KISA URUN BILGISI
1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ROSUFİX 10 mg çentikli film kaplı tablet
2. KALtTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:
Her bir tablet; 10 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 10,416 mg rosuvastatin kalsiyum içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz 119,584 mg
Lesitin (soya (E 322)) 0,06 mg
Gün batımı sansı FCF (E 110)
Ponceau 4R kırmızı (E 124)
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film kaplı tablet.
Pembe renkli, dairesel, çentikli, bikonveks fihn kaplı tabletler (5 mg'lık doz, 10 mg çentikli tabletin bölünmesiyle alınabilir).
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
Hiperkolesteroleminin tedavisi:
Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemili (Tip Ila dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemi olmayan) veya karma dislipidemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.
Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolesterolemide kullamlır. Kardiyovasküler olaylardan korunma:
Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılır.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
ROSUFİX ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. ROSUFİX dozu, mevcut kılavuzlar esas almarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.
Hiperkolesteroleminin tedavisi:
Rosuvastatinin tavsiye edilen başlangıç dozu statine yeni başlayan hastalarda oral olarak, günde tek doz 5 mg'dır. Başka bir HMG KoA redüktaz inhibitöründen ROSUFİX tedavisine geçilen hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu 5 veya 10 mg'dır. Gerekirse 4 hafta sonra doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir. (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler). 20 mg'lık dozun üstündeki dozlarda uzman (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir.
Daha düşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, dozun, maksimum doz olan 40 mg'a final titrasyonu sadece, 20 mg doz ile yeterli yamt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolesterolemıli hastalarda (özellikle homozigot, heterozigot ailesel hiperlipidemili hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog veya endokrinolog) gözetiminde kullamimaya başlanması önerilmektedir.
Kardiyovasküler Olayların Önlenmesi:
Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg'dır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
Uygulama şekli:
ROSUFİX, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok kamına alınabilir. 5 mg'lık doz, 10 mg çentikli tabletin bölünmesiyle alınabilir.
Özel popûlasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ROSUFİX'in tüm dozlan kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 ml/dak) başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Karaciğer yetmezliği:
Child-Pugh puanı 7 ve altmdaki hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımmda bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puam 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlammm arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu hastalann böbrek fonksiyonlan değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Child-Pugh puanı
9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. ROSUFİX, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.
Çocuklar ve 10 ila 17 yaş arası ergenler (Tanner Evre II ve üzerindeki erkek çocuklan ve ilk adetten en az 1 yıl sonraki kız çocuklan):
Normal başlangıç dozu günde 5 mg'dır. Normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5-20 mg'dır. Pediyatrik hastalarda doz titrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yamta ve tolerabiliteye göre yürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri). Rosuvastatin ile tedaviye başlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulamr. 20 mg üzeri dozlann etkinliği ve güvenliliği bu popülasyonda çalışılmamıştır.
Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.
10 yaşın altmdaki küçük çocuklar:
10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, ROSUFİX'in 10 yaşın altındaki çocuklarda kullammı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Diğer
Irk
Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, Vietnamlı ve Koreli) hastalarda sistemik yararlanımm arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir.
40 mg doz Asya kökenli hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz
Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). 40 mg doz, bu tip hastalarm bazılannda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
4.3. Kontrendikasyonlar
ROSUFİX, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
- Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olanlarda
- Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sımnnın 3 katı oramnda (3xULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda
- Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi<30 ml/dak)
- Miyopatisi olan hastalarda
- Siklosporin kullanan hastalarda
- Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda
- Lesitine (soya (E322)) aleıjisi olanlarda.
ROSUFİX 40 mg, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:
- Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 ml/dak)
- Hipotiroidizm
- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi
- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi
- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı
- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar
- Asya kökenli hastalar
- Fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanan hastalarda
(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler)
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Renal etkiler:
Rosuvastatinin yüksek dozlan, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olaylann raporlanma oranı 40 mg'lık dozda daha fazladır. ROSUFİX'in 40 mg dozu ile tedavi edilen hastalann rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlannın değerlendirilmesi gerekir.
İskelet kası üzerine etkileri:
Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'm üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik etkileşim gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) ve ^ birlikte kullanımlan sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg'lık dozda daha fazladır.
Kreatinin kinaz ölçtimü:
Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.
Tedaviden önce:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, ROSUFİX, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu faktörler:
- Böbrek yetmezliği
- Hipotiroidizm
- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi
- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfıbrozil ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi
- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı
- Yaşın 70'in üzerinde olması
- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler)
- Birlikte fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanımı
Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır*
Tedavi sırasında:
Hastalar, tuhaf kas ağrılan, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyanimalıdır. Bu hastalann CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK <5xULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile ROSUFİX tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir.
Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.
Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatinin iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fibrik asit türevleri (gemfibrozil ve fenofibrat), siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifimgaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansımn arttığı gözlenmiştir. Gemfıbrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırır. Bu nedenle ROSUFİX ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması önerilmez. ROSUFİX'in fibratlar (gemfıbrozil ve fenofibrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonlann olası risklerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir. ROSUFİX'in 40 mg dozunun fibratlarla (gemfıbrozil ve fenofibrat) birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
ROSUFİX, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozukluklan veya kontrol edilemeyen konvülsiyonlan olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.
Karaciğer üzerine etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi ROSUFİX, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. ROSUFİX tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst smınnın 3 katından fazla ise ROSUFİX tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle hepatik transaminazlarda artış) ilişkin raporlanma oranı 40 mg'lık dozda daha fazladır.
Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, ROSUFİX tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.
Diyabet:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm
4.8 İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
Açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Irk:
Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanımın arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Proteaz inhibitörleri:
ROSUFİX'in proteaz inhibitörleri (atazanavir+ritonavir kombinasyonu veya
lopinavir+ritonavir kombinasyonu) ile kullammmda rosuvastatinin günlük kullanımı 10 mg ile smırlandınlmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
interstisyel akciğer hastalığı:
Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.
Pediyatrik popülasyon:
Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmamn sekonder özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.
Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomlan, yetişkinlerde yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Her bir ROSUFİX 10 mg çentikli film kaplı tablette 119,584 mg Laktoz vardır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
Her bir ROSUFİX 10 mg çentikli film kaplı tablette gün batımı sansı FCF ve ponceau 4R kırmızı vardır ve bu maddeler aleıjik reaksiyonlara sebep olabilir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Siklosporin:
Rosuvatatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). ROSUFİX ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.
Vitamin K antagonistleri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda ROSUFİX tedavisine başlandığında veya ROSUFİX dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, INR'nin izlenmesi önerilir.
Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar:
Rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullamlması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanları ve önlemleri)
Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofıbrat, diğer fibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozlan (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artınrlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçlann tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalandır. ROSUFİX'in 40 mg dozunun bir fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullamlması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.
Ezetimib:
Rosuvastatin ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu EAA veya Cmax değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, rosuvastatin ve ezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Proteaz inhibitörleri:
Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktannı önemli ölçüde arttırabilir. Bir farmakokinetik çalışmasında, 20 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (400 mg Iiponavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacm sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılması, rosuvastatine ait EAA(0-24) ve Cmaks değerlerinde yaklaşık olarak sırası ile 2 kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, rosuvastatinin günlük kullanımı, atazanavir+ritonavir kombinasyonu veya lopinavir+ritonavir kombinasyonu ile birlikte uygulanmasında, 10 mg ile sımrlandınİmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Antiasidler:
Rosuvastatinin alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullamiması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid, rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.
Eritromisin:
Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA (0-t) değerinde %20, Cmaks değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin'in barsak motilitesini arttırmasına bağlı olabilir.
Oral kontraseptifler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT):
Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanınında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozlan belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. ROSUFİX ve hormon replesman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.
Diğer ilaçlar:
Özel etkileşim çalışmalanndan elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.
Sitokrom P450 enzimleri:
in vitroin vivo
çalışmaların sonuçlan, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Aynca, rosuvastatin, bu izoenzimler için zayıf bir substrattır. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir. ROSUFİX ve itrakonazol (CYP3A4 inhibitörü) birlikte kullamidığmda, rosuvastatinin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlı ilaç etkileşimi beklenmez.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fÖtüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, ROSUFİX tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yarann önüne geçer. Hayvan çaljşmalannda, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). ROSUFİX kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandınlmalıdır.
Gebelik dönemi
ROSUFİX gebelik döneminde kontrendikedir.
Laktasyon dönemi
ROSUFİX laktasyon döneminde kontrendikedir.
Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusımda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvan çalışmalannda, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ROSUFİX'in araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır. Ancak, ROSUFİX'in farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği akılda tutulmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastalann % 4'ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkanimıştır.
İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10*000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonlan
Endokrin hastalıkları
Yaygın: Diyabet^
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağnsı, sersemlik
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Kabızlık, bulantı, kann ağnsı
Seyrek: Pankreatit
Deri ve deri altı doku hastahklan
Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker
Kas'iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın; Miyalji
Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Asteni
* JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda %2.3'tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100-125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştir.
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttınlması ile yan etki sıklığı artar.
Renal etkiler:
Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş <%1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakalann çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur. Klinik çalışmalardan ve bugüne kadar olan pazarlama sonrası elde edilen verilerin incelenmesi sonucunda, akut ya da ilerleyen renal hastalık arasında nedensel bir ilişki gözlenmemiştir.
Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.
İskelet kasına etkileri:
Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'm üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati (miyazit dahil) ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.
Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakalann çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5x ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Karaciğer üzerine etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastalann az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakalann çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.
Diyabet:
Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
Pazarlama sonrası deneyimler
Yukandaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:
Sinir sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarGastrointestinal hastalıklarHepato-bilier hastahklarDeri ve deri altı doku hastalıkları^ Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastahkları
Çok seyrek: Artralji
Böbrek ve idrar hastalıkları
Çok seyrek: Hematüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Ödem
Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:
- Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozukluklan ' Seksüel bozukluk
- Depresyon
^ “ Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz. Bölüm
4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri)
- Hafıza kaybı
Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylannın ve ciddi hepatik olaylann (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg'lık dozda daha fazladır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve ergenlerde yapılan
52
haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomlan, yetişkinlere kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Diğer açılardan, ROSUFİX'in güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.
Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC Kodu: C10AA07 Etki mekanizması:
Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A'nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata ^ dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazm, selektif ve kompetetif
bir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.
Rosuvastatin, LDL'nin karaciğere girişi ve katabolizmasmı arttırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısım arttınr ve VLDL'nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.
Farmakodinamik etkiler:
ROSUFİX, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseridleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. ROSUFİX aynca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG'leri düşürür, ApoA-I'i yükseltir.
^ ROSUFİX, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K ve ApoB/ApoA-I
oranlanm da düşürür.
Tablo 1:
Primer hiperkolesterolemi (tip Ila ve Ilb) hastalanmn doz-yamt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)
Doz
| N LDL-K
| Total-K
| HDL-K
| TG
| NonHDL-K
| ApoB
| ApoA-I
|
Plasebo
| 13 -7
| -5
| 3
| -3
| -7
| -3
| 0
|
5
| 17 -45
| -33
| 13
| -35
| -44
| -38
| 4
|
10
| 17 -52
| -36
| 14
| -10
| -48
| -42
| 4
|
20
| 17 -55
| -40
| 8
| -23
| -51
| -46
| 5
|
40
| 18 -63
| -46
| 10
| -28
| -60
| -54
| 0
|
ROSUFİX ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90'ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftada görülür ve devam eder.
Klinik etkinlik:
Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlanna bakılmaksızın hipertrigliseridemili veya hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkin hasta gruplannda ve diyabet hastalan veya ailesel hiperkolesterolemili hastalar gibi özel hasta gruplannda etkilidir.
Faz III çalışmalanndan elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip Ila ve tip Ilb hiperkolesterolemİ (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) hastalannm büyük bir kısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Demeği -^ (EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; rosuvastatin
10 mg ile tedavi edilen hastalann % 80'inde EAS'nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalan içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20-80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tüm dozlan lipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir.
Dozun 40 mg'a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K % 53 oranında
düşmüştür. Hastalann % 33'ünde E AS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.
Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 42 hastanın, rosuvastatin 20-40 mg'a verdiği yanıtlar değerlendirilmiştir. Toplam hasta
^
grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oramnda düşmüştür.
Smırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofibrat ile birlikte kullamldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDL-K'nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
METEOR adı verilen çok mer
