OXALIPLATIN HOSPIRA 100 mg/20ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

Damar yoluyla uygulanır.

•

Etken Madde

Bir flakonda, 20 ml konsantre çözelti içinde 100 mg okzalipiatin

• Yardımcı madde:Enjeksiyonluk su, tartarik asit, sodyum hidroksit

Bu Kullanma Talimatında:

1. OXALIPLATIN HOSPIRA nedir ve ne için kullanılır?

2. OXALIPLATIN HOSPIRA’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. OXALIPLATIN HOSPIRA nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. OXALIPLATIN HOSPIRA’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.OXALIPLATIN HOSPIRA nedir ve ne için kullanılır?

• OXALIPLATIN HOSPIRA berrak renksiz sıvı şeklindedir, sulandırılarak çözelti haline getirilir ve damar yoluyla kullanılır.

• OXALIPLATIN HOSPİRA okzalipiatin etkin maddesi içerir. 20 ml çözelti içinde 100 mg etkin madde bulunur. Kutunun içinde 1 adet cam flakon bulunur.

• OXALIPLATIN HOSPIRA, kanser tedavisinde kullamlan antineoplastik (antikanser) bir ilaçtır ve platin içerir.

• Doktorunuz size OXALIPLATIN HOSPIRA’yı kalın barsak kanserinde (birincil tümör vücudunuzdan tamamen çıkarıldıktan sonra) veya vücudun diğer kısımlarına dağılmış kalın barsak ve kaim barsağın aşağı bölümü (rektum) kanserinin tedavisi için reçetelemiş olabilir.

• OXALIPLATIN HOSPIRA, 5-fluorourasil ve folinik asit, bevasizumab, kapesitabin adlı başka kanser ilaçlarıyla birlikte uygulanır.

3.OXALIPLATIN HOSPIRA nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

• OXALIPLATIN HOSPIRA yalnızca erişkinlerde kullanılır.

• OXALIPLATIN HOSPIRA dozu doktorunuz tarafından vücut yüzeyinize göre belirlenecektir.Vücut yüzeyiniz, boyunuz ve kilonuza göre hesaplanacaktır.

• Yaşlılar da dahil olmak üzere, erişkinlerdeki olağan doz, vücut yüzeyinin metrekaresi başma 85 mg’dır (85 mg/m²) veya 100-130 mg (100-130 mg/m²)’dır. Size uygulanacak doz, kan testleriniz sonuçlarına ve sizde daha önce OXALIPLATIN HOSPIRA ile istenmeyen etki oluşup oluşmamasına göre değişebilir.

• İlaç infuzyonlanmzın olağan uygulama sıklığı, her 2 haftada bir olacaktır veya 3 haftada bir olacaktır.

• Tedavinin süresi doktorunuz tarafından belirlenecektir.

• Tedavinin tümörün tamamen çıkarılmasını takiben uygulanması halinde, tedavi süresi en fazla 6 ay olacaktır.

Uygulama yolu ve metodu

• OXALIPLATIN HOSPIRA size, kanser tedavisinde uzman bir doktor (onkolog) tarafından reçete edilecektir.

• Tedaviniz, uzman sağlık personeli tarafından, size uygun OXALIPLATIN HOSPIRA dozu hesaplandıktan sonra gerçekleştirilecektir.

• OXALIPLATIN HOSPIRA toplardamarlarınızdan birine yavaş enjeksiyon (damar içi infüzyon) yoluyla zerk edilecektir. İnfüzyon 2 ila 6 saat sürecek ve hastanede uygulanacaktır.

• OXALIPLATIN HOSPIRA size, 5-Fluorourasil infüzyonundan önce, folinik asit ile birlikte uygulanacaktır.

Çocuklarda kullanımı

Çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Özel kullanım durumları

Yalnızca erişkinlerde kullanılır.

Böbrek yetmezliği: Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, başlangıç dozu doktorunuz tarafından belirlenecektir.

Karaciğer yetmezliği: Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak dikkatli kullanılmalıdır.

Eğer OXALIPLA TIN HOSPIRA 'nın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise, doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla OXALIPLATIN HOSPIRA kullanırsanız

Bu ilaç uzman sağlık personeli tarafından uygulanacağından, size gerekenden fazla veya az ilaç uygulanması muhtemel değildir.

Doz aşımı durumunda, daha fazla yan etkiyle karşılaşabilirsiniz. Doktorunuz size bu yan etkilere yönelik uygun tedaviyi verecektir.

OXALIPLATİN HOSPIRA dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

OXALIPLATIN HOSPIRA'i kullanmayı unuttuysanız

OXALIPLATIN HOSPIRA uzman sağlık personeli tarafından uygulanacağından, böyle bir durumun oluşmaması için gereken önlemler alınacaktır.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

OXALIPLATIN HOSPIRA bir uzman doktor denetiminde kullanılacağı için, tedavinizin ne zaman sonlandırılacağına doktorunuz karar verecektir. Doktorunuzun onayı olmadan tedaviyi sonlandırırsanız kanser hastalığınıza bağlı yakınmalarınız tekrar ortaya çıkabilir.

4.Olası yan etkiler?

Tüm ilaçlar gibi OXALIPLATIN HOSPIRA’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa, OXALIPLATIN HOSPIRA’yı    kullanmayı

durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Olağan dışı morluk/çürüme, kanama ya da boğaz ağrısı veya yüksek ateş gibi enfeksiyon belirtileri

• Devam eden veya şiddetli ishal veya kusma

• Dudaklarda acıma ve ağrı veya ağızda yaralar

• Kuru öksürük, nefes almada güçlük veya solunum sırasında çıtırtı sesi gibi açıklanamayan solunumla ilgili belirtiler

• Aşırı duyarlılık (alerjik)

• Kusmuğunuzda kan veya kahverengi parçacıkları bulunması

• Baş ağrısı, değişmiş zihinsel fonksiyonlar, felç ve bulanık görüşten görme kaybına kadar varabilen anormal görüş ve bazen yüksek tansiyon gibi bir grup belirti (seyrek görülen nörolojik bozukluk olan geri dönüşümlü posterior lökoensefelopati sendromu belirtileri)

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Bu çok ciddi yan etkilerin yaygın/çok yaygın görülür.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz doktorunuza söyleyiniz.

• Kan hücrelerinin sayısında geçici düşüşe neden olabilir.    Buna bağlı olarak, kansızlık (anemi), anormal kanamalar veya morarmalar (kan pulcuklannın azalmasına bağlı), enfeksiyonlar(beyaz kan hücrelerde azalmaya bağlı) görülebilir.

Doktorunuz tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında da her kürden önce, yeterli kan hücrenizin olup olmadığını kontrol etmek için sizden kan alacaktır.

• İştahsızlık, kan şeker seviyesinde olağandışı değişiklikler, kuvvet kaybı, kalp atım sayısında değişiklikler.

• Duyusal sinirlerde bozukluk (periferik duyusal nöropati), duyusal bozukluk, tat sapması, baş ağrısı

OXALIPLATIN HOSPIRA sinirleri etkileyebilir (periferik duyusal nöropati). El ve/veya ayak parmaklarınızda, ağız çevresinde veya boğazınızda kanncalanma ve uyuşma hissedebilirsiniz ve bunlara bazen kramplar da eşlik edebilir.

Bu etkiler sıklıkla soğuğa maruz kalma (ömeğin buzdolabını açmak veya soğuk bir içeceği elinizde tutmak)sonucunda tetiklenir. Giysilerinizi düğmelemek gibi ince işleri yapmakta da zorluk çekebilirsiniz. Olgulann çoğunda bu belirtile kendiliğinden ve tamamen ortadan kalkar. Ancak, periferik duyusal nöropati belirtilerinin tedavi sona erdikten sonra da sürmesi olasılığı vardır.

Bazı kişilerde, boyun eğildiğinde kollarda ve gövdede ürperme ve elektrik çarpmış gibi bir his ortaya çıkmaktadır.

• Burun kanaması

• Bulantı, karın ağrısı, kabızlık

Doktorunuz size tedaviden önce ve tedaviden sonra devam etmeniz için, bulantıyı önleyecek ilaçlar verecektir.

•    Deri bozukluğu, saç dökülmesi

•    Sırt ağrısı

•    Yorgunluk, ateş, titreme, halsizlik, ağrı, ilacm uygulandığı bölgede ağrı Bunlar OXALIPLATIN HOSPIRA'nın çok yaygın görülen yan etkileridir.

•    Burun akıntısı, üst solunum yolu rahatsızlıkları, kan hücrelerindeki azalmaya eşlik eden ateş (febril nötropeni)/ kan hücrelerindeki azalma sonucu enfeksiyon (nötropenik sepsis)

•    Solunum yollarında daralma, göğüste ağrı hissi, yüz ve boğazda şişmeye neden olan aşırı duyarlılık (anjiyoödem), düşük tansiyon.

•    Vücutta su kaybı

•    Depresyon, uykusuzluk

•    Baş dönmesi, boyunda sertleşme

•    Gözde kızarma/yanma (konjonktivit), görme bozukluğu

•    Kanama, ateş basması, idrarda/dışkıda kan, yüksek tansiyon

•    Hıçkırık

•    Hazımsızlık, mide ekşimesi

•    Deride pul pul dökülme, kırmızı ve kaşıntılı olabilen deri döküntüleri, terlemede artış, tırnak bozukluğu

•    Eklem ağnsı, kemik ağrısı

•    İdrarın kanlı oluşu, idrara çıkışın ağrılı olması, idrar yapma sıklığında değişiklikler, Bunlar OXALIPLATIN HOSPIRA'nın yaygın görülen yan etkileridir.

•    Sinirlilik

•    İşitme sinirinde bozukluk (Ototoksisite)

•    Barsak tıkanması

Bunlar OXALIPLATIN HOSPIRA'nın yaygın olmayan yan etkileridir.

* Karaciğer/böbrek hastalıkları

Bunlar OXALIPLATIN HOSPIRA’nın çok seyrek görülen yan etkileridir.

* İdrar miktarında azalma (böbrek yetmezliği),

* Kaslarda şiddetli kasılma

Bunlar OXALIPLATIN HOSPIRA’nın sıklığı bilinmeyen yan etkileridir.

Yan etkilerin raporlanması

2.OXALIPLATIN HOSPIRA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

OXALIPLATIN HOSPIRA'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer:

• Daha önce okzaliplatine karşı aşırı duyarlı (alerjik) iseniz,

• Bebeğinizi emziriyorsanız,

• Kan hücrelerinizin (beyaz kan hücreleri ve/veya kan pulcuklan) sayısı düşükse,

• El ve/veya ayak parmaklarınızda kanncalanma ve uyuşma varsa ve giysilerinizi düğmelemek gibi ince işleri yapmakta zorluk çekiyorsanız,

• Hamile iseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız,

OXALIPLATIN HOSPIRA'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Eğer:

• Daha önce karboplatin. sisplatin gibi, platin-içeren ilaçlara karşı aşırı duyarlı (alerjik) iseniz alerjik reaksiyonlar herhangi bir okzalipiatin infüzyonu sırasında meydana gelebilir.

• Ağır derecede böbrek yetmezliğiniz varsa.

• Karaciğer ile ilgili sorunlarınız varsa,

• Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu olarak bilinen bir hastalığınız var ise (belirtileri: baş ağrısı, zihinsel işlev bozukluğu, titreme ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme bozuklukları ve olası yüksek tansiyon)

• Baba olmayı planlıyorsanız OXALIPLATIN HOSPIRA üreme yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir.

Erkek hastalann, tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları gerekir.

Doktorunuz spermlerinizin korunması için size uygun talimatları verecektir.

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse, lütfen doktorunuza danışınız.

OXALIPLATIN HOSPIRA'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

İlacın infüzyonu sırasında veya infüzyonu izleyen saatlerde, ağız çevresinde veya boğazınızda kanncalanma ve uyuşma gibi duyusal bozukluklar hissedebilirsiniz. Bunun önüne geçmek için, soğuğa maruz kalmayınız ve OXALIPLATIN HOSPIRA uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınınız.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Hamileyseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız. OXALIPLATIN HOSPIRA’yı kullanmayınız.

• OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedavi sırasında hamile kalmaktan kaçınınız ve etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulayınız. Aksi takdirde bebeğiniz ilaçtan zarar görebilir.

• Tedavi sırasında hamile kalırsanız, hemen doktorunuzu bilgilendiriniz. Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra, kadınsanız 4 ay, erkekseniz 6 ay süreyle etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanınız.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedavi gördüğünüz sırada bebeğinizi emzirmeyiniz.

Araç ve makina kullanımı

OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisi, sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve yürüme ve dengeyi etkileyen sinir sistemiyle ilgili diğer belirtilere, görme bozukluklarına ve geçici görme kaybına yol açabilir. İlaç uygulandıktan sonra bu belirtiler sizde de varsa, araç ve makine kullanmayınız.

OXALIPLATIN HOSPIRA'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

Özel önlem alınmasını gerektirecek yardımcı madde içermez.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

OXALIPLATIN HOSPIRA ile diğer ilaçlar arasında etkileşme olabileceğinden, doktorunuza danışmadan başka bir tıbbi tedavi kullanmayınız.

Böbrekler üzerine zararlı etkisi olan ilaçlarla birlikte kullanımı:

OXALIPLATIN HOSPIRA esas itibariyle böbreklerden atıldığından, böbrekler üzerine zararlı etkisi olan diğer ilaçlarla aynı anda kullanımı atılımı azaltabilir.

5-Fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:

OXALIPLATIN HOSPIRA 5-FU ile birlikte olağan dozda kullanıldığında, 5-FU etkisinde artış veya azalma olmaz. OXALIPLATIN HOSPIRA olağan dozundan daha yüksek dozda verildiğinde ise, 5-FU etkisi artabilir.

5.OXALIPLATIN HOSPIRA'in saklanması

OXALIP LATİN HOSPIRA 'yı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

Sulandırılmadan önce flakonu, 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız. Işıktan koruyunuz.

İnfüzyon çözeltisi:

% 5 (50 mg/ml) glukoz çözeltisi ile seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin + 2°C-+8°C’de 24 saat,+25°C’de 6 saat devam ettiği gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça +2°C - + 8°C’de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.

OXALIPLATIN HOSPIRA’nın gözle veya ciltle temas etmemesi gereklidir. Kazara dökülmesi halinde, hemen doktorunuza veya hemşirenize bildiriniz.

İnfıizyon tamamlandığında, OXALIPLATIN HOSPIRA doktorunuz veya hemşireniz tarafından gerektiği şekilde imha edilecektir

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra OXALIPLATIN HOSPIRA'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz OXALIPLATIN HOSPIRA'i kullanmayınız.

Ruhsat sahibi:    ORNA    İlaç    Tekstil    Kimyevi    Mad.    San.    ve    Dış Tic. Ltd.

Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sokak No:9/4-5-6 Kavacık - İstanbul

Üretim yeri:    Hospira    UK    Ltd.    İngiltere    adına,    Hospira    Australia Pty Ltd

Mulgrave, Victoria, Avustralya

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
OXALIPLATIN HOSPIRA 100 mg/20 mİ İV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Okzaliplatin 100 mg
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İntravenöz infüzyon için konsantre çözelti Berrak, renksiz çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötik endikasyonlar
0XAL1PLATIN HOSPIRA, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,
• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.
OXALIPLATIN HOSPIRA'nın daha önce adjuvant kemoterapi kullanılmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombine kullanılması endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
YALNIZCA ERŞKİNLERDE KULLANILIR.
OXALIPLATIN HOSPIRA, 0.2 mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) glukoz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulamr ; 0.70 mg / mİ, 85 mg / m^ OXALIPLATIN HOSPIRA dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.
OXALIPLATIN HOSPIRA, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil (5-FU) tedavi programlan kullamimıştır.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Âdjuvan tedavide önerilen OXALIPLATIN HOSPIRA dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m^'dir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullamm dozu, hastalığm ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/ m^ ve üç haftada bir intravenöz 100-130 mg/m^ olarak uygulanabilir.
Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Uygulama şekli:

OXALIPLATIN HOSPIRA ya bir merkezi venöz katater ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.
OXALIPLATIN HOSPIRA uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

OXALIPLATIN HOSPIRA infuzyonu her zaman 5- fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.
OXALIPLATIN HOSPIRA kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece %5'lik (50 mg/ml) glukoz solüsyonu kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5-FU/FA (F0LF0X4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kür boyunca haftada bir 2 saatlik intravenöz infüzyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan gastrointestinal kanserli hastalarda, okzaliplatin, ortalama kreatinin klirensi ile değerlendirilen böbrek fonksiyon bozukluğu üzerinde minimal klinik etki göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.2).
Güvenlilik sonuçları hasta gruplan arasında benzer bulunmuştur. Bununla beraber böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmuştur. Ortalama maruziyet süresi, hafif, orta ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla, 4, 6 ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9 kürdür. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta gruplannda, advers etkiler nedeniyle daha fazla hasta tedaviyi bırakmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, okzaliplatinin başlangıç dozu 65 mg/m^'ye düşürülmüştür.
Böbrek fonksiyonlan normal olan veya hafıf-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, önerilen okzaliplatin dozu 85mg/m^'dir. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu 65 mg/m^'ye düşürülmelidir.
Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastalann dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozukluklann sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.
Klinik geliştirme çalışmalan sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapıhnamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur, Solid tümörlü pediatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

OXALIPLATIN HOSPIRA 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullamidığmda ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Okzaliplatine karşı bilinen aşın duyarlılık öyküsü olanlar,
- Emzirenler,
- ilk küre başlanmadan önce, nötrofıl sayısı <2xlO'/L ve/veya trombosit sayısı <100xl0^/L olan kemik iliği baskılanması olan hastalar.
- İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bironkologun gözetimi altında uygulanmalıdır._

Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonlan yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinin tavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m^ dir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Platin bileşiklerine karşı aleijik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Aleijik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir. OXALIPLATIN HOSPIRA'ya İcarşı anafılaksi veya anafılaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infuzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda OXALIPLATIN HOSPIRA uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.). Bazen ölümcül de olabilen çapraz aleijik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.
OXALIPLATIN HOSPIRA'nın damar dışına çıkması durumunda, infuzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.
Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğım tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir (hastalann % 85-95'inde). Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.
Ağn ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunlann sürmesi doz ayarlamasım hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir.
İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomlann görülme riski 850 mg/m^'lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m^'lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse % 20'dir.
Vakalann çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastalann % 87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastalann %3'ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (%2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0.5) görülmüştür.
Akut nörosensoriyel belirtiler (Bkz. Bölüm 5.3) bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde tekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığımn düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini arttırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastalann %1-2'sinde bir
akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok), laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnel bulgulan olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karaJcterizedir.
Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tammlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağnsı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortaya çıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazmlan, istemsiz kas kasılmaları, kas seğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozukluklan, boğaz veya göğüste sıkışma, rahatsızlık veya ağrı gibi semptomlar da gözlemlenmiştir.
Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakalan bildirilmiştir.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, OXALIPLATIN HOSPIRA'nm nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır. 2 saatlik infuzyon sırasında ya da infuzyonu izleyen saatlerde akut İaringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki OXALIPLATIN HOSPIRA infuzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve OXALIPLATIN HOSPIRA uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomlann süresi ve şiddetine bağlı olarak şu OXALIPLATIN HOSPIRA doz ayarlamasının yapılması önerilir:
- Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağniıysa bir sonraki OXALIPLATIN HOSPIRA dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65 mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir
sonraki OXALIPLATIN HOSPIRA dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65
mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse,
OXALIPLATIN HOSPIRA kesilmelidir.
- OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.
Hastalara tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı
semptomlanmn görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.
Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri Dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandınlır) belirti ve semptomlan, başağnsı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (Bkz. Bölüm 4.8). RPLS tanısı, semptomlann beyin görüntüleme bulgulan ile doğrulanmasına dayanır.
Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profılaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar. Özellikle OXALIPLATIN HOSPIRA 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofıller <1.5xlO^/L veya trombositler <50 xlO^/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her bir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalara OXALIPLATIN HOSPIRA ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygım bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit I.dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı >1.5 x 10^/L olana kadar ertelenmelidir.
OXALIPLATIN HOSPIRA, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamalan burada da geçerlidir. Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofıller <1.0xl0^/L), 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x10® /L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azahılmasımn gerekmesinin yanı sıra OXALIPLATIN HOSPIRA dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65 mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar OXALIPLATIN HOSPIRA kesilmelidir.
Karaciğer metastazlanna bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Gebe kadınlardaki kullanım için bakınız Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”.
Klinik öncesi çalışmalarda OXALIPLATIN HOSPIRA ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedavi edilen erkek hastalann tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar baba olmamalan ve OXALIPLATIN HOSPIRA geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeleri almalan önerilmektedir. Kadınlar OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”).
OXALIPLATIN HOSPIRA ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.
Laboratuar testleri
OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımımn (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) Standard takibi önerilir. OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.
Çok yaygın:
Hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artış, serum bilirubin artışı, serum laktat
dehidrojenaz artışı
Yaygın:
Serum kreatinin artışı

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, OXALIPLATIN HOSPIRA'nm nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

İn-vitro,

plazma proteinlerine OXALIPLATIN HOSPIRA bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodjomı valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m^'lik tek bir OXALIPLATIN HOSPIRA dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.
3 haftada bir, 130 mg/m^'lik OXALIPLATIN HOSPIRA dozu verilen hastalarda, 5- FU plazma konsantrasyonlan yaklaşık % 20 düzeyinde artmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğımı kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda OXALIPLATIN HOSPIRA kullanımımn emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda OXALIPLATIN HOSPIRA kullanılmamalıdır.
OXALIPLATIN HOSPIRA kullammı ancak fötusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve nzası ile düşünülmelidir,

Laktasyon dönemi

OXALIPLATIN HOSPIRA'nm insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sımrh bilgi mevcuttur. OXALIPLATIN HOSPIRA'nın süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. OXALIPLATIN HOSPIRA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalannda üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). OXALIPLATIN HOSPIRA'mn anti-fertilite etkisi olabilir (Bkz.Bölüm 4.4).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OXALIPLATIN HOSPIRA'nm araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyan yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

0XAL1PLATIN HOSPIRA ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik ( akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar OXALIPLATIN HOSPIRA ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir. Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (OXALIPLATIN H0SPIRA+5-FU/FA tedavi kollannda sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.
Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır; çok yaygın ( >1/10), yaygın ( >1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100) seyrek >1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın:
Enfeksiyon
Yaygın:
Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/nötropenik sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni Seyrek:
Otoimmun trombositopeni, hemolitik anemi Bilinmiyor:
Hemolitik üremik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Aleıji/aleıjik reaksiyonlar +
Yaygm:
Bronkospazm da dahil anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipotansiyon, göğüste ağn hissi ve anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygm:
Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri Yaygm:
Dehidratasyon Yaygın olmayan:
Metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:
Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan:
Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları'^'^

Çok yaygın:
Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tad sapması, baş ağrısı Yaygın:
Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm Seyrek:
Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri Dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandın lir)
Bilinmiyor:
Konvülsiyonlar

Göz hastalıkları

Yaygın:
Konjonktivit, görme bozukluğu Seyrek:
Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozukluklan, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:
Ototoksisite
Seyrek:
Sağırlık

Kardiyovasküler hastalıklar

Çok yaygın:
Epistaksis
Yaygın:
Hemoraji, ateş basması, derin ven trombozu, pulmoner embolizm, hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın:
Dispne, öksürük Yaygın:
Hıçkınk
SejTek:
İnterstisiyel akciğer hastalığı (bazen fatal), pulmoner fıbrozis**

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:
Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, kann ağnsı, kabızlık Yaygın:
Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji Yaygın olmayan: ileus, barsak tıkanması Seyrek:
Kolit

{Çlostridium difficile

diyaresi dahil), pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek
Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarakta bilinen, sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fıbroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:
Deri bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında <%5)
Yaygın:
Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkaları

Çok yaygın:
Sırt ağnsı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz araştırılmalıdır) Yaygın:
Artralji, iskelet ağnsı

Böbrek ve idrar hastahkları

Yaygın:
Hematuri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, böbrek fonksiyonlannda bozukluk Çok seyrek:
Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın
Yorgunluk, ateş++, titreme (enfeksiyondan- febril nötropenili veya nötropenisiz ya da immünolojik mekanizmadan dolayı) asteni, ağrı, enjeksiyon yeri reaksiyonu+-H-, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkin olanlar dahil kan testi sonuçlannda değişiklikler

Okzaliplatin ile 5-FU/FA ( FOLFOX) ve BEVASİZUMAB'ın kombine tedavisi

Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserii 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması). FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu ile kanama (% 45.1; G3/4: % 2.8), proteinüri (%11.3; G3/4: %0), yara iyileşmesinde gecikme (%5.6), gastrointestinal perforasyon (%4.2) ve hipertansiyon (% 1.4; G3/4: %1.4) gibi yan etkiler rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OXALIPLATIN HOSPIRA'nm bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalannda, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup; Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03
Etki mekanizması
0XAL1PLATIN HOSPIRA berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (''DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sımfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. OkMİiplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2)- [(l/?.2/?) -Siklohekzan- 1,2-diamin-kM [etanedioato (2-)

- V.O',

] platinyum.
Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydmlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığım göstermiştir.
Farmakodinamik etkiler
Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir

in vitroin vivoin vitroin vivo

etkinlik gösterir.
5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitro,in vivo

olarak sineıjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.
Klinik etkinlik
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde okzaliplatinin (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m^) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:
- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (F0LF0X4, N=210) rastgele dağılmıştır.
- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yamt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatine (N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (F0LF0X4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.
- Son olarak, kontrollü olmayan faz

II

EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yamt vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (F0LF0X4, N=57) tedavi edilen hastalan içermiştir.
Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı,95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yamt değerlendirmesi	22 (16-27)	49 (42-46)	UD*
	P değeri=0.	0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yamt değerlendirmesi	0.7 (0.0-2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri	).0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yamt değerlendirmesi	UD*	23 (13-36)	UD*

UD*; Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşüık FOLFOX4'le Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan İSK/İKS, ay95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK)	6.0 (5.5-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	UD*
	Log-rank	P değeri = 0.0003
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (İKS ) (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	2.6 (1.8-2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Log-rank	P değeri <0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	5.1 (3.1-5.7)	UD*

UD*: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Birinci basamak tedavi

EFC2962
Log-rank P değeri = 0.12

Daha önceden tedavi görmüş hastalar

EFC4584
(CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)
9.9

(9.1-10.5)

Log-rank P değeri = 0.09




UD*; Uygulanabilir değildir.
Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oramnın hastalıkla ilgili semptomlannda anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6'ya karşılık %27.7, p= 0.0033).
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlanndan herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştı. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanlan genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağn ölçümleri açısından daha iyiyken, okzaliplatin grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.
Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başma 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [ F0LF0X4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yılhk hastalıksız sağ kalım (ITT analizi )'^

Tedavi Kolu	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım	73.3	78.7
yüzdesi95 CI)	(70.6-75.9)	(76.2-81.1)
Hazard oranı (%95 CI)	0.76
	(0.64-0.89)
Katmanlı log rank testi	P=0.0008
* medyan izlem: 44.2 ay (bütün	lastalar en az 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışmada okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (F0LF0X4), tek başma 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağkalım (ITT analizi)'^

3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (% 95 Güven

aralığı)_84.3
(80.9-87.7)
87.4
(84.3-90.5)
65.8
(62.2-69.5)
72.8
(69.4-76.2)

Katmanlı log rank testi