KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TEKAMEN 40 mg/2 ml IV İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Konsantre çözeltide 20 mg/ml irinotekan hidroklorür trihidrat (17.33 mg/ml irinotekana eşdeğer) olmak üzere, 1 flakon, 40 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.
Yardımcı madde:
D-Sorbitol: 45mg/mL
Sodyum hidroksit (pH 3,5'e ayarlamak için)
Yardımcı maddeler için 6.1' e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Berrak, açık sarı renkte konsantre infüzyon çözeltisi
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Kolorektal kanser:
TEKAMEN, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:
- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,
- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır. Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerinde kullanılır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Sadece yetişkinlerde kullanılır.
TEKAMEN tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.
Kolorektal kanser:
Monoterapide:
Önerilen TEKAMEN dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350
2
mg/m 'dir.
Kombinasyon tedavisinde:
TEKAMEN'in şu üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

TEKAMEN artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen TEKAMEN dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m 'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.

TEKAMEN artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen TEKAMEN dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180₂
mg/m 'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1. gün: Önerilen TEKAMEN dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m²'dir.
22 ila 26. günler : Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde: Monoterapide:
Önerilen TEKAMEN dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300₂
mg/m 'dir.
Kombinasyon tedavisinde:

TEKAMEN artı sisplatin uygulaması:

TEKAMEN kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m dozunda 30-90 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. TEKAMEN uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.
Uygulama şekli:
TEKAMEN'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.
Doz ayarlamaları:
TEKAMEN, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.
Bir sonraki infüzyon verilirken TEKAMEN ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir. Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde TEKAMEN ve/veya varsa 5-FU dozu %15 ila 20 azaltılmalıdır:
• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-4. derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece)).
• Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece).
Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda TEKAMEN'in başlangıç dozunun 1-seviye düşürülmesi düşünülmelidir: >65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi >2 mg/dl üzerinde olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu <2 olan hastalarda TEKAMEN'in başlangıç dozu saptanmalıdır.
Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı %50'den daha fazla olan bu hastalarda, TEKAMEN'in klerensi azalmıştır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalarda TEKAMEN'in tavsiye edilen dozu 350 mg/m 'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda TEKAMEN'in tavsiye edilen dozu 200 mg/m²'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar TEKAMEN ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda TEKAMEN'in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.
Böbrek yetmezliği:
Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda TEKAMEN'in kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Pediyatrik popülasyon:
TEKAMEN'in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).
Diğer:
Radyoterapi:
Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda TEKAMEN uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastaları tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Performans durumu:
Performans durumu düşük olan hastaların TEKAMEN ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için, kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar TEKAMEN almamalıdırlar. İrinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi ve
erken ölüm olayları gözlenmiştir.
4.3. Kontrendikasyonlar
• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,
• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya TEKAMEN'in bileşenlerinden herhangi birine şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,
• Gebelik ve laktasyonda (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,
• WHO performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,
• Eşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda,
TEKAMEN kullanımı kontrendikedir.
Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
TEKAMEN sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.
TEKAMEN'in advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri dikkatle kıyaslanmalıdır.
• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle WHO performans durumu = 2 olanlar.
• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.
• TEKAMEN monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile reçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalık dozaj planı verilmesi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 5. Farmakolojik özellikler).
Diyare
TEKAMEN, hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.
TEKAMEN'in verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı TEKAMEN infüzyonundan ortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.
Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.
İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi TEKAMEN'in uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta TEKAMEN uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.
Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda ardarda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.
Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm ) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.
Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:
• Beraberinde ateş de olan diyare,
• Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),
• Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare.
• Geç diyare ile ilişkili kusması olan hastalar.
Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.
Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).
Hematoloji
TEKAMEN tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş >38°C ve nötrofil₃
sayısı <1000 hücre/mm ) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.
Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.
Immünosüpresan etkileri/Enfeksiyonlara karşı yüksek duyarlılık
TEKAMEN de dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. TEKAMEN alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.
TEKAMEN'in klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) (Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Bulantı ve kusma
Her TEKAMEN tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.
Akut kolinerjik sendrom
Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare ve abdominal kramplara neden olabilen bağırsak hareketlerinin artması, göz yaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme, bradikardi, vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25-1 mg subkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda TEKAMEN'in sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.
Solunum bozuklukları
TEKAMEN tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyel pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar TEKAMEN tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.
Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar
Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda TEKAMEN'in doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar
İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak aktif olmayan bir glukuronid metaboliti olan SN-38G'yi oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. Glukuronidasyon reaksiyonu UGT1A1 geniyle tanımlanan üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) tarafından gerçekleştirilir. UGT1A1 yüksek oranda polimorfizm gösterir, bu nedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı olmaktadır. UGT1A1 genindeki özel varyasyonlardan biri, UGT1A1 28 varyant aleli olarak bilinen, promotör bölgede görülen bir polimorfizmdir. Bu varyant ve UGT1A1 ekspresyonundaki diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler-Najjar ve Gilbert sendromları), enzim aktivitesinde düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir. UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan bireylerde (UGT1A1 genotip 7/6 olarak da ifade edilir) bir veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksek SN-38 plazma konsantrasyonu gözlemlenmiştir.
Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere göre Crigler-Najjar Sendromu (tip 1 ve tip 2) veya UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan (Gilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg/m ) irinotekan uygulamasını takiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGT1A1 genotipi ile irinotekan kaynaklı diyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.
UGT1A1*28 yönünden homozigot olduğu bilinen hastalara normal irinotekan başlangıç dozu uygulanmalıdır. Ancak bu hastalar hemotolojik toksisite açısından takip edilmelidirler. Önceki tedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük irinotekan başlangıç dozu verilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç dozunun ne kadar düşürülmesi gerektiği tam olarak saptanmamış olup dozla ilgili değişikliklerin hastanın bireysel tedavi toleransına göre yapılması gerekir.
Diğer
TEKAMEN, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışına çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.
Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.
Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Bu ürün pH ayarı için NaOH içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İrinotekanın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, TEKAMEN ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.
Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larının %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.
Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EAA değerinde %87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında %109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir (APC=7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik asid)-1-piperidino]-karboniloksi-kamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).
Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
900 mg St. John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m irinotekanın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında %42'lik bir azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron TEKAMEN ile birlikte uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).
Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.
İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.
Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analiz edilmiştir. Tek başına irinotekan/5FU/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür. Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.
Bevasizumab ile TEKAMEN kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).
Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, TEKAMEN kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.
İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.
TEKAMEN tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.
Diüretikler: TEKAMEN'in kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, TEKAMEN kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
TEKAMEN'in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Gebelik dönemi
TEKAMEN'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. TEKAMEN'in embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle TEKAMEN gebelikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Laktasyon dönemi
Emziren sıçanların sütünde ¹⁴C-irinotekan tespit edilmiştir. TEKAMEN'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyle TEKAMEN tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
8
Üreme yeteneği/Fertilite
Uygulanabilir değildir.
4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler
Hastalar, TEKAMEN uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
İrinotekan ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn.: Akne formunda döküntü). Bu nedenle setuksimabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İrinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece irinotekan/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

Tromboz/emboli;

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

Febril nötropeni.
(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)
İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen 3. ve 4. derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

Nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.
(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)
765 hastaya 350 mg/m irinotekan monoterapisi uygulanması ve 145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m irinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve irinotekan tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Sepsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
TEKAMEN sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenfositopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi trombositopeni sık görülmez.
Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitesidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif olmayıp, hem monoterapide hem de kombine terapide nötrofil sayısının en düşük değere inmesi için geçen medyan süre 8 gün olarak bulunmuştur.
Monoterapide:
Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm ) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'inin nötrofil sayısı
3 3
1000 hücre/mm 'ün altında, bunların %7,6'sının ise <500 hücre/mm 'tür.
Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.
Hastaların %6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5.3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).
Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm ) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin %0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hücre/mm olarak bulunmuştur.
Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.
Kombinasyon tedavisinde:
Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm ) olarak saptanmıştır.
Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün nötrofil sayısı 1000 hücre/mm 'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm idi.
Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.
Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i). Bunların %2.1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).
Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm ) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm ) vakası ile karşılaşılmamıştır.
Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Sıklıkla olmasa da hafif alerjik reaksiyonlar ve nadiren de anaflaktik/anaflaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir.
Sinir sistemi hastalıkları
İrinotekan infüzyonları ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmaktadır.
Kardiyak hastalıklar
İnfüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner infiltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Gastrointestinal hastalıklar

Geç diyare

Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) TEKAMEN'in doz sınırlayıcı toksisitesidir.

Monoterapide:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan infüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündü.

Kombinasyon tedavisinde:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.
Nadiren psödo-membranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır

(Clostridium difficile).

Bulantı ve kusma

Monoterapide

:
Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kombinasyon tedavisinde:

Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Dehidratasyon

Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları bildirilmiştir.
Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.

Diğer gastrointestinal hastalıklar

İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: Monoterapi alan hastaların %10'undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise %3,4'ünde gözlendi.
Çok az sayıda vakada bağırsak obstrüksiyonu, ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tifilit, iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, karın ağrısı ve mukozittir.
Nadiren irinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir. Hepato-biliyer hastalıkları
İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.
Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir. İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. ve 2. derece) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 ve %1'inde geçici 3. derece artışlar gözlenmiştir. 4. derece artış hiç gözlenmemiştir.
Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.
Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır. Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi çok sık ve geri dönüşümlüydü. Hafif cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da nadirdir.
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Kas kasılmaları veya kramplar ya da paresteziler gibi erken etkiler bildirilmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Akut Kolineıjik sendrom
Monoterapideki hastaların %9'unda, kombinasyon tedavisindeki hastaların da %1,4'ünde şiddetli, geçici, akut kolinerjik sendrom görülmüştür. Er