2.MILOZ kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
MILOZ'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
■ Benzodiazepinler olarak bilinen ilaç grubuna veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine alerjik (aşın duyarlı) iseniz.
■ Eğer ağır solunum güçlüğü veya solunum yetmezliğiniz varsa ve bilinçli uyku hali
yaşıyorsanız (uyuklama ve sakinlik hali)
MILOZ'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
■ Eğer 60 yaşın üzerindeyseniz
■ Sürekli solunum güçlüğü
■ Eğer myastenia gravis hastası iseniz (kas güçsüzlüğünden kaynaklanan bir hastalık)
■ Eğer karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarınızda bozukluk varsa
■ Eğer alkol veya ilaç bağımlısı iseniz
■ Eğer doktorunuzun size reçeteledikleri dışında bir ilaç kullanıyorsanız {Bkz, Diğer ilaçlar ile
birlikte kullanımı)
• Hamileyseniz veya hamile olma olasılığınız varsa
Tüm bu durumlarda doktorunuzu bilgilendiriniz.
Çocuklarda ve bebeklerde midazolam kullanımı özel dikkat gerektirmektedir. Eğer çocuğunuzun bir kalp problemi varsa doktorunuzu bilgilendiriniz. Böylece doktorunuzun sizi veya çocuğunuzu dikkatli gözlemlemesi gerektiğini bilecektir ve dozu özel olarak ayarlayacaktır.
MİLOZ intravenöz olarak uygulandığında, solunumunuz ve kalp hızınızı azaltabilir. Nadir durumlarda solunumunuzun veya kalbinizin durmasına sebep olabilir. Bunun olmaması için, dozlar yavaşça ve olabildiğince düşük miktarlarda verilir.
MİLOZ müdahale öncesinde verildiğinde, hastaların midazolama yanıtlan oldukça değişkendir. Bu yüzden sizin için doğru olan dozu aldığınızdan emin olmak için, çok sıkı kontrol edileceksiniz.
Bu uyanlar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
MILOZ'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
■ Alkol* midazolamın uyku getirici etkilerini arttırabilir ve bu nedenle kullanımından kaçınılmalıdır. Doktorunuz izin verene kadar alkol kullanmayınız.
Hamilelik
■ İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
■ Eğer hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız lütfen doktorunuza danışınız. Doktorunuz ilacı alıp almayacağınıza karar verecektir.
■ Eğer doktorunuz ilacı vermeye karar verirse, hamileliğin son zamanlarında, doğum veya sezaryen döneminde, bebeğinizin düzensiz kalp atışları, düşük vücut sıcaklığı, nefes alma, beslenme ve emme zorlukları olabilir. Kusmuğu ciğerlerinize çekme riski altında olabilirsiniz.
■ Midazolamın gebelik sırasındaki güvenliğiyle ilgili yeterli bilgi yoktur. Benzodiazepinler daha güvenli bir alternatif olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır.
■ Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu farkederseniz hemen doktorunuza danışınız.
Emzirme
■ İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
■ Midazolam anne sütüne geçebilir bu yüzden, ilacı kullandıktan sonra 24 saat içinde emzirmemelisiniz.
Araç ve makina kullanımı
İlaç sizi uykulu, unutkan yapabilir veya konsantrasyonunuzu ve koordinasyonunuzu etkileyebilir. Bu sizin beceri gerektiren işlerdeki (örn. Araç kullanma veya sürme) performansınızı etkileyebilir. Bu tür işlere ne zaman yeniden başlayacağınıza doktorunuz karar verecektir. Uygulamanın ardından (her zaman) eve gidene kadar size sorumlu bir yetişkin refakat etmelidir.
MILOZ'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Sodyum klorür: MİLOZ’un 5 mg/5 ml'lik dozunda 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
Disodyum edetat: MİLOZ’un 5 mg/5 ml'lik dozunda 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Aynı zamanda kullanılan birden fazla ilaç, alınan ilaçlann etkisini artırabilir ya da azaltabilir. Örneğin; sakinleştiriciler, hipnotikler (uyku ilaçlan), sedatifler, antidepresanlar, narkotik analjezikler (çok güçlü ağrı kesiciler), antiepileptikler (epilepsi tedavisi için), anestezikler ve bazı antihistaminikler (alerji tedavisi için) MİLOZ 'un etkilerini şiddetlendirebilir.
Ayrıca antifungaller, antibiyotikler, kan basıncı ve sindirim problemlerinin tedavisinde kullanılan ilaçlar ve AİDS ve HIV tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar midazolamın etkilerini arttırabilir.
.
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
MİLOZ 5 mg/5 mL i.m/i.v enjektabl çözelti içeren ampul
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Bir ampul 5 mg midazolam içerir. Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.
3. FARMASÖTİK FORM
Steril ampul
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik cndikasyonlar
MİLOZ kısa sürede etki eden sedatif bir ilaç olarak aşağıdaki endikasyonlara sahiptir:
Yetişkinlerde
¦ Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresince, lokal anestezi ile birlikte ya da tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak.
¦ Anestezi
- Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon
- Anestezi indüksiyonu
- Kombine anestezide sedatif olarak
¦ Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak
Çocuklarda
•
Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresince, lokal anestezi ile birlikte ya da tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak
¦ Anestezi
- Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon
¦ Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak amacı ile kullanılabilir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli KLİNİK KULLANIMA MAHSUSTUR.
Standart doz
Midazolam yavaş uygulamayı ve her hastada ayrı dozlamayı gerektiren potent bir sedatif ajandır. Doz her bireyde ayrı ayarlanmalı ve hastanın klinik gereksinimi, fiziksel durumu, yaşı ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, istenen sedasyon düzeyine güvenli bir şekilde erişilmesi için doz titrasyonu şiddetle tavsiye edilmektedir.
60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda, yüksek risk grubundaki hastalarda ve çocuk hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve her bir hastayla ilgili risk faktörleri dikkate alınmalıdır, intravenöz enjeksiyondan sonra ilaç 2 dakika içinde etkisini gösterir. Maksimum etki 5 ila 10 dakika sonra elde edilir.
Standart dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Detaylar tablodan sonraki metinde yer almaktadır.
Tablo 1
Standart Dozlar
Endikasyon
| 60 yaşm altındaki yetişkinler
| 60 yaşm üstündeki yetişkinler, kritik hastalar, yüksek risk grubundaki hastalar
| Çocuk hastalar
|
Bilinçli sedasyon
| Lv.
Başlangıç dozu; 2-2.5 mg Titrasyon dozları; 1 mg Toplam doz; 3.5-7.S mg
| /.V.
Başlangıç dozu; 0.5-1 mg Titrasyon dozları; 0.5-1 mg Toplam doz; <3.5 mg
| Lv. 6 ayhk-SyaşLv. 6-12yaş
Başlangıç dozu; 0.025-0.05 mg/kg
Toplam doz; <10 mg 13-16 yaşRektal >6 aylıkLm. 1-15 yaş0.05-0.15 mg/kg
|
Anestezi
premedikasyonu
| Lv.
tekrarlanabilir 1-2 mg um.
0.07-0.1 mg/kg
| Lv.
Başlangıç dozu; 0.5 mg Yavaş titrasyon gerekli Lnu
0.025-0.05 mg/kg
| Rektal 6 aylıktan büyüklerdeLm, 1-IS yaş
0.08-0.2 mg/kg
|
Anestezi
indüksiyonu
| Lv.
0.15-0.2 mg/kg (0.3-0.35 mg/kg premedikasyonsuz)
| Lv.
0.05-0.15 mg/kg (0.15-0.3 mg/kg premedikasyonsuz)
| Çocuk hastalarda endike değildir
|
Kombine anestezide sedatif olarak
| Lv.
Aralıklı 0.03-0.1 mg/kg dozları veya 0.03-0.1 mg/kg/saat sürekli infüzyon
| Lv.
< 60 yaş yetişkinler için tavsiye edilen dozdan daha az
| Çocuk hastalarda endike değildir
|
Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak
| Lv.
Yükleme dozu; 1-2.5 mg'lık artışlarla 0.03-0.3 mg/kg İdame doz; 0.03-0.2 mg/kg/saat
| Lv. 32 haftadan küçük doğmuş yeni doğanda0.03 m^g/saat
Lv. 32 haftadan büyük doğmuş veni doğanda (6 aya kadar)Lv. 6 aydan büyükYükleme dozu; 0.05-0.2 mg/kg İdame doz; 0.06-0.12 mg/kg/saat
|
Bilineli sedasyon
Tanısal veya cerrahi müdahaleden önce bazal (bilinçli) sedasyon için MİLOZ i.v. yolla uygulanır. Doz her hastada ayrı ayarlanmalı, titre edilmeli ve hızlı veya tek bolus enjeksiyonla uygulanmamalıdır. Sedasyonun başlangıcı hastanın fiziksel durumuna ve dozlamanın ayrıntılarına (uygulama hızı, doz miktarı) göre her hastada farklı olabilir. Gerekirse, bireyin ihtiyacına göre sonraki dozlar uygulanabilir. Solunum fonksiyonlannda bozukluk olan hastalarda bilinçli sedasyon belirtilerine özellikle dikkat gerekmektedir
(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Yetişkinler
MİLOZ'un i.v. enjeksiyonu hızı yaklaşık 1 mg/30 saniye olacak şekilde yavaş uygulanmalıdır. 60 yaşın altındaki yetişkinlerde ilk doz işleme başlanmadan 5-10 dakika önce uygulanan 2-2.5
mg'dır. Gerektiğinde 1 mg'lık dozlarla devam edilebilir. Toplam dozlann ortalama 3.5-7.5 mg arasmda değiştiği saptanmıştır. 5.0 mg'ın üzerinde doz uygulanması genelde gerekmez. 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve yüksek risk grubundaki hastalarda ilk doz, işleme başlanmadan 5-10 dakika önce uygulanmalı ve 0.5 - 1.0 mg civarına düşürülmelidir. Gerektiğinde 0.5-1 mg'lık dozlarla devam edilebilir. Bu hastalarda maksimum etkiye daha yavaş ulaşıldığından fazladan verilecek MİLOZ dozu çok yavaş ve dikkatli biçimde titre edilmelidir. Genel olarak toplamda 3.5 mg'ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz.
Çocuk hastalar 1. V. uygulama:
MİLOZ istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir. İlk MİLOZ dozu 2-3 dakika içinde uygulanmalıdır. Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozu tekrarlamadan önce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi için 2-5 dakika beklenmesi tavsiye edilmektedir. Daha ileri düzeyde sedasyon gerekirse, istenen sedasyon düzeyine erişinceye kadar küçük artışlarla titrasyona devam ediniz. Bebeklerde ve 5 yaşın altındaki çocuklarda büyük çocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek dozlara gerek duyulabilir.
1)
Altı aylıktan küçük çocuk hastalar:
Altı aylıktan küçük çocuk hastalar solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlıdır, bu nedenle altı aylıktan küçük çocuklarda bilinçli sedasyon kullanılması önerilmemektedir. Bu gibi durumlarda klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme şarttır.
2)
Altı aylık ile 5 yaş arasındaki çocuk hastalar:(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
3)
6-12 yaş arasındaki çocuk hastalar:(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
4)
13-16 yaş arasındaki çocuk hastalar:
Yetişkinlerle aynı doz uygulanır.
Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük çocuk hastalar)
Toplam MİLOZ dozu 0.3-0.5 mg/kg arasında olmalıdır. Toplam doz bir kerede uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaçınılmalıdır. Bu populasyonda mevcut veriler sınırlı olduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
(Bkz. Özel DozTalimatları)
I.uygulama (1-16 yaş çocuk hastalar)
Tavsiye edilen doz aralığı, işleme başlanmadan 5-10 dakika önce 0.05-0.15 mg/kg'dır. Genelde toplam 10.0 mg'ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz. Yalnızca istisnai durumlarda
i.m. uygulama yapılmalıdır.
I.M.Anestezi-Premedikasvon
İşlemden hemen önce uygulanan MİLOZ premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun veya uyuklamanın indüksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatır. MİLOZ antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir. Bu endikasyonda MİLOZ i.v. veya i.m. yolla (anestezi indüksiyonundan 20-60 dakika önce büyük bir kas kitlesinin derinlerine) veya tercihen çocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır. Hastalar arası hassasiyet çeşitlilik gösterdiğinden ve aşırı doz semptomlan oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.
Yetişkinler
Ameliyat öncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatmak için ASA Fiziksel Durum 1 ve 11 olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler için önerilen doz gerektikçe tekrarlanarak 1-2 mg i.v. veya 0.07-0.1 mg/kg i.m.'dir.
MİLOZ 60 yaşın üstündeki yetişkinlere, kritik hastalara, yüksek risk grubundaki hastalara uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayn ayarlanmalıdır. Tavsiye edilen başlangıç i.v. dozu 0.5 mg'dır ve gerektikçe yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır. Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek için 2-3 dakika beklenmelidir. Aynı anda narkotik kullanılmıyorsa 0.025-0.05 mg/kg'lık i.m. doz uygulanması önerilir. Klasik doz 2-3 mg'dır.
Çocuk hastalar
Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük)
Genelde 0.4 mg/kg'Iık toplam MİLOZ dozu (0.3-0.5 mg/kg arasında değişir) anestezi indüksiyonundan 20-30 dakika önce uygulanmalıdır. Mevcut veriler sınırlı olduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.
I.M. uygulama (1-15 yaş)
İ.M. enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır. Rektal uygulama tercih edilmelidir. Bununla birlikte, 0.08-0.2 mg/kg'lık doz sınırlarında verilen i.m. MİLOZ'un etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. 1-15 yaşındaki çocuklarda vücut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yüksek dozlann uygulanması gerekir. MİLOZ'un anestezi indüksiyonundan 30-60 dakika önce büyük bir kas kitlesinin derinlerine uygulanması önerilir. 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklarda, 1 mg/ml'nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml'ye seyreltilmelidir.
Anestezi indüksivonuYetişkinler
Başka anestetik ajanlar uygulanmadan önce anestezi indüksiyonu için MİLOZ kullanıldığında hastalann verdikleri yanıtlar değişebilir. Doz, hastanın yaşına ve klinik durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşıncaya kadar titre edilmelidir. Başka i.v. veya inhalasyon ajanları uygulanmadan önce veya kombine olarak anestezi indüksiyonu için MİLOZ kullanıldığında, her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel başlangıç dozunun %25'ine kadar). İstenen anestezi düzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır. MİLOZ'un i.v. indüksiyon dozu küçük artışlarla yavaş uygulanmalıdır. Birbirini izleyen her artış arasında 2 dakika bırakacak biçimde, her artış 20-30 saniye içinde 5 mg'ı geçmeyen dozda verilmelidir.
60 yaşın altındaki yetişkinlerde
20-30 saniye içinde, i.v. yolla uygulanan ve etki sağlaması için 2 dakika beklenen 0.2 mg/kg'lık doz yeterli olur. Premedikasyon uygulanmamış hastalarda, doz daha yüksek olabilir (0.3-0.35 mg/kg); bu doz 20-30 saniye içinde i.v. yolla uygulanır ve etki görülmesi için 2 dakika beklenir. İndüksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıç dozunun yaklaşık %25'i kadar artışlar yapılabilir. İndüksiyon, inhalasyonla alman uçucu, sıvı anestetik maddelerle de tamamlanabilir. Dirençli vakalarda indüksiyon için toplam 0.6 mg/kg'lık doz kullanılabilir ancak bu tip büyük dozlar iyileşme dönemini uzatabilir.
60 yaşın üstündeki yetişkinlerde (kritik hastalar ve yüksek risk grubundaki hastalar)
1.
Premedikasyon uygulanmamış hastalarda,
en düşük başlangıç dozu 0.15-0.2 mg/kg olarak önerilmektedir.
2.
Premedikasyon uygulanmış hastalarda,
20-30 saniye içinde, i.v. yolla uygulanan ve etki sağlaması için 2 dakika beklenen 0.05-0.15 mg/kg'lık doz yeterli olur.
Çocuk hastalar
Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, anestezi indüksiyonu için MİLOZ'un kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.
Kombine anestezide sedatif bileşen
Yetişkinler
MİLOZ kombine anestezide sedasyon için ya aralıklı olarak küçük i.v. dozları şeklinde (0.03-0.1 mg/kg arasında değişir) veya sürekli i.v. MİLOZ infüzyonu şeklinde (saatte 0.03-0.1 mg/kg arasında değişir), tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır. Doz ve doz aralıkları hastanın bireysel yanıtına göre değişir, 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve/veya yüksek risk grubundaki hastalarda daha düşük idame dozlar gerekecektir.
Çocuk hastalar
Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, kombine anestezide sedatif olarak MİLOZ'un kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.
Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon düzeyine erişmek için MİLOZ dozu hastanın klinik gereksinimine, fiziksel durumuna, yaşma ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, sürekli infuzyondan veya aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir
(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yetişkinler
İ.V. yükleme dozu; 0.03-0.3 mg/kg, artışlarla yavaş uygulanmalıdır. 1-2.5 mg'lık artışlar, birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek, 20-30 saniye içinde enjekte edilmelidir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yükleme dozu azaltılmalı veya atlanmalıdır. MİLOZ potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan sedasyondan sonra MİLOZ'un etkilerinin güvenle titre edilebilmesi için analjezik ajan daha önce verilmelidir.
İ.V. idame dozu; 0.03-0,2 mg/kg/saat arasında değişir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır. Sedasyon düzeyi hastanın durumu izin veriyorsa düzenli olarak izlenmelidir. Uzun süreli sedasyonda, tolerans gelişebilir ve doz artırılmak zorunda kalınabilir.
Çocuk hastalar
Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuk hastalarda 1 mg/ml'nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml'ye seyreltilmelidir.
Altı aylığa kadar olan çocuk hastalar
MİLOZ sürekli i.v. infözyon şeklinde verilmelidir:
• 32 haftadan küçük yenidoğanlarda: başlangıç dozu 0.03 mg/kg/s (0.5 |ag/kg/dak)
• 32 haftadan büyük yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan çocuklarda: başlangıç dozu 0.06 mg/kg/s (1 |ig/kg/dak)
İntravenöz yükleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır, onun yerine terapötik plazma düzeylerine ulaşılması için ilk birkaç saatte infiizyon daha hızlı yapılabilir. Etkili olması en düşük dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak için özellikle ilk 24 saatten sonra infüzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Hastalar, solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.
Altı aylıktan büyük çocuk hastalar
Entübe ve ventile edilen hastalarda, istenen klinik etkinin sağlanması için 0.05-0.2 mg/kg'lık yükleme i.v. MİLOZ dozu en azından 2-3 dakika süreyle yavaşça uygulanmalıdır. MİLOZ hızlı intravenöz doz biçiminde verilmemelidir. Yükleme dozunu, saatte 0.06-0.12 mg/kg'lık (1-2 |ag/kg/dak) sürekli i.v. infiizyon izler. İnfüzyon hızı gerekirse artırılabilir veya azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infüzyon hızının %25'i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması için destekleyici i.v. MİLOZ dozları uygulanabilir. Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİLOZ inftizyonuna başlanırken klasik yükleme dozu küçük artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler açısından (örn. hipotansiyon) izlenmelidir. Bu hastalar MİLOZ'un solunum depresan etkisine karşı da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.
Nokta yukarıda bulunacak şekilde tutulur. Ampulün baş kısmı ok yönünde aşağıya çekilir. Testere kullanılmasına gerek yoktur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 ml/dak), bağlanmamış midazolamın gönüllülerle rapor edilenler ile benzerdir. Kronik böbrek hastalığı olanlarda, a-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine, uzun süreli sedasyon ile sonuçlanan bir katkıda bulunabileceği gösterilmiştir.
Tablo 2 Midazolam infüz>'onunun kesilmesini takiben ayılma süresi
| Ayılma süresi (dak)
|
| Hasta sayısı
| Ortalama ± SD
| Aralık
|
Tüm hastalar
| 37
| 27.8 ±37.2
| 0-140
|
Böbrek veya karaciğer yetmezliği olmayan hastalar
| 24
| 13.6 ±16.4
| 0-58
|
Karaciğer
yetmezliği olmayan böbrek yetmezliği olan hastalar
| 9
| 44.6 ± 42.5
| 2-120
|
Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar
| 2
|
| 124- 140
|
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği, i.v. midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-ömrünü arttırır. Bu nedenle, klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun süreli olabilir. İhtiyaç duyulan midazolam dozu azaltılabilir ve hayati belirtilerin düzenli izlenmesi sağlanmalıdır
(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Çocuk hastalar
m1mg/ml'ye seyreltilmelidir.
¦ 6 aylıktan küçük çocuk hastalarda, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, yoğun bakım ünitelerinin haricinde i.v. ve rektal uygulama öneri 1 memekted i r.
¦ MİLOZ, veriler sınırlı olduğundan çocuklarda anestezi indüksiyonunda ve kombine anestezide sedatif olarak endike değildir.
üeriyalrik popülasyon
60 yaşın üstündeki geriyatrik hastalar için gerekli dozlar daha düşüktür ve hayati fonksiyon değişikliklerinin erken belirtileri için sürekli olarak izlenmelidirler (Bkı. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Özel doz talimatları
İnfüzyon çözeltileri ile birlikte kullanımı:
MİLOZ ampul çözeltisi, %0.9 sodyum klorür, %5 ve %10 dekstroz, %5 levüloz, Ringer ve Hartmann solüsyonlan ile 100-1000 mL infüzyon solüsyonu içinde 15 mg midazolam oranında seyreltilebilir. Bu solüsyonlar, oda sıcakhğmda 24 saat veya 5°C'de 3 gün, fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır.
Diğer çözeltilerle yaşanabilecek potansiyel geçimsizlikleri engellemek için, MİLOZ ampul çözeltileri yukarıda bahsedilenlerin dışındaki çözeltilerle karıştmimamalıdır. Ürün mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, uygun saklama süresinde ve koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı sürece normalde bu süre 2-8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır. MİLOZ ampuller tek kullanımlıktır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır. Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz berrak çözeltiler kullanılmalıdır.
Rektal Uygulama:
Ampul çözeltisinin rektal uygulaması, şırınganın ucundaki plastik uygulama aracı ile yapılmaktadır. Eğer uygulanacak hacim çok küçükse, toplam hacim 10 mİ olana kadar su eklenebilir.
4.3 Kontrendikasyoniar
Benzodiazepinler veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİLOZ kullanımı kontrendikedir. Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinçli sedasyon için kullanımı kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Midazolam, tecrübeli hekim tarafından ve tam teşekküllü solunum ve kardiyovasküler desteğin ve izlenmenin gerçekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları tanıma ve giderebilme üzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve büyüklüğe uygun resüsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır, çünkü midazolamm i.v. uygulaması miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol açabilir. Ender durumlarda ciddi kardiyorespiratuar advers olaylar gözlenmiştir. Bunlar solunum depresyonu, apne, solunum durması ve/veya kalbin durmasıdır. Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar, enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür
(Bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).
Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinçli sedasyonda kullanımında özel dikkat gerektirir.
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon için kullanıldığında, hastalar arasında duyarlılık, farklılık gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden, uygulamadan sonra hastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.
Yüksek risk grubunda yer alan hastalar
Yüksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir:
- 60 yaşın üstündeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar:
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk
- Böbrek fonksiyonlarında bozukluk
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk
- Özellikle kardiyovasküler durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yüksek riskli hastalara daha düşük doz uygulanması gerekir
(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)
ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri açısından sürekli izlenmelidirler. Alkol ve ilaç bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı ve/veya kas gevşetici özellikteki bir madde verilirken özel önlem alınmalıdır.
Taburcu etme kriterleri
MİLOZ aldıktan sonra, tedavi eden hekim tarafından önerildiği ve refakatçileri yanlannda olduğu zaman, hastalar hastaneden taburcu edilebilirler. Uygulama sonrasında eve giderken, hastaya refakat edilmesi önerilmektedir.
Tolerans
MİLOZ yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) uzun süreli sedasyon amacıyla kullanıldığında etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir.
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının görülme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra artacağından, özellikle uzun süreli sedasyon (örn: >2-3 gün) sonrası, dozun yavaş yavaş azaltılması önerilir. Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya çıkabilir; baş ağrısı, kas ağrısı, anksiyete, gerginlik, huzursuzluk, konfüzyon, kolayca uyarılabilme (irritabilite), rebound insomnia, ruh hali değişiklikleri, halüsinasyonlar ve konvülsiyonlar.
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol açar. Uzun süreli amnezi, müdahaleden sonra taburcu edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir.
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik konvülsiyonlar ve kas tremoru dahil), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu, saldırganlık, paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında oluşabilir. Bu tip reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak çocuklarda ve yüksek doz i.v. uygulama yapılan yaşlılarda bildirilmiştir.
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4'ü inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda, midazolam eliminasyonu değişkenlik gösterebilir ve midazolam dozunun duruma göre ayarlanması gerekebilir
(Bkz.
4.5 Diğer tıhhi iirünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler). Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entübe edilmemiş, 36. gebelik haftasından önce doğan preterm bebeklere sedasyon yapılırken, apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması önerilir. 36. gebelik haftasından önce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaçınılmalıdır. Hastalar solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.
Altı aylıktan küçük çocuk hastalar
Altı aylıktan küçük çocuk hastaların, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir
(Ayrıca bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri; Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler).
Alkol ve MSS depresanlarmm birlikte kullanımı
MİLOZ'un alkol ve/veya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu gibi birlikte kullanım, MİLOZ'un ağır sedasyon, klinikle ilişkili solunum ve/veya kardiyovasküler depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir.
(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Alkol veva ilaç bağımlılısına dair medikal seçmiş
Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda MİLOZ kullanımından kaçınılmadır.
Diğerleri
MSS depresanı ve/veya kas gevşetici özelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi, myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken özel olarak dikkat edilmelidir.
Bağımlılık
Midazolamın uzun süreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir. Bağımlılık riski, doza ve tedavi süresine bağlı olarak artabilir; ayrıca alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda daha fazladır.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaç-İlaç Etkileşmeleri
Midazolam, çoğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitör ve uyarıcılarının, plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın farmakodinamik özelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır. CYP3A aktivitesinin modülasyonundan başka hiçbir mekanizma, midazolam ile klinik olarak ilişkili farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi için kaynak olarak gösterilmemiştir. Bununla birlikte, albuminden akut protein yer değişimi, hep varsayıldığı gibi (örneğin valproik asit için) tercihen yüksek terapötik serum konsantrasyonlan olan ilaçlarla ilaç etkileşiminin teorik olasılığıdır. Midazolamın diğer ilaçların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilirmiemektedir. CYP3A inhibe edici ilaçlarla birlikte uygulanmasından sonra, midazolamın klinik etkisinde artma ve uzun sürme olasılığı göz önünde bulundurularak, midazolam kullanımı sırasında klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir. CYP3A inhibisyonunun büyüklüğüne bağlı olarak, midazolam dozu azaltılabilir. Tam aksine, CYP3A uyarıcı ilaç uygulanmış olması da. istenilen etkiyi elde etmek için yüksek dozlarda midazolam gereksinimine sebep olabilir.
CYP3A uyarılması ve irreversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon) midazolam farmakokinetiği üzerindeki etki, CYP3A inhibitörü uygulanmasından sonraki birkaç gün ila birkaç hafta boyunca sürebilir. Mekanizma bazlı CYP3A inhibitör örnekleri; antibakteriyeller (örn. klaritromisin, eritromisin, izoniyazid), anti HIV ajanlan (örn. HIV proteaz inhibitörieri, delavirdin), antihipertansifler (örn. verapamil, diltiazem), seks steroidleri ve onların reseptör modülatörieri (örn. gestoden, raloksifen) ve birkaç bitkisel öğe (örn. bergamut (greyfurt)). Diğer mekanizma bazlı inhibitöriere kıyasla, oral kontrasepsiyon için kullanılan etinilestradiol/norgestrel ve greyfurt suyu (200 mİ), i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlannı değiştirmemektedir.
İlaçların inhibe etme/uyarma etkilerinin aralığı geniştir. Çok etkili bir CYP3A inhibitörü olan antifungal ketokonazol, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır. En güçlü CYP3A uyarıcılarından tüberkülostatik ilaç rifampisin ile birlikte uygulanması, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunda %60 azalmayla sonuçlanmıştır. Midazolamın kullanım şekli, CYP3A modülasyonunda farmakokinetik değişikliklerin büyüklüğünü belirier: (i) İntravenöz kullanımının, plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması beklenir, (ii) CYP3A modülasyonunun, rektal ve intramüsküler uygulamadan sonra midazolam farmakokinetiği üzerindeki etkinliğini gösteren bir çalışma mevcut değildir. Rektal uygulamadan sonra, ilacm bir kısmı karaciğerden geçer ve kolonda gastrointestinal kanalın üst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A modülasyonundan kaynaklanan midazolamm plazma konsantrasyonundaki değişikliğin rektal uygulamada az olması beklenir. İntramüsküler uygulamadan sonra ilaç direkt sistemik dolaşıma girer, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyon etkisinin intravenöz midazolam ile benzer olması beklenir, (iii) Farmakokinetik kurallara paralel olarak, klinik çalışmalar tek doz i.v. midazolam uygulamasının ardından, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyonuna klinik etkinin minör olacağım göstermektedir. Bununla birlikte, uzun süreli midazolam uygulamasından sonra, CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem büyüklüğü hem de sürekliliği artacaktır.
Aşağıdaki liste midazolamm intravenöz uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaç etkileşimlerini göstermektedir. in-vivo ve in-vitro olarak CYP3A modüle edici etki gösteren herhangi bir ilacm, midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de değiştirme potansiyeli vardır. Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi, intravenöz midazolamm plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir.
CYP3A inhihe edici ilaçlar
Azole antifunsaller:
Ketokonazol, intravenöz midazolamm plazma konsantrasyonlarını 5 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü de 3 kat arttırır. Eğer parenteral midazolam güçlü CYP3A inhibitörü ketokonazol ile beraber uygulanacaksa, solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon durumuna karşı, bir yoğun bakım ünitesinde veya klinik gözlem ve gerekirse uygun medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır. Midazolamm özellikle birden fazla i.v. dozu uygulanacaksa, ilacm aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına dikkat edilmelidir.
Flukonazoi itrakonazol ve vorikonazoLPosukomzol
intravenöz midazolamm plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır.
Makrolid antibiyotikler:
Eritromisin, midazolamm atılım yan-ömrünü 1.5-1.8 kat arttırarak intravenöz midazolamm plazma konsantrasyonlarını 1.6-2 kat arttırmıştır.
Klaritromisin, atılım yarı-ömrünü 1.5-2 kat arttırarak midazolamm plazma konsantrasyonlarını 2.5 kat arttırmıştır.
HIV proteaz inhibitörleri:Histamin reseptör 2 antasonisti:
Simetidin, midazolamm sabit plazma konsantrasyonunu %26 arttırmıştır.
Kalsiyum kanal blokörleri:
Diltiazem: Diltiazemin tek dozu, intravenöz midazolamm plazma konsantrasyonunu %25 arttırmıştır ve atılım yarı-ömrünü yaklaşık %43 uzatmıştır.
Çeşitli ilaçlar/Bitkiler:
Atorvastatin. kontrol grubuna kıyasla i.v. midazolamm plazma konsantrasyonlarında yaklaşık 1.4 katlık bir artış göstermiştir.
CYP3A uyarıcı Haclar
Rifampisin, intravenöz midazolamm plazma konsantrasyonlarını 7 günlük 600 mg rifampisin kullanımı sonunda, yaklaşık %60 azaltmıştır. Atılım yarı-ömrü ise %50-60 oranında kısalmıştır.
Bitkiler ve yiyecekler:
Echinacea purpurea kökünün ekstraktı, yan-ömür zamanını yaklaşık %42 kısaltarak, i.v. midazolam plazma konsantrasyonunu %20 azaltmıştır. St John's wort.
atılım yarı-ömürünü yaklaşık %15-17 kısaltarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %20-40 azaltmıştır.
Akut protein yer değişimi:
Valproik asit: Bir çalışmada midazolamın valproik asit tarafından yapılan protein, potansiyel ilaç etkileşim mekanizması olarak söz edilmiştir. Metodolojik kaygılardan dolayı, bu çalışmanın klinik ilişkisinden çok az söz edilmiştir. Bununla birlikte, valproik asitin yüksek terapötik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, midazolamın göze çarpan klinik etkisiyle sonuçlanan akut doz ayarlamalarında, midazolamın protein yer değişimi gözardı edilemez.
Farmakodinamik llaç-İlaç Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatif/hipnotik ajanlarla, alkol dahil, birlikte uygulanmasının artmış sedatif/hipnotik etkiler ile sonuçlanması muhtemeldir. Örnekler şunlardır; opiyatlar/opioidler (analjezik, antitussif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında), antipsikotikler, anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler, barbitüratlar, propofol, ketamin, etomidat, sedatif antidepresanlar, antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlar. Midazolam. inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK) düşürür. Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte uygulandığında, sedasyon, solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler oluşabilir, bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir. Midazolam alan hastalarda alkolden kaçınmalıdır
(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyardan ve önlemleri).
Bkz. Alkol dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili
