ile başlatılmalıdır. Optimal klinik yanıtın alınabilmesi için doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 1-3 mg/kg/gün'lük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Günlük 30 mg/kg'a kadar olan dozlar araştınimış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür.
Epilepside Monoterapi:
Genel:
Topiramat monoterapisine geçerken birlikte kullanılan antiepileptik ilaçlara son verilirken, bunun nöbet kontrolü üzerindeki olası etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Güvenlilikle ilgili kaygılar, birlikte kullanılan antiepileptik ilacın aniden bırakılmasını gerektirmedikçe, bu ilacın dozunun kademeli olarak, 2 haftalık aralıklarla, yaklaşık üçte biri oranında azaltılması önerilir.
Enzim indükleyici ilaçlara son verildiğinde topiramat düzeylerinin artması beklenir. Klinik endikasyon bulunması durumunda TOPİMOL dozunun azaltılmasına gerek görülebilir.
Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:
Titrasyona bir hafi^ süre ile geceleri alınan 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda arttınlmalı ve doz ikiye bölünerek uygulanmalıdır. Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir, ya da artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu 100 mg/gün'dür ve önerilen günlük maksimum doz 500 mg'dır. (Reft-akter epilepsisi olan bazı hastalar 1,000 mg/gün dozundaki topiramat monoterapisini tolere etmişlerdir). Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.
Çocuklar:
Altı yaş üzerindeki çocuklann tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0.5 ile 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 0.5 ile 1 mg/kg/gün'lük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejimini tolere edemiyorsa doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir ya da artışlar arasındaki süreler daha da uzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Allı yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 0.5-1 mg/kg/gün'dür (Daha yüksek dozlar da tolere edilmiştir ve seyrek olarak 16 mg/kg/gün'e kadar dozlar verilmiştir).
Migren profılaksisinde kullanımı:
Yetişkinler:
Migren profılaksisinde önerilen günlük total topiramat dozu ikiye bölünmüş halde 100 mg/gündür. Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1 haftalık aralarla 25 mg/gün dozunda artışlarla artınlmalıdır. Hasta titrasyon uygulamasını tolere edemiyor ise daha uzun aralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır.
Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün dozu da etkili olabilir. Daha yüksek dozlann daha iyi sonuç verdiğine dair kanıt yoktur. Doz ve titrasyon hızı klinik cevaba göre düzenlenmelidir.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda migren profılaksisinde ve tedavisinde güvenlilik ve etkililik verileri sınırlı olduğundan topiramat kullanılması önerilmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler;
Böbrek yetmezliği:
Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 ml/dk) topiramatın plazma ve renal klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır. Böbrek bozukluğu olduğu bilinen hastalarda her dozda kararlı durum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda topiramatın klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır.
Geriyatrik popülasyon:
Altta yatan renal bir hastalık olmadığı sürece, yaşlılarda kullanımı için herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.
4.3. Kontrendikasyonlar
Bu ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.
Hamilelerde ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda migren profılaksisinde kontrendikedir.
TOPİMOL soya yağı ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar, bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Epilepsi veya nöbet öyküsü olan veya olmayan hastalarda antiepileptik ilaçlar -TOPİMOL de dahil-ile yapılan tedavi nöbet potansiyelini veya nöbet sayısındaki olası bir artışı en aza indirmek amacıyla, kademeli biçimde doz azahılarak sonlandınİmalıdır. Klinik çalışmalarda, TOPİMOL günlük tedavi dozlan haftalık aralıklarla, epilepsi tedavisi alan erişkinlerde 50-100 mg/gün, 100 mg/gün üzeri dozda migren profılaksisi alan erişkinlerde 25-50 mg dozlarda azaltılmıştır. Çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda, TOPİMOL 2-8 haftanın üzerinde bir sürede kademeli olarak kesilmelidir. TOPİMOL tedavisinin hızlı kesilmesini gerektiren medikal durumlarda monitörizasyon önerilir. Bazı hastalarda, topiramat tedavisi, komplikasyon gelişmeksizin daha hızlı sonlandınlabilmiştir.
Değişime uğramamış topiramatın ve metabolitlerinin vücuttan başlıca atılma yolu böbreklerdir. Böbrek yoluyla atılım, böbrek fonksiyonlanna bağımlı olup yaşa bağlılık göstermez. Orta derece (kreatinin klerensi 30-69 ml/dak) ya da şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda tedaviye olağan günlük dozun yarısıyla başlanmalı ve normalden daha kısa aralıklarla ve daha düşük dozlarla titrasyon yapılmalıdır, bu hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyonlanna ulaşılması, böbrek fonksiyonlan normal olan hastalardaki 4 ile 8 güne kıyasla, 10 ile 15 güne kadar uzayabilir. Böbrek bozukluğu olduğu bilinen hastalarda her dozda kararlı durum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceği göz Önünde bulundurulmalı ve doz titrasyonu, bütün hastalarda olduğu gibi, alınan klinik sonuçlara (örn. nöbet kontrolü, istenmeyen etkilerden korunma) göre ayarlanmalıdır.
Duygu durum bozukluklan/Depresyon:
Topiramat tedavisi sırasında, duygu durum bozuklukları ve depresyon insidansmda artma gözlenmiştir.
İntihar girişimi:
TOPİMOL de dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlar, bu ilaçları herhangi bir endikasyon için kullanan hastalarda intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış riskini artınrlar. Antiepileptik ilaçlarla yapılan plasebo kontrollü, randomize çalışmalann bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranış riskinde artış olduğunu göstermiştir (antiepileptik ilaçlarda %0,43; plaseboyla %0,24). Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Çift kör klinik çalışmalarda; intiharla ilişkili olaylar (intihar düşüncesi, intihar girişimleri ve intihar), topiramat ile tedavi edilen hastalarda %0,5 sıklıkla görülürken (tedavi edilen 8.652 hasta içinde 46), plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,2 oranında görülmüştür (tedavi edilen 4.045 hasta içinde 8).
Bu nedenle, hastaların intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranış işaretleri bakımından takip edilmesi uygun tedavinin değerlendirilmesi gereklidir. Hastalara (ve uygun durumlarda hastaların bakıcılanna), bu tip intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış işaretlerinin ortaya çıkması halinde derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.
Nefrolitiyazis:
Özellikle böbrek taşı oluşturmaya eğilimli olanlar olmak üzere bazı hastalarda böbrek taşı ve renal kolik, böbrek ağnsı veya böğür ağnsı gibi eşlik eden semptomların görülme riski artmış olabilir.
Nefrolitiyazis için risk faktörleri arasında önceden böbrek taşı oluşumu, ailede nefrolitiyazis ve hiperkalsiüri öyküsü bulunmaktadır. Bu risk faktörlerine dayanarak, topiramat tedavisi sırasında böbrek taşı oluşacağı önceden güvenilir şekilde tahmin edilemez. Ayrıca nefrolitiyazise yol açabilen başka ilaçlar alan ve/veya ketojenik diyet uygulanan hastalarda risk artabilir.
Topiramat kullanımı sırasında yeterli hidrasyon çok önemlidir. Hidrasyon nefrolitiyazis riskini azaltabilir. Egzersizden önce veya egzersiz sırasında veya sıcak havalara maruz kalma durumunda yeterli hidrasyon sıcağa bağlı yan etkilerin oluşma riskini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.8).
Topiramat kullanımı ile oligohidroz (terleme azalması) bildirilmiştir. Yüksek çevre sıcaklığına maruz kalan küçük çocuklarda terlemede azalma ve hipertermi (vücut sıcaklığında artış) görülebilir.
Karaciğer fonksiyonlannda azalma:
Topiramatm klerensi azalabileceği için, karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramat dikkatle uygulanmalıdır.
Akut miyopi ve sekonder kapalı açılı glokom:
Topiramat kullanan hastalarda sekonder kapalı açılı glokom ile birlikte akut miyopi sendromu bildirilmiştir. Semptomlar arasında; görme keskinliğinde ani düşme ve/veya göz ağrısı bulunmaktadır. Göz hastahklan bulgulan arasında; miyopi, ön kamarada sığlaşma, gözde kanlanma (kırmızılık) ve göz içi basıncında yükselme sayılabilir. Gözbebeği genişlemesi de görülebilir. Bu sendrom; sekonder kapalı açılı glokomlu, lens ve irisin öne kaymasıyla sonuçlanan suprasilier sıvı toplanması ile ilişkilendirilebilir. Semptomlar genellikle topiramat tedavisine başladıktan sonra 1 ay içinde ortaya çıkar.
40 yaşın altında ender görülen primer dar açılı glokomun tersine; topiramata bağlı sekonder kapalı açılı glokoni, erişkinlerde olduğu kadar çocuklarda da bildirilmiştir. Bu durumda; tedavi eden doktorun karanna göre en hızlı şekilde TOPİMOL tedavisine son verilmeli ve göz içi basıncını düşürmek için gerekli önlemler alınmalıdır.
Herhangi bir nedene bağlı olarak yükselen göz içi basıncı; tedavi edilmediği sürece, sürekli görme kaybı da dahil ciddi anzalara yol açabilir.
Göz bozukluğu hikayesi olan hastalarda topiramat ile tedavi edilip edilmeyeceği konusunda bir karar verilmelidir.
Metabolik asidoz:
Hiperkloremik, non-anyonik açıklık, metabolik asidoz (solunumsal alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) topiramat tedavisi ile birlikte görülebilir. Serum bikarbonat düzeyindeki bu azalma, topiramat'm renal karbonik anhidraz enzimi üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanmaktadır. Tedavinin herhangi bir zamanında oluşabileceği gibi, bikarbonat düzeyindeki azalma genellikle tedavinin erken döneminde meydana gelir. Azalma genellikle hafif ile orta derecededir (ortalama 4 mEq/L azalma, erişkinlerde 100 mg/gün dozlarda veya üzerinde; pediyatrik hastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gün dozlarda). Nadiren 10 mEq/L'nin altındaki değerlere de rastlanabilir. Asidoza yatkınlık sağlayan durumlar ve/veya tedaviler (böbrek hastalığı, ağır solunum hastalıklan, status epileptikus, diyare, cerrahi girişimler, ketojenik diyet veya bazı ilaçlar) topiramat'm bikarbonatı azaltıcı etkisini arttırabilirler.
Kronik metabolik asidoz pediyatrik hastalarda osteomalaziye neden olabilir ve büyüme hızını azaltabilir. Pediyatrik veya erişkin popülasyonda topiramatm büyüme ve kemikle ilgili sekel yapıcı etkisi sistematik olarak araştırılmamıştır.
Topiramat tedavisi sırasında serum bikarbonat düzeylerinin değerlendirilmesi önerilmektedir. Eğer metabolik asidoz gelişirse ve devam ederse topiramat dozu azaltılmalı ya da titrasyon ile tedavi kesilmelidir.
Metabolik asidoz için risk oluşturan durumdaki hastalar ve hastalıkların tedavilerinde topiramat kullanırken dikkatli olunmalıdır.
Kognitif fonksiyon yetersizliği:
Epilepside kognitif yetersizlik multifaktöryeldir ve altta yatan etiyolojiden, epilepsiden veya antiepileptik tedaviden kaynaklanıyor olabilir.
Topiramat tedavisi gören yetişkinlerde kognitif fonksiyon yetersizliği literatürlerinde dozda azalma veya tedavinin sonlandırıİmasını gerektiren raporlar vardır. Fakat, topiramat tedavisi gören çocuklarda kognitif etkileri değerlendiren çalışmalar yetersizdir ve bu konuda daha çok veriye ihtiyaç verdir.
Besin desteği:
Bazı hastalar topiramat ile tedavi edilirken kilo kaybedebilir. Bu sebeple topiramat ile tedavi edilen hastalar kilo kaybı açısından izlenmelidir. Hasta TOPİMOL ile tedavi edilirken kilo kaybediyorsa, alınan besin miktannm artırılması veya takviye yapılması düşünülebilir.
Sodyum uyan sı:
Bu tıbbi ürün her
25
mg'da 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Laktoz uyarısı:
TOPİMOL her 25 mg'da 24,75 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
4.5, Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
TOPİMOL 'ün diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri:
Topiramatın diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durum plazma konsantrasyonlan üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazı hastalarda fenitoin tedavisine topiramat eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfık izoformunun (CYP2C19) inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisite semptom ve bulgulan gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.
Epilepsi hastalan üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/ gün dozlannda topiramatın lamotrijin tedavisine eklenmesinin, lamotrijinin plazma kararlı durum konsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ayrıca lamotrijin tedavisi (ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesini takiben topiramatın plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.
Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol) etkileşime geçebilir.
Diğer antiepileptik ilaçlann TOPİMOL üzerindeki etkileri:
Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, muhtemelen metabolizmayı indükleyerek plazma topiramat konsantrasyonlarını azaltır. Topiramat tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması, topiramat dozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göre titre edilerek yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkaniması, topiramatın plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle de topiramatın dozunun ayarlanmasını gerektirmez. Bu etkileşmelerin sonuçlan aşağıda özetlenmektedir:
Birlikte Kullanılan AEİ
| AEİ Konsantrasyonu
| Topiramat Konsantrasyonu
|
Fenitoin
|
| i
|
Karbamazepin (KBZ)
|
| i
|
Valproik asid
| 4—»•
|
|
Lamotrijin
|
|
|
Fenobarbital
|
| ÇY
|
Primidon
|
| ÇY
|
<->• = Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (<%15 değişim)
** = Bireysel olarak plazma konsantrasyonları artar
i =
Plazma konsantrasyonları azalır
ÇY = Çalışma yok
AEİ = Antiepileptik ilaç
Diğer İlaç Etkileşmeleri:
Digoksin: Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında kalan Alan (EAA), topiramat eklenince, %12 oramnda azalmıştır. Digoksin alan hastaların tedavisine TOPİMOL eklendiği ya da çıkanIdığı zaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.
MSS depresanları: TOPİMOL ile birlikte alkol ya da MSS'yi deprese eden başka ilaçlann birlikte kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. TOPİMOL'ün alkol ve MSS'yi deprese eden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.
St John's Wort (Hypericum perforatum); Topiramatın St John's Wort ile birlikte kullanımı ile azalmış plazma konsantrasyonları sonucunda etki kaybı görülebilir. Bu potansiyel etkileşimi değerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.
Oral kontraseptifler: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50-200 mg/gün dozunda uygulanan topiramatın başka ilaçlar olmaksızın 1 mg noretindron (NET) ve 35 mikrogram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikte uygulandığında, oral kontraseptifm her iki komponentinde de EAA değerleri üzerinde istatiksel olarak anlamlı değişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancak valproik asit ile birlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlannda topiramat, EE'nin EAA değerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21 ve %30). Her iki çalışmada da topiramat (50 mg/günden 800 mg/güne kadar) NET'in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200-800 mg/gün dozları arasında EE'nin EAA değerlerinde doza bağımlı bir düşüş olmasına rağmen 50-200 mg/gün dozlarında EE'nin değerlerinde doza bağlı değişiklik belirgin değildir. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi blinmemektedir. TOPİMOL ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif ilacın etkililiğinin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir.
Lityum: Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktannda anlamlı ölçüde azalma görülür (EAA için % 18). Bipolar bozukluğu olan hastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir, ancak topiramat dozlan 600 mg/gün dozunun üzerinde olduğunda sistemik dolaşımdaki lityum miktannda anlamlı ölçüde artış (EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birlikte kullanıldığında lityum düzeyi takibi yapılmalıdır.
Risperidon: İlaç-ilaç etkileşimi açısından tek doz ve çoklu dozlarda, sağlıklı gönüllülerde ve bipolar bozukluğu olan hastalarda benzer sonuçlar bulunmuştur.
Topiramatın 100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında, risperidonun sistemik dolaşımdaki miktannda azalma görülmüştür (1-6 mg/gün dozları arasında uygulanmıştır) (250 mg/gün ve 400 mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonunda E AA %16 ve %33). Toplam aktif madde farmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidon ve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9 hidroksirisperidonda ise fark görülmemiştir. Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatın sistemik dolaşımdaki miktannda klinik olarak anlamlı değişiklik görülmemiştir, bu nedenle bu etkileşim klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.
Hidroklorotiazid (HCTZ): Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve topiramatın (96 mg, 12 saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, topiramata HTCZ eklenmesinin, topiramatın Cmaks değerinde %27 ve EAA değerinde %29 oranında artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramat tedavisine HCTZ eklenmesi, topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikte uygulama HTCZ'nin kararlı durum farmakokinetiklerini belirgin olarak değiştirmemiştir. Klinik laboratuvar sonuçlan topiramat ya da HTCZ uygulamasından sonra serum potasyum düzeylerindeki düşüşün HTCZ ve topiramatın birlikte kullanımına göre daha fazla olduğunu göstermiştir.
Metformin: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metformin ile topiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlanna göre; metformin ortalama Cmaks ve ortalama EAAo-ns değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, metformin topiramat ile birlikte alındığında ortalama CL/F %20 düşmüştür. Topiramat, metformin tmaks değerini etkilememiştir. Topiramatın, metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığında topiramatın oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğin miktarı bilinmemektedir. Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir.
TOPİMOL metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastalann diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir.
Pioglitazon: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve topiramatm kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Pioglitazonun EAAt.ss değerinin %15 azaldığı ve Cmaks,ss'm değişmediği gözlendi. Bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ayrıca, aktif hidroksi metabolitinin sırasıyla Cmaks.ss ve EAAt^ss değerlerinde %13 ve %16 azalma, aktif keto-metabolitinin Cnıaks,ss ve EAAt^ss değerlerinde %60 azalma tespit edilmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. TOPİMOL pioglitazon tedavisine eklendiğinde ya da pioglitazon TOPİMOL tedavisine eklendiğinde, hastaların diyabetik hastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.
Gliburid: İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diabetli hastalarda, gliburidin (5 mg/gün) tek başına ve topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımı sırasında kararlı durum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramat uygulaması ile gliburid EAA24 düzeyinde %25 azalma olduğu görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki aktif metabolitlerinde, 4-rra«5-hidroksi-gliburid (Mİ) ve 3-cw-hidroksigliburid (M2) düzeylerinde de sırasıyla %13 ve %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramatm kararlı durum konsantrasyonu gliburidin birlikte kullanımından etkilenmemiştir.
Topiramatm gliburid tedavisine eklenmesi veya gliburidin topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatli olunmalıdır.
Diğer etkileşim şekilleri;
Nefrolitiyazise yol açan ajanlar:
TOPİMOL, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. TOPİMOL kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır; çünkü böbrek taşı oluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.
Valproik asit:
Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayn tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik edip/etmediği hiperammonemi ile ilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir. Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir. Topiramat monoterapide veya diğer antiepileptiklerle kombine kullanımında, topiramata bağlı bir hiperammonemi ile i lişki lendiri İmemi ştir.
ilave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları: Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak Cmaks ya da EAA değerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir. İkinci kolon (birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıl etkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ile birlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır.
Laboratuvar Testleri: Klinik çalışma verileri topiramatm serum bikarbonat düzeylerinde ortalama 4 mEq/L'iik bir düşüşe yol açtığını göstermektedir. (Bkz. Kullanım İçin Özel Uyanlar ve Özel Önlemler).
İlave Klinik Farmakokinetik ilaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti |
Birlikte uygulanan ilaç
| Birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu^
| Topiramat konsantrasyonu®
|
Amitriptilin
| <—>¦
Nortriptiline metabolitinin %20 Cmaks ve EAA artışı
| ÇY
|
Dihidroergotamin
| d_^
| 4_k
|
(Oral ve subkutan)
| ^ r
|
|
Haloperidol
| İndirgenmiş metabolitinin EAA değerinde %31 artma
| ÇY
|
Propranolol
| 4—>
4-OH propranolol (TPM 50 mg 12 saatte bir) Cmaks değerinde % 17 artış
13
| Cmaks da % 9 ve % 16 artış EAA da % 9 ve % 17 artış (40 mg ve 80 mg propranolol sırasıyla 12 saatte bir)
|
Sumatriptan (oral ve subkutan)
Pizotifen
Diltiazemin EAA'ında %25 azalma ve DEA düzeyinde %18 azalma ve DEM<-^
Venlafaksin
E AA düzeyinde %16 azalma (TPM 50 mg 12 saat ara ile)*'
TOPİMOL ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif etkililiğin azalması ve ara kanamalann artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir. Bu gibi durumlarda tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.
Gebelik dönemi
Hamile kadınlarda TOPİMOL kullanılarak yapılmış yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.
Topiramat gebe kadınlarda kullanıldığında fetuse zarar verebilir. Çalışmalarda, hamilelik sırasında anne kamında topiramata maruz kalan bebeklerde konjenital anomalilere (örn. yank dudak/damak gibi kraniyofasiyel kusurlar, hipospadias ve çeşhli vücut sistemlerini içeren anomaliler) risk artışı olduğu gösterilmektedir. Bu durum, topiramat monoterapisi ve topiramatm çoklu tedavi rejiminin bir parçası olarak kullanıldığı durumlar için bildirilmiştir.
Nedensel bir ilişki kurulmamakla birlikte; antiepileptik ilaç almayan bir referans gruba kıyasla, topiramat monoterapisi veri kayıtlan daha yüksek bir düşük doğum ağırlığı (<2500 gram) prevalansı göstermiştir.
Aynca, bu kayıtlardan ve diğer çalışmalardan alınan veriler, antiepileptik ilaçlann kombine tedavi dahilinde kullanılmasının, monoterapiyle karşılaştırıldığında daha yüksek bir teratojenik etki riski içerdiğini göstermektedir.
TOPİMOL, hamile kadınlarda yalnızca potansiyel fayda fetusa yönelik potansiyel riskin önüne geçtiği durumlarda kullanılmalıdır. Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara tedavi ve rehberlik hizmetleri verilirken, reçeteyi yazan doktor tedavinin faydalannı ve risklerini tartmalıdır ve farklı tedavi seçeneklerini gözden geçirmelidir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa ya da hasta bu ilacı aldığı dönemde hamile kalırsa; hasta, fetusun karşı karşıya olduğu potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.
Epilepsi endikasyonu
Topiramat gebelik sırasında epilepsinin kontrol altına alınamamasının sonuçlan ve ilacın fetusa olabilecek riskleri hakkında tamamen bilgilendirdikten sonra reçete edilmelidir.
Migren profılaksi endikasyonu
Topiramat hamilelerde ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlarda migren profil aksi sinde kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5 Diğer İlaç Etkileşimleri - Oral Kontraseptifler)
Laktasyon dönemi
Kontrollü çalışmalarda topiramatm insan sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalardaki smırlı gözlemler topiramatm yaygm bir şekilde anne sütüne geçtiğini ileri sürmektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, topiramatm sütle atıldığını göstermektedir.
Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağı ya da TOPİMOL tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine karar verirken ilacın emziren anne için faydası göz önünde bulundurulmalıdır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TOPİMOL, merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi ya da başka benzeri semptomlara yol açabilir. Aynca görme bozukluklan ve/veya bulanık görmeye de neden olabilir. Bu advers etkiler, özellikle hastanın aldığı ilaca ilişkin bireysel deneyimi oluşuncaya değin geçecek süre içinde, araç ya da makina kullanan hastalarda potansiyel tehlike oluşturabilir.
Topiramatm araç ya da makina kullanımı sırasındaki etkilerini değerlendiren bir çalışma yapılmamıştır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Klinik çalışmalardan elde edilen veriler:
Topiramatm güvenliliği ile ilgili veriler 20 çift kör klinik çalışmada yer alan 4111 hastadan (3182'sine topiramat ve 929'u plasebo uygulanan) ve 34 açık etiketli çalışmada yer alan 2847 hastadan elde edilmiştir. Bu klinik çalışmalarda parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik'klonik nöbetleri olan, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetleri olan yeni ya da son zamanlarda tanı konmuş epilepsi veya migren hastaları yer almıştır. B
