KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARİCAL 2gg/ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, 1 mİ

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 doz (1 mİ)'sinde:
Parikalsitol 2 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Etanol %20 h/h
Propilen glikol %30 h/h
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.
Steril, berrak, renksiz, sulu çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PARİCAL kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesinde ve tedavisinde endikedir. Kronik renal yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalarparikalsitol'un plasebo ile karşılaştırıldığında hiperkalsemı veya hiperfosfatemi imidansındaanlamlı bir fark olmadan PTH düzeylerini baskıladığını göstermiştir. Ancak serim fosfor,kalsiyum ve kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımı (Ca x P) parikalsitol kullanımıylabirlikte artabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

YetişkinlerBaşlangıç Dozu

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardjır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram'a kadar çıkmıştır.
1)

Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gür daha sık verilmeyen 0.04 pg/kg ile 0.1 gg/kg (2.8 - 7 pg) arasındaki bolus dozudur.
2)

Bazal İPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif dian PTHölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullamln ıştır.Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir;
Başlangıç dozu (mikrogram) -

bazal i PTH düzeyi (pg/ml)

80
ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere ijıtravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Uygulama şekli:

PARİCAL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indifmek içinPARİCAL enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş üıtravenözenjeksiyon ile verilmelidir.
Doz titrasyonu:
Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için hâlen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (İPTH için150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz fitrasyonuÖnemlidir.
Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kals yum (Ca)seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa buparametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu ayarlanmalıdır. Hiperkalsem veya 75mg2/dl2'den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Cax P çarpımı saptanırsa bu parametrelernormale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonraparikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hastal kalsiyumkaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir \eya hasta

kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt o
düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlamı bireysel olarak yapılmalıdır.


Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 pg artırılafci herhangi bir zamanda İPTH seviyesi 150 pg/ml'den daha az bir seviyeye düşerse, iazaltılmalıdır.
Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur;

Önerilen Dozaj Çizelgesi
İPTH Düzeyi	Parikalsitol Dozu
Aynı veya artıyor	2-4 pg artırınız
<%30 azalma	2-4 pg artırınız
>%30 ile <%60 arasında azalma	İdame ediniz
>%60 azalma	2-4 pg azaltınız
İPTH <150 pg/ml	2-4 pg azaltınız
Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 pg/ml)	İdame ediniz

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardakibağlanmamış durumdaki parikalsitol konsantrasyonu sağlıklı bireylerdeki ne benze:'dir ve buhasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olanhastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diy alizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyalizişleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fak at sağlıklıbireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastala*ı azalmışklerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Y itmezliği çalışmasında parikalsitol alan 40 hastadan 10'u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda 65 yaşve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklargözlenmemiştir.
Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü maddp ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.
TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

4.3. Kontrendikasyonlar

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya b]|ı ürünün içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesİ olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüfn 4.4).

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuçiçin hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.



PARİCAL'in akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Doz ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. User klinikolarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARİCAL|in kronikkullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının |Ca x P)yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.
PTH düzeyleri anormal düzeylere baskı 1 andığında adinamik kemik lezyonları (düşf|k döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.
Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.
PARİCAL 2 pg/ml, Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkol) içerir. Her bir doz 1.3 g'a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.
Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro bir çalışma parikalsitolün 50 nM'ye (21 ng/ml) kadarki dozlarda (en yüksek test edilen dozdan sonra elde edilenden yaklaşık 20 kat daha fazla) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörü olmadığımgöstermiştir. Canlı primer ekilen hepatositlerde 50 nM'ye kadarki pferikalsitolkonsantrasyonlarında gözlemlenen indüksiyon pozitif kontrollerin 6-19 kat iAdüksiyongösterdiği yerde CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A için 2 kat daha azdı. Bundan dolayıPARİCAL'in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçlan inhibe Çtmesı veCYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesibeklenmemektedir.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol: PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına

ketokonazolün 200 mg'lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Kjvarlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-co değeri yakl^ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındakikıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4,4). Parikalsitol kısmtarafından metabolize edildiğinden ve ketokonazolün güçlü bir sitokrom P450 '
inhibitörü olduğu bilindiğinden parikalsitolü ketokonazol ve diğer güçlü P450 3A ini ibitörleri ile birlikte verirken dikkatli olunmalıdır.
Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize ^dilebilir; bu nedenle parikalsitol ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.
Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (örn.antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin Dtıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.
Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini arttırabilir.

Magnezyum içeren preparatlar (örn. antiasitler) vitamin D preparatları ile alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiybn)

Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme (toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir.Bundan dolayı PARİCAL kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün ins^n sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacı|ı kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m²] insanda önerilen (14 pg-0.24 pg/kg) katma eşdeğer olan 20 pg/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi]etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi |dilmiştir. Bütünüyle, parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %6'sı advers reaksiyonlar bildirm ştir.
Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların °/i4.7'sinde oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTFTın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygunbir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle i advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.
Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygıjjı olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole raporlar dahil),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında verilmektedir.













Gastrointestinal kanama.

Anoreksi, kolit, konstipasyon, diyare, ağız kuruluğu, disfaji, gastrointestinal bozukluk, gastrit, rektal hemoraji, susama, bul4ntı,kusma, dispepsi.

Deri ve ekleri

Yaygın olmayan: Alopesi, hirsutizm, terleme ve vezikülöbüllöz döküntü

Kas-iskelet sistemi

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, eklem hastalığı ve seğirme

Ürogenital sistem

Yaygın olmayan: İmpotans, meme karsinomu, meme ağrısı, vajinit

Bir bütün olarak vücut

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme, kötü hissetme
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ağrı, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrı; ı,
ateş, grip sendromu, enfeksiyon, kırıklık, sepsis

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlarİmmün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılıkSeyrek: Anjioödem, larenjeal ödem, ürtiker,
alerjik reaksiyon.

Sinir sistemi bozuklukları

Seyrek: Tat duyusunda bozukluk (metalik tat).

Deri ve eklerinin bozuklukları

Seyrek: Döküntü, pruritus.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PARİCALTn aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için PARİCAL dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği |esilmeli,hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli,elektrokardiyografik anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik ör|em taşır)ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdırSerum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.
Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulamada Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidozizole vakaları, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilen glikoldiyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasında bulunmasıbeklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları
ATCkodu: Al ICC

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimleri D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarakvitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR'yh barsaklardaklartırmadan selektif şekilde artırarak düzenler ve kemik rezorpsiyonu üzerindeaktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyumreseptörleri de çoğaltarak düzenler. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid prolife;inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosforüzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemfetki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazımn normalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığınıönleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik Çalışmalar

Yetişkin hastalar
Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarındaki çalışmalar, pla&ebo ile karşılaştırıldığında parikalsitolün PTH seviyelerini hiperkalsemi veya hipeifosfatemiinsidansında belirgin bir farklılık olmadan baskıladığını göstermektedir. Yine de piirikalsitoluygulandığında serum fosfor, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) artabilir.



Hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarının 3 adet plasebo kontrollü, faz III çalışmasında parikalsitol dozu haftada üç kez 0.04başlanmıştır. İntakt paratiroid hormonu (İPTH) seviyeleri bazal seviyeden enazalıncaya kadar veya beşinci bir artış dozu 0.24 pg/kg'a getirinceye kadar veyapg/ml'nin altına düşünceye kadar veya herhangi bir iki hafta periyodunda Ca75'den yüksek oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5daha yükseğe çıkıncaya kadar doz her iki haftada bir 0.04 pg/kg arttırılmıştır.Parikalsitol ile tedavi edilen hastalar 6 hafta içinde ortalama %30'luk İPTHsağlamıştır. Bu çalışmalarda, parikalsitol ve plasebo ile tedavi edilen hastalaıjhiperkalsemi veya hipeifosfatemi insidansında belirgin bir farklılık bulunmamçalışmaların sonuçlan aşağıda yer almaktadır.









Plasebo (n=38)
745 (320-1671)





Plasebo (n=34)
169 (56-911)





Plasebo (n=38)
9.1 (7.8-10.7)





Plasebo (n=38)

6.0 (2.8 - 8.8)

Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, pirikalsitol hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç kez 0.04pg/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. İPTH seviyeleri bazaldan tyo30-%60arasında düşünceye kadar veya İPTH 100 pg/dl'nin altına düşünceye kadar veya Ca Jk P ürünüardışık iki olay için 75' den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum11.5 mg/dl'den fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 pg arttırıldı. Hastalar, dörtardışık ölçüm için İPTHT bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hiperkalsemiinsidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamladılar.

Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmenjıi iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdakialmaktadır.

Parametre	PTH/80 (n=64)	0.04pg/kg (ı	ı=61)
Hiperkalsemi insidansı	0	0
İlk 4 >%30 İPTH azalmasına ortalama gün	31a	45
Doz ayarlamalarının ortalama sayı sıb	2	3
Cax P > 75 insidansı	5 (%7.8)	2 (%3.3)

^a İstatistiksel olarak anlamlı (p~0.0306) ^b İlk 4 >%30 İPTH azalmasına
164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli güvenlilik çalışması (haftada üç kez 7.5 pg'lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x F'nin PTHazalması (13 ayda 319 pg/mlTik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak uj^gun olanaralıklar içinde kaldığını göstermiştir.