KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNIIN ADI

TERMACET 250 mg / 5 mİ Plus Süspansiyon

2. KALITATIF VE KANTITATIF BİLEŞİM Etkin madde:

Parasetamol 250 mg / 5 mİ

Yardımcı maddeler:

Şeker 42,500 g
Sorbitol 40,000 g
Metilparaben 0,100 g
Portakal esansı 0,300 g
SunselYeIlowE110 0,0025 g
Yardımcı maddeler için bkz. 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Süspansiyon

Portakal sarısı, portakal kokulu, homojen görünüşlü süspansiyon.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Baş ve diş ağrılan. migren, miyalji. nevralji ve kas-iskelet sistem agnlarında, postravmatik ve postoperatif agnlarda analjezik olarak; grip ve soğuk algınlığında analjezik ve antipiretik olarak endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekliBir defada verilecek doz Hastanın Yaşı Bu yaşın ortalama vücut ağırlığı		V ücut ağırlığına göre hesaplanan parasetamol dozu	Verilecek ölçek sayısı	Ölçeğin içerdiği parasetamol
6 yaş	21 kg	252 mg	1 ölçek	250 mg
7 yaş	24 kg	288 mg	1 % ölçek	312.5 mg
8 yaş	26 kg	312 mg	1 V4 ölçek	312.5 mg
9 yaş	30 kg	360 mg	1 */2 ölçek	375 mg
10 yaş	32 kg	384 mg	1 V2 ölçek	375 mg
11 yaş	35 kg	420 mg	1 YA ölçek	437 mg
12 yaş	36 kg	432 mg	1 % ölçek	437 mg

Uygulama sıklığı ve süresi:

12 yaşından büyüklerde erişkin dozu kullanılır.
Bu dozlar gerektiğinde 4 saat ara ile tekrarlanabilir.
Ölçekteki işaretlere kadar süspansiyon sıvısı doldurülduğunda elde edilecek parasetamol dozu aşağıdaki şemada gösterilmiştir:
1 ölçek 250 mg parasetamol

VAYA

Ölçek 62.5 mg parasetamol
Ağrı 5 günde geçmezse, ateş 3 günde düşmezse, boğazda ağrı,

kız

arma ve ateş 2 günde düzelmezse doktora başvurmalıdır.

Uygulama şeklif

Sadece ağızdan kullanım içindir.
Yemeklerden önce ya da sonra ve ya yemeklerle birlikte ölçek kaşığı ile kullanılabilir.
Kullanmadan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler;

Karaciğer yetmezliği:

Kronik ve stabil karaciğer hastalığında (sirozda) düşük dozda sınırlı olarak kullanıldığında parasetamol genelde iyi tolere edilir. Bununla beraber parasetamolün günde 4 gramın altında dozlarda kullanılması sırasında hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir.
Karaciğer fonksiyonu azalmış hastalarda parasetamol dikkatle kullanılmalıdır.

A

^

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda parasetamol doz aralıkları şu
şekilde düzenlenmelidir:
Kreatinin klirensi 10-50 ml/dak: Dozlar 6 saat ara ile verilmelidir.
Kreatinin klirensi <10 ml/dak: Dozlar 8 saat ara ile verilmelidir (metabolitler birikebilir)

Pediatrik popülasyon:

Parasetamolün yaşa bağlı nedenlerle pediatrik hastalarda kullanımını sınırlandıracak bir neden bildirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon;

Parasetamolün yaşa bağlı nedenlerle geriyatrik hastalarda kullanımını sınırlayacak bir neden bildirilmemiştir.

^ 4.3. Kontrendikasyonlar

• Parasetamole veya süspansiyon bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda
• Aktif karaciğer hastalığı olanlarda
• İlerlemiş böbrek yetmezliğinde
• Aseti İsal i silik aside karşı aşırı duyarlılığı olanlarda
• GIukoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim (G6PD ) eksikliğinde
• Hasta parasetamol içeren diğer bir ilaç kullanıyorsa
• Kronik parasetamol kullanımı, ilerlemiş hepatik. renal. pulmoner ve kardiyak hastalığı
olanlarda kontrendikedir.

4.4, Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Anemisi olanlar, akciğer hastalan, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Uzun süre >öiksek dozda alınacaksa periyodik olarak renal ve hepatik fonksiyon testleri yapılmalıdır.
Akul >1iksek dozda ciddi karaciğer toksi sitesi ne neden olur.
Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.
Alkolik karaciğer hastalannda dikkatli kullanılmalıdır.
Aşağıdaki durumlarda ilacın kullanılması, yeniden değerlendirilmelidir;
• İlaç ağrı için almıyorsa (romatizma ağrılan dahil) : Erişkinlerde ağrı 10 gün içinde, çocuklarda 5 gün içinde geçmezse, hastalık ağırlaşırsa, yeni belirtiler ortaya çıkarsa veya ağrılı

^

bölge kızarıp şişerse,
• İlaç ateş için almıyorsa: Ateş 3 günden fazla sürerse, hastalık ağırlaşırsa veya yeni belirtiler ortaya çıkarsa,
» İlaç farenjit (boğaz ağrısı) için alınıyorsa: Farenjit ağrısı 2 günde geçmezse veya ateş, baş ağrısı, deri döküntüsü, bulantı ve kusma varsa.
Yetişkinlerde tek bir alım için minimum toksik doz 7.5-10 gramdır, çocuklarda ise 150
mg/kg'dır.
Eğer risk faktörleri varsa bunların altındaki dozlar da hepatotoksik etki gösterebilir. Risk faktörieri şunlardır;
• Hepatik enzim (CYP2E1) indüktörleri kullanılıyorsa: Karbamazepin, fenitoin, barbituratlar, primidon, rifampin.
^ • Hepatotoksik ilaçlar kullanılıyorsa: Makrolidler, anabolizanlar, statinler, etionamid, niasin,
izoniazid, fenotiazinler.
• Glutatyon rezerv'Ierinin azaldığı durumlar: Malnütrisyon, starv'asyon, kaşeksi, HİV enfeksiyonu, kistik fıbroz,
TERMACET şeker içerdiğinden nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Etkisi bilinen yardımcı maddeler: Propilen glikol, alkol benzeri semptomlara neden olabilir. Sunset Yellow £110 alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.
Laboratuar test etkileşimleri Parasetamol alanlarda;
• Kan şekeri; Glukoz oksidaz / peroksidaz metoduyla ölçüldüğünde olduğundan daha düşük gözükür, Hekzokinaz / glukoz - 6 - fosfat dehidrogenaz metoduyla ölçüldüğünde olduğunun aynı gözükür,
• Serumda ürik asit: Fosfotungstad metoduyla ölçüldüğünde olduğundan yüksek gözükür.
• Bentiromid testi sonuçları geçersizdir. Çünkü hem parasetamo! hem bentiromid bir arilamin bileşiğine metaboiize olarak bulunan p-aminobenzoik asit miktarını etkiler.
• Nitrosonaftol reaktifı ile yapılan idrarda kalitatif 6-hidroksiindol asetik asit (5 HİAA) testi yalancı pozitif sonuç verir. Kantitatif test etkilenmez,

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşimleri;
• Hepatik enzim indüktörleri (karbamazepin, fenitoİn. barbituratlar, primidon, rifampisin) parasetamolün CYP 2E1 yoluyla metabolizmasını hızlandırarak klinik etkinliğini azaltır ve toksik ara ürün (NAPQ1) oluşumunu hızlandırır.
• Hepatotoksik ilaç ( makrolidler, anabohzanlar, statinler, etionamid, niasin, izoniazid, fenotiazinler) kullananlarda parasetamolün hepatotoksisite riski fazlalaşır.
• Kumarin ve indandion sınıfı antikoagülanlarla birlikte yüksek dozda parasetamol kullamimas] antikoagülan etkiyi arttırır. Bu durumda sık sık protrombin zamanı tayinleri yapılarak, gerekiyorsa antikoagülan dozu ayarlanmalıdır. Ancak parasetamol kısa süreli olarak normal dozda kullanılıyorsa ve kronik olarak günde 2 gramın altında kullanılıyorsa buna gerek yoktur.
• Salisilat ve parasetamol kombinasyonlarmın uzun süre kullanılması analjezik nefropati riskini arttırır.
Böyle kombinasyonlar yüksek dozda (günde 1.35 gram veya kümülatif olarak yılda 1 kg ) ve uzun süre (3 yıl veya daha uzun süre ) kullanıldığında analjezik nefropati, renal papilla nekrozu, terminal böbrek yetmezliği ve böbrek veya mesane kanseri riski artar. Kombinasyonun dozu, içindeki salisilat veya parasetamolün bireysel dozlarını aşmamaiıdır.
• Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlarla (NSAİİ) parasetamolün uzun sure birlikte kullanılması advers renal etki riskini arttırır. Böyle kombinasyonlar doktor denetiminde kullanılmalıdır.
• Diflunisal parasetamolün plazma konsantrasyonlarım %5û arttırır ve hepatotoksisite riskinin fazlalaşmasına neden olur.
• Probenesid parasetamolle birlikte verildiğinde parasetamolün plazma klirensi azalır, yarı ömrü uzar. Parasetamolün glukuronid ve sülfat konjugatlannm atılımı azalır.
• Kolestiramin, parasetamolün verilmesinden sonra bir saat içinde verilirse parasetamolün absorpsiyontmu azaltır,
• Metoklopramid ve domperidon tipi gastrokinetik ilaçlai' parasetamol absorpsiyonunu hızlandırır.
Besinlerle etkileşim
• Düzenli olarak zararlı olabilecek miktarda alkollü içki kullananlarda, akut toksik dozda veya kronik yüksek dozda parasetamolün hepatotoksisite riski fazlalaşır. Bu hastalar parasetamol yerine başka bir analjezik kullanmalıdır.
• Parasetamol yüksek karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu yavaşlar. Ancak sistemik dolaşıma giren miktar değişmez. Vejetaryenlerde parasetamol absorpsiyonu yavaşlar ve azalır.
Biyolojik etkileşimler
• Parasetamol ağn ve ateş gibi aşı reaksiyonlarının tedavi ve önlenmesi amacı ile kullanıldığında aşılann immünostimulan etkisini azaltmaz. Buntmla beraber DTaP (diphteria-tetanus toxoids -acellular pertussis) aşısmm reaksiyonlarını önlemede etkisizdir.
Bitkisel ürünlerle etkileşim

• Hihiscus

(bamya çiçeği)'un parasetamolün plazma konsantrasyonlarını azalttığı bildirilmiştir. Bunun klinik Önemi bilinmemektedir.
• Parasetamol hepatotoksik potansiyeli olan ekinazya

(Echinacea augustifolia),{Piper methysticum){Salix aiba)(Spiraea uimaria

) gibi bitkisel ürünlerle birlikte alındığında hepatotoksisite riski artabilir.
• Parasetamol antitrombosit etkileri olan gingko

{Gingko biloba),(Panax ginseng),(Allium sativummyrtillis{Chry>santhemum parthemum)

ile birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir.
• Parasetamol kumarin içeren sarı papatya

{Anfhemis nobiUs) ,{Aescuius hippocasfaneum),(Trigonella foenum graecum).{Trifolium praiense){Tamarindus indicus )

ile birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir.
• Meryem ana dikeni

{Silybum marianum)

: Bu bitkiden hazırlanan silimarin kompleks flavonoidlerin bir karışımıdır. Deneysel olarak sıçanlarda karaciğer glutatyon düzeyini arttırır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelikte kullanım kategorisi B'dir.
Parasetamolün gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili iyi yöneltilmiş epidemiyolojik çalışmalar yapılmamıştır. TERMACET gebelere verilirken tedbirli olunmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deneysel ve klinik veriler parasetamol alan doğurma potansiyeli olan kadınlann doğum kontrolü uygulanması gerektiğini göstermemektedir. Parasetamol doğum kontrol ilaçlan ile etkileşime girmez.

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıda gebelikte parasetamole maruz kalma olgusuna ilişkin veriler parasetamolün gebelik üzerinde ya da fetus/yeni doğmuş çocuğun sağbğı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayv'anlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Laktasyon dönemi

Parasetamol anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Ancak TERMACET'in tüm dozlarında emzirilen çocuk üzerinde herhangi bir etki öngörülmemektedir. TERMACET emzirme döneminde kullanılabilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Ha>^anlarda yapılan kronik toksisite araştırmalannda parasetamolün testiküler atrofıye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerinde yapılmış araştırma bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Parasetamol santral sinir sisteminin dikkat ve psikomotor koordinasyon gerektiren fonksiyonlarını etkilemez. Parasetamol alanların motorlu araç ve makine kullanmalarında bir sakınca voktur.

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın; ALT üst sınırın üstünde (%17.4)
Yaygın: ALT üst sınırın L5 katı (%4.2)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın; Yüz ödemi (%4.5)
Yaygın olmayan: Periferik ödem (%1)
Çok seyrek; Ateş, Asteni

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Yaygın olmayan: Post-tonsiDektomi kanaması (%0.5)
Yaygın; Post-ekstraksiyon (3.azı dişi) kanaması (%3.3).
*Bronkospazm; Asetilsalisilik aside duyarlı astımlı hastaların %20'sinde görülür **Parasetamol ile oral provokasyon testi: Parasetamolle ilişkili alerjik semptomları (erüpsiyon, ürtiker, anafılaksi) olan hastaların %15.5'unda pozitiftir.
***lmmün trombositopeni; Parasetamol ve parasetamol sülfat varlığında antikorlar trombositlerin GPIIb/IIIa ve GPIb/IXA^ reseptörlerine bağlanır. Parasetamol tedavisinin kesilmesi parasetamolün plasebo ve nonsteroidal antiinflaniatuvar ilaçlar ile karşılaştırıldığı 2000 hastayı kapsayan bir literatür taramasında parasetamol ile plasebo arasında yan etkilerin sıklığı ve tedaviyi bırakma yönünden bir fark görülmemiştir. Parasetamol ile nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlann karşılaştırıldığı 2100 hastayı kapsayan ikinci bir literatür taramasında parasetamol grubunda ilacın etkisinin yetersiz olması nedeniyle tedaviyi bırakma daha sık gözlenmiştir. Parasetamol tedavisi gören her 10 hastadan biri tedaviyi yanda kesmiş, aynca her 15 hastadan biri ilacın etkisini yetersiz bulduğu için tedaviyi kesmiştir. NSAİİ 1ar ile karşılaştınldığmda yan etkiler nedeni ile tedaviyi bırakma oranı daha düşüktür. Klinik laboratuar değerlendirmeleri klinik araştırmalarda terapotik dozlarda kullanılan parasetamolün yan etkileri ve laboratuar değerlerindeki değişmeler plasebonunkilerden farksız bulunmuştur. Karaciğer fonksiyonu ile ilgili biyokimyasal değerlerdeki değişmeler ilacın toksik dozlarda alındığım gösterir, İlaç toksik dozlarda alınmışsa aspartat aminotransferaz (AST) ve alanın aminotrasferaz (ALT) 24 saat içinde >öikselmeye başlar ve 72 saat sonra doruğa erişir. Bunlardan herhangi birinin 1000 ünitenin üstüne yükselmesi hepatotoksisite için tanımlayıcıdır. Bunların yanı sıra bilirubin ve kreatinin yükselir, glukoz düşer. Arteriyel
Parasetamolün aşırı doz tedavisi önceden belirlenmiş talimata (tedavi protokolüne) göre yapılmalıdır.
Aşın doz alımı 1 saat içinde olmuş ise aktif kömür kullanmıı ile tedavi düşünülmelidir. Parasetamolün plazma konsantrasyonu 4. saatte ya da parasetamol alımmdan sonra ölçülmelidir (Erken plazma parasetamol ölçümlerine güvenilmemelidir.). N-asetilsIstein'le tedavi parasetamol aliminin sonrasındaki

24

saate kadar yapılabilir. Bununla beraber N-asetilsistein'in maksimum koruyucu etkisi ilk 8 saattir. 8 saatin sonrasındaki N-asetilsistein'in antidot etkisi belirgin şekilde azalır. Eğer gerekiyorsa hastaya belirlenmiş doz programmda intravenöz N-asetilsistein verilmelidir. Eğer kusma bir problem teşkil etmiyorsa oral metionin, hastane dışındaki uzak bölgeler için uygun bir alternatiftir. Parasetamol aliminin 24 saat sonrasmda ciddi hepatik yetmezliği bulunan hastaların tedavisi karaciğer birimi ya da zehir merkezine danışılarak yapılmahdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKl.ERİ

5.1. Farmakodinamik Özellikleri

Farmakoterapotik grup: Analjezik- Antipiretik ATC KOD:N02B EOl
Parasetamol etkili bir analjezik ve antipiretik bir ilaç olup önemli bir antiinflamatuvar aktivite göstermez. Analjezik ve antipiretik etkenliği hemen hemen asetilsalisilik ile aynıdır. Analjezik etkisi santral sinir sisteminde ve periferde prostaglandin sentezini inhibe etmesiyle açıklanmaktadır. Prostaglandinler ağn duyusunu taşıyan sinir uçlarını nosiseptif maddelere karş] sensitize eder. Parasetamol ağrı eşiğini yükseltir, ağn İmpulsu doğuşunu azaltır ve transmisyonunu inhibe eder,
Parasetamolün antipiretik etkisi santral sinir sisteminde PGE2 oluşumunu inhibe etmesiyle olur. PGE2 anterior hipotalamusun preoptik bölgesindeki termoregülasyon yapan nöronları etkileyerek ateşi yükseltir. Parasetamol PGE2 sentezini inhibe ederek bunu önler. Parasetamolün gastrointestinal ve kardiyovasküler sistemler üzerinde önemli farmakodinamik aktivitesi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası yapılan araştırmalarda rapor edilen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10): yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerlerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyon (% 2.9)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok se>Tek: Agranulositoz, trombositopeni, (izole bildirimler)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Erüpsiyon, ürtiker
Sıklık bilinmiyor: Bronkospazm*, Anafılaktik şok, Alerji testi pozitif**, İmmün trombositopeni***
Çok seyrek; Lyell sendromu, Stevens Johnson sendromu (izole bildirimler)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı(%5.1), Baş dÖnmesi(% 3.58), U}Oiklama (%6.97), Parestezi (%5.4)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Denge bozukluğu (%1)

Vasküler hastalıklar

Çok seyrek: Purpura

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın; Üst solunum yollan enfeksiyonu (%2.7)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın; Bulantı (%2.3), Diyare (% 4.7), Dispepsi (%2.3). Flatulans (%2.3), Karmağrısı (%3.9), Konstipasyon (%3.9), Kusma (%7.8)
pH'nm 7.30'un altına düşmesi, kreatininin 3.4 mg/dL'nin üstüne çıkması, protrombin zamanının 100 saniyeden fazla uzaması ve serum laktat düzeyinin 3.5 milimol/L'nin üstüne çıkması prognozun iyi olmadığını gösteren belirtilerdir. Özel gruplarda ve durumlarda güvenilirlik içsel ve dışsal faktörler, Parasetamolün advers ve toksik etkilerine karşı cinsiyet, ırk. boy, ağırlık, vücut yapısı, yaşam şekli ve yerine bağlı duyarlılık farkları bildirilmemiştir. Bunların dışında parasetamolün toksik etkilerine karşı duyarlılığı arttıran risk faktörleri ilaç etkileşimleri bölümünde yer almaktadır Bkz. 4,5.
6 yaşından küçük çocuklar, parasetamolün toksik etkilerine daha az duyarlı dır. Bunda glutatyon rezervlerinin ve detoksifikasyon hızının yüksek olmasının rolü olduğu ileri sürülmüştür.

4.9, Doz Aşımı ve Tadavisi

10 g ve üzeri parasetamol alan yetişkinlerde karaciğer haşan olasıdır. Hasta risk faktörleri taşıyorsa 5 g ve üzeri parasetamol alımında karaciğer harabiyeti yaratabilir (Aşağıya bakınız). Eğer hasta;
a) Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidone, rifampisin. St. ,fohn's bitkisi veya karaciğer enzimlerini yükseltecek diğer ilaçlarla uzun dönem tedavi görmüşse,
veya
b) Önerilen miktarların üzerinde düzenli olarak alkol kullanılıyorsa, veya
c) Yeme bozukluğu, kistik fıbrozis, HİV enfeksiyonu, uzun dönem açlık, kaşeksi gibi glutatyon tüketen durumlar olası ise

Semptomlar

İlk 24 saatteki parasetamol doz aşımı semptomlan ciltte solukluk, mide bulantısı, kusma, anaroksi (iştahsızlık) ve karın ağrısıdır. Karaciğer haşan parasetamol alımından 12 ila 48 arasmda belirgin olur. Glikoz metabolizmasında anormallikler ve metabolik asidoz oluşabilir. Ciddi parasetamol zehirlenmelerinde karaciğer yetmezliği ensefalopatiye, kanamaya, hipoglisemiye, serebral ödeme ve ölüme ilerieyebilir. Proteinüri, hematüri ve bel yan ağrısıyla görülen akut tübüler nekrozun eşlik ettiği akut böbrek yetmezliği bazen ciddi karaciğer yetmezliği olmadan da gelişebilir. Kardiyak aritmiler ve pankreatik vakaları bildirilmiştir.

Tedavi

Parasetamolün >üksek doz alımı hızlı tedavi gerektirir. Semptomlar kusma ve bulantıyla sınırlı olabilir, ancak bu organ hasarı riskini ya da aşın dozun şiddetini yatmayabilir.
Prematürelerde, yeni doğmuşlarda. 10-12 yaşma kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. Erişkinlerde ve adolesanlarda glukuronidasyon ön plana geçer.

Eliminasvon

Parasetamolün yarı ömrü 1-4 saattir (ortalama 2,7 saat). Böbrek yetmezliğinde değişmez. Akut doz aşımmda, karaciğer hastalığmda, yeni doğmuşta, yaşlılarda uzayabilir, çocuklarda ise daha kısadır. Vücuttan atılımı metabolitler şeklinde ve böbrek yoluyladır. Verilen dozun sadece %3'ü değişmemiş molekül olarak idrarla atılır, Parasetamolün renal klirensi 5 ml/dak'dır. Parasetamol diyaliz edilebilir. Hemodiyalizle 120 mİ / dak, hemoperfuzyonla 200 mİ / dak, peritoneal diyalizle <10 mİ / dak kan parasetamolden temizlenebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik popülasvon:

Parasetamolün eliminasyon yarı ömrü çocuklarda daha kısadır, yeni doğmuşlarda ise daha uzundur.
Prematürelerde, yeni doğmuşlarda ve 10-12 yaşma kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur,
3-9 yaşları arasındaki çocuklarda idrarda oksidatif metabolizma ürünlerine (NAPQİ) rastlanmaz.

Geriyatrik popülasvon:

Yaşlı hastalarda parasetamolün absorpsiyonu ve dağılım hacmi değişmez; yan ömrü ve klirensi azalabilir. Ancak bu değişmeler doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde değildir.

Böbrek hastalıkları:

Böbrek yetmezliğinde parasetamol absorpsiyonu normaldir, terminal yarı ömrü ise uzar.
Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda parasetamolün glukuronid ve sülfat konjugatlarınm plazma konsantrasyonları artar ve plazma yan ömürleri uzar (glukuronid 30.6 saat, sülfat 21.8 saat, normalde 3 saat). Diyaliz hastalarında bu metabolitlerin konsantrasyonları dalıa da ^'üksektir. Sistein ve merkaptürik konjugatlarmm konsantrasyonları ise son derece düşüktür. Parasetamol metabolitlerinin idrardaki oranlan orta derecede renal yetmezliği olanlarla sağlıklı kimselerde a^/nıdır.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Emilim

Parasetamol agız yoluyla alındığında çabuk ve hemen hemen lam olarak absorbe olur. Açlık durumunda mutlak biyoyararlılığı %62-%69 kadardır. Biyoyararlanımdaki bu düşüş nedeni verilen bir oral dozun yaklaşık %20'sinin ilk geçiş metabolizmasına uğramasıdır. Doruk plazma konsantrasyonlarına 0,5- 2 saatte ulaşır. 650 mg'a kadar oral dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonları 5-20

]xg

/ ml'dir.
(33.1-132.4 mMol / L). Maksimum etkisi 1-3 saatte görülür ve 3-4 saat sürer. Parasetamol yüksek miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu yavaşlar, ancak absorbe olan miktar değişmez. Vejetaryenlerde parasetamol absorpsiyonu azalır ve yavaşlar.

Dağılım

Parasetamol vücut doku ve sıvılarına üniform biçimde dağılır. Anne sütüne geçer. Sütteki konsantrasyonları annenin 650 mg'lık tek bir doz almasından 1-2 saat sonra 10-15 }jıg / mİ (66.2-99.3 mMol / L) dir. Ortalama süt/plazma konsantrasyonlan oram 1.24'tür. Sütteki yarı ömrü 1.33-3.5 saattir. Parasetamol süt proteinlerine % 85 oranında bağlanır. Parasetamolün plazma proteinlerine bağlanma oranı değişiktir. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %20-25 oranında, yüksek ve toksik dozlardan sonra % 20-50 arasında bağlanır. Eritrositlere bağlanma oranı %10-20'dir. Parasetamolün sanal dağılım hacmi 0.69-1.36 L/kg (ortalama 0.9 L/kg) dır.

Biyotransformasvon

Verilen bir dozun %90-95'i önce karaciğerde değişime uğradıktan sonra 24 saat içinde idrarla atılır. Değişmemiş parasetamol idrarla çok az miktarda çıkar. Hepatİk biyotransformasyonlar glukuronik asit (%60), sülfat (%35) ve sisteinle (%3) konjugasyon şeklindedir. Az miktarda hidroksilasyon ve asetilasyon ürünü metabolitler de bulunmuştur. Parasetamolün az bir miktarı karaciğer mikrozomlanndaki sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidaz enzimleri (başlıca CYP2EL daha az ölçüde CYP1A2 ve CYP3A4) tarafından N-hidroksilasyonia Nasetil- para benzokinonimin'e (NAPQI) dönüşür. Bu metabolit çok reaktif olup normalde glutat>'on sentaz enzimi aracılığı ile glutayonla birleşir ve bu kompleks sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde idrarla atılır. Ancak parasetamol jaiksek miktarda alınırsa bu mekanizma satüre olur ve metabolit karaciğer proteinlerinin sülfidril gruplan ile reaksiyona girerek hepatik nekroza neden olur.

Karaciğer hastalıkları:

Karaciğer hastalıklarında parasetamolün yan ömrü sağlıklı bireylerdekine göre daha uzundur. Alkole bağlı olmayan kronik selim karaciğer hastahğmda parasetamol biyoyararlammı değişmez. Aynca lerapötik dozlarda verilen parasetamol hastalığın klinik belirtilerini ve laboratuar parametrelerini ağırlaştırmaz. Parasetamol aktif karaciğer hastalığında, karaciğer yetmezliğinde ve kronik alkolizmde kontrendikedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deney ha>^anlannda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofıye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda gebelik ^ üzerindeki etkisinin incelenmesi için kontrollü araştırma yapılmamıştır.
Kronik olarak her gün alınan parasetamolün böbrek fonksiyonlarını bozduğu ve "analjezik nefropati'Ve yol açtığı bildirilmiştir. Parasetamol mutat terapötik dozlar aşıldığmda hepototoksik etki gösterir. Bu etkiyi gösteren ve karaciğerde oluşan bir ara metabolit (N-asetil-benzokinonimin) normalde glutatyon'daki sülfıdril grupları tarafmdan nötralize edilir. Yüksek dozlarda bu sistemin satüre olması sonucu karaciğer proteinlerindeki sülfıdril gruplan reaksiyona girmeye başlar ve karaciğer nekrozu meydana gelir.
Farelerde akut toksisite testlerinde bulunan LD 50 değeri 610 mg/kg'dır. Kedilerde günde 25 mg/kg ve daha .sonra 50 mg/kg dozunda 22 hafta süre ile verildiğinde ağır karaciğer nekrozuna neden olmuştur. Sıçanlar ilacın toksik etkisine daha az duyarhdır. Bu tür için bildirilen LD 50 1000 mg/kg olup bu dozlarda dahi karaciğer nekrozu görülmez. Ayrıca aynı türler için de değişik LD 50 değerleri bildirilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Avicel RC 591
Ksantan Zamkı
Metil Paraben (Nipagin M)
Trisodyum Sitrat Dihidrat Sitrik Asil ( Anhidr )
Sorbitol Solüsyonu % 70 Şeker (Kristal)
Propilen Glikol Polisorbat 80 (Tween 80)
Span 60
Sunset Yellow E 110 { FDC No-6 )
Portakal esansı (74016-71)
Deiyonize Su

6.2. Geçimsizlikler

Etkin madde ve yardımcı maddeler arasında yapılan çalışmalar sonunda ve literatürde herhangi bir geçimsizlik tespit edilmemiştir.

6.3. Raf Ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altında (oda sıcaklığında), ışıktan uzakta saklayınız.

6.5. Ambalajm Niteliği ve içeriği

Ambalajı, karton kutuda ve 100 mDik şişelerde, 5 ml'lik % ve

Vz

işaretli kaşık ölçekle beraber.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel Önlemler

Kullanılmayan urun veya atık maddeler 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Yönetme)iği''ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TOPRAK İLAÇ ve KİM. MAD. SAN. ve TİC, A.Ş.
Toprak Çenter, Ihlamur Yıldız Cad.. No; 10.
34353 Beşilclaş / İSTANBUL

Tel:Faks:

O 212 236 87 29

E-mail:

8. RUHSAT NUMARASI

Ruhsat No; 184/49
9.

İLK RUHSAT TARİHİlRUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi; 01.09.1997 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'UN YENILEME TARİHİ