KLOGEL-A nedir ve ne için kullanılır?
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler)
İlacın içeriği ve nedir konusu hazırlanıyor.
KLOGEL-A nedir ve ne işe yarar bölümünden sonra mutlaka KLOGEL-A kullanmadan önce bölümünü okuyunuz.
KLOGEL-A nasıl kullanılır?
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler)
Uygun doz ve uygulama sıklığı
KLOGEL-A Kullanım şekli
Çocuklarda KLOGEL-A kullanımı
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler) prospektüsünde ya da kullanma talimatında çocuklarda kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Yaşlılarda KLOGEL-A kullanımı
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler) prospektüsünde ya da kullanma talimatında yaşlılarda kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Özel durumlarda kullanımı
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler) prospektüsünde ya da kullanma talimatında özel durumlara ilişkin kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Aşırı dozda KLOGEL-A kullanırsanız
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler) prospektüsünde ya da kullanma talimatında kullanılması gerekenden fazla kullanıdığında yapılması gerekenlerle ilgili bilgi yok.
Kullanmayı unuttuysanız
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler) kullanmayı unutma durumunda yapılması gerekenlerle ilgili bir bilgi yok.
Bu ilaç tedavisinin sonunda
Bu ilaç için tedavi sonunda ve sonrasında yapılması gerekenlerle ilgili bir bilgi yok.
KLOGEL-A yan etkileri
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler)
Yan etkileri konusunda Kısa ürün bilgisinde bilgi bulunmamaktadır. En kısa sürede güncellenerek eklecektir.
KLOGEL-A son kullanma tarhine kadar güvenle saklayabilmek için KLOGEL-A saklama önerileri bölümünü okuyunuz. KLOGEL-A ilacını bozulmadan saklayabilmek için bu prospektüste yer alan saklama şekil ve koşullarına uyunuz.
KLOGEL-A kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler)
Kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerle ilgili bir bilgi prospektüste yoktur.
KLOGEL-A kullanmadan önce bu sayfadaki uyarılardan biriyle uyuşan durumunuz varsa doktorunuza danışın. Kullanmadan önce uyarıları sonrası mutlaka KLOGEL-A yan etkileri bölümünü okuyun. Böylelikle ilacın yol açabileceği olumsuz etkileri engelleminiz mümkün olabilir.
KLOGEL-A ilacını ne kadar kullanmanız gerektiğini bilmiyorsanız KLOGEL-A nasıl kullanılır ve KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler) doz ve uygulama bölümüne bakınız.
KLOGEL-A kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler)
Kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerle ilgili bir bilgi prospektüste yoktur.
KLOGEL-A kullanmadan önce bu sayfadaki uyarılardan biriyle uyuşan durumunuz varsa doktorunuza danışın. Kullanmadan önce uyarıları sonrası mutlaka KLOGEL-A yan etkileri bölümünü okuyun. Böylelikle ilacın yol açabileceği olumsuz etkileri engelleminiz mümkün olabilir.
KLOGEL-A ilacını ne kadar kullanmanız gerektiğini bilmiyorsanız KLOGEL-A nasıl kullanılır ve KLOGEL-A 75/100 mg 30 kapsül (Neutec Inhaler) doz ve uygulama bölümüne bakınız.
KISA URUNBILGİSİ
1.BEŞERİTIBBI ÜRÜNÜN ADI
KLOGEL-A 75/100 mg Kapsül
2.KALITATIF VE KANTİTATIFBİLEŞİMİ Etkin madde:
Asetil salisilik asit100 mg
Klopidogrel75 mg (97,85 mg Klopidogrel bisülfat'a eşdeğerdir) Yardımcı maddeler:
Mannitol DC (E421)102,65 mg
Ac-di-sol12,00 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTIK FORMU
Kapsül
KLOGEL-A, renksiz şeffaf gövde, kırmızı renkli şeffaf kapak içinde beyaz renkli toz karışımı ve beyaz renkli enterik kaplı tabletlerdir.
4.KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar
Aterotrombotik olayların azaltılması:
•Klopidogrel ve asetil salisilik asit alan yetişkin hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde endikedir. KLOGEL-A aşağıdaki durumların tedavisinin devamında kullanılan sabit doz kombinasyonudur;
•Akut Koroner Sendrom
Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkutan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (KABG) geçirenler de dahil olmak üzere akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovaskuler ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovaskuler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
•Yetişkinlerde ve Yaşlılarda
•Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter Hastalığı KLOGEL-A günde 1 kez verilmelidir.
KLOGEL-A klopidogrel ve asetilsalisilik asitin ayrı ayrı verildiği başlangıç tedavisinin ardından kullanılır.
Akut Koroner Sendrom
ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, tedavinin optimal devam süresi belirlenmemiştir. Klinik çalışmalar 12 aya kadar kullanımı desteklemektedir ve maksimum yarar 3 ayda görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1).
ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan daha uzun süre kullanımının yararı araştırılmamıştır (bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler).
Eğer bir doz atlanırsa;
-Normal alınması gereken zamandan < 12 saat geçmişse: hastalar unutulan dozu hemen almalıdır ve bir sonraki dozu zamanında almalıdır.
-12 saatten daha uzun bir süre geçmişse: hastalar bir sonraki dozu zamanında almalıdır ve unutulan dozları dengelemek için çift doz almamalıdırlar.
Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.
Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda KLOGEL-A kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyim kısıtlıdır. (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda KLOGEL-A kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Kanama diyatezi olabilecek orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyim kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bundan dolayı KLOGEL-A bu tip hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pediatrik popülasyon:
Doktora danışılmadan 16 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır. (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler)
4.3.Kontrendikasyonlar
-İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık -Ciddi karaciğer hastalığı -Şiddetli böbrek yetmezliği
-Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar
-Steroidal olmayan antiinflamatuvar ilaçlara aşırı duyarlılık, astım, rinit ve nasal polip
sendromu
-Hamileliğin 3. trimesterinde
-Laktasyon (Bkz. 4.6 Gebelik ve Laktasyonda Kullanım)
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücre sayımı ve/veya diğer gerekli testler yapılmalıdır (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve COX-2 inhibitörlerinin dahil olduğu diğer non-steroid antienflamatuar ilaçlar, heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhbitorleri veya trombolitiklerle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, KLOGEL-A'nın oral antikoagüanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. 4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri).
Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadan önce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir. Eğer hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanması söz konusu ise, ikili antitrombositer tedavi tekrar gözden geçirilmelidir ve tek başına bir antitromositer ilaç verilmesi düşünülmelidir. Eğer hastanın antitrombositer tedaviyi geçici olarak sonlandırması gerekiyorsa KLOGEL-A cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.
KLOGEL-A kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığı gösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.
Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun surede durdurulabileceği ve herhangi bir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir.
Trombotik trombositopenik purpura (TTP ) nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (periferik yaymada fragmante sistositler (fragmente eritrositler) görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.
Klopidogrel'in akut iskemik inmede kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapotik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu populasyonda dikkatle kullanılmalıdır.
ASA ile ilişkili
Astım veya alerjik hastalıklarla ilgili geçmişi olan hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından risk altında olduğundan dikkatli olunmalıdır.
Gut hastalığı olan kişilerde ASA'nın düşük dozları urat konsantrasyonlarını arttırır.
Çocuklara verildiğinde aspirin ile Reye sendromu arasında muhtemel bir ilişki bulunmaktadır. Reye sendromu beyin ve karaciğeri etkileyen ve ölümcül olabilen çok ender görülen bir hastalıktır. Bu nedenle spesifik olarak endike değilse (örn., Kawasaki hastalığı tedavisinde) 16 yaşın altı çocuklarda kullanılmamalıdır.
Peptik ülser veya gastrointestinal kanama geçmişi veya gastrik ülserasy ondan kaynaklanabileceği için gastrik kanamaya neden olabileceğinden minör üst gastrointestinal semptomları olanlarda dikkatli olunmalıdır. Gastrointestinal istenmeyen etkilere karın ağrısı, kusma, bulantı, mide yanması dahildir ve gastrointestinal kanama oluşabilir. Dispepsi gibi minör üst gastrointestinal semptomlar yaygındır ve tedavi sırasında gelişebilir, hekimler ülserasyon ve kanama belirtileri açısından tetikte olmalıdır. Hastalara gastrointestinal istenmeyen etkilerin semptomları, belirtileri ve oluştuğunda yapılması gerekenler anlatılmalıdır.
KLOGEL-A 102,65 mg mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.
KLOGEL-A 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Oral antikoagülanlar:
Oral antikoagülanlar ile KLOGEL-A'nın birlikte uygulanması kanamayı arttırabileceğinden birlikte kullanımı önerilmemektedir.
Glikoprotein IIb/IIIa inhibitorleri:
KLOGEL-A glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
Heparin:
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisini değiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan platelet agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) .
Trombolitikler:
Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında gözlenen ile aynıdır (Bkz. Bölüm 4.8) . KLOGEL-A ile diğer trombolitik ilaçların birlikte kullanımının güvenliliği belirlenmemiştir ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) .
Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Dolayısıyla, COX-2 inhibitörlerinin dahil olduğu NSAİİ'ler ve KLOGEL-A'nın birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4) .
Deneysel veriler eş zamanlı olarak ibuprofen verilmesinin düşük dozda asprinin platalet agregasyonu üzerine etkilerini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, bu verilerin kısıtlı olması ve ex vivo verilere dayanarak klinik duruma ilişkin tahmin yürütülmesindeki zorluklar nedeniyle düzenli ibuprofen kullanımına ilişkin kesin bir sonuca varılamamaktadır ve zaman zaman ibuprofen kullanımının klinik açıdan ilişkili bir etkisi olması muhtemel görülmemektedir.
Klopidogrel ile diğer eş zamanlı tedavi: Klopidogrel aktif metabolitine CYP2C19 ile kısmen metabolize olduğundan bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanılması klopidogrelin aktif metabolitinin ilaç seviyelerinde düşüşü ile sonuçlanır. Bu etkileşimin klinik anlamlılığı bilinmemektedir. Önlem olarak CYP2C19'u inhibe eden ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.
CYP2C19'u inhibe eden ilaçlar arasında omeprazol, esomeprozol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siproflaksin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin ve kloramfenikol bulunmaktadır.
Proton pompası inhibitörleri (PPİ): Yapılan çapraz geçişli bir çalışmada klopidogrel (75 mg/gün dozunun ardından 300 mg yükleme dozu) tek başına ve omeprazol ile (80 mg klopidogrel ile aynı zamanda) birlikte 5 gün boyunca uygulanmıştır. Klopidogrel ve omeprazol birlikte uygulandığında klopidogrelin aktif metabolitine maruziyet %45 (1.gün) ve %40(5. Gün) oranında düşmüştür. Klopidogrel ve omeprazol birlikte uygulandığında platelet agregasyonunun ortalama inhibisyonu 5 ^M ADP ile %39 (24 saat) ve %21(5.gün) oranında düşmüştür. Başka bir çalışmada omeprazol ile klopidogrelin 12 saat ara ile uygulanması etkileşimi önlememiştir ve omeprazolün CYP2C19 üzerine inhibitör etkisinden kaynaklanabilir. Esomeprazolün klopidogrel ile benzer etkileşim vermesi beklenmektedir.
Önlem olarak omeprazol ve esomeprazolün birlikte kullanımından kaçınılınmalıdır. Diğer PPİ'ler ve klopidogrel ile farmakodinamik etkileşim üzerine kesin bir veri mevcut değildir.
Klopidogrel ile H2 blokörleri gibi mide asidini azaltan ilaçlar (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) veya antasitlerin klopidogrelin antiplatelet aktivitesi ile etkileşime girdiğine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.
Diğer ilaçlar:
Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenin eş zamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.
Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.
İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P450 2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu durum, Sitokrom P450 2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid, ve NSAID'ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir bicimde kullanılabileceğini göstermektedir.
ASA ile ilişkili etkileşimler:
Ürikozürikler (benzbromaron, probenesid, sülfinpirazon): Ürik asidin yarışçı eliminasyonu ile ASA üriürikozürik ilaçların etkisini inhibe edebilir.
Metotreksat: ASA'nın varlığından dolayı metotreksatın 20 mg/hafta'dan daha yüksek dozları ile birlikte KLOGEL-A kullanılırken dikkatli olunmalıdır. KLOGEL-A metotreksatın renal klerensini inhibe edebilir ve bu da kemik iliği toksisitesine yol açabilir.
ASA ile diğer etkileşimler: ASA'nın daha yüksek (anti-inflamatuar) dozlarıyla etkileşim bildirilen ilaçlar: anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, asetazolamid, antikonvulsanlar (fenitoin ve valproik asit), beta blokörler, diüretikler, ve oral hipoglisemik ilaçlar.
Klopidogrel ve ASA ile diğer etkileşimler: 325 mg veya daha düşük idame dozlarında klopidogrel artı ASA ile yapılan klinik çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan (diuretikler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürucü ilaçlar, koroner vazodilatorler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi) 30,000'den fazla hastada klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon: Genel tavsiye
Gebelik kategorisi Birinci ve ikinci trimester için C, üçüncü trimester için D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Kullanımı gerekli olmadığı sürece KLOGEL-A gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (bkz. kısım 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
KLOGEL-A gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
ASA:
Düşük dozlar (100 mg/gün): Özel monitörizasyon gerektiren kısıtlanmış obstertik kullanım için 100 mg/gün'e varan dozlarda yapılan klinik çalışmalarda güvenli bulunmuştur.
100-500 mg/gün:
100-500 mg/gün'e varan dozlarda kullanımına ilişkin klinik deneyim yeterli değildir. 500 mg/gün dozunun altındaki ve üzerindeki dozlar için olan tavsiyeler bu doz aralığı için de geçerlidir.
500 mg/gün ve üzeri:
Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişimini istenmeyen şekilde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalar erken gebelik döneminde prostaglandin sentezini inhibe eden ilaçların kullanılmasının düşük, kardiyak malformasyon ve gastroschisis (karın duvarının doğuştan yarık şeklinde açık olması) riskini artırabileceğine işaret eder. Kardiyovasküler malformasyon riski tam olarak %1'den az ile yaklaşık olarak %1.5'a kadar yükselir. Riskin doz ve tedavi süresine göre artış gösterdiğine inanılır.
Hayvan deneylerinde prostaglandin sentezi inhibitörü uygulandığında üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). 24. Amenore haftasına kadar (hamileliğin 5. ayı), açıkça gerekmedikçe asetilsalisaik asit verilmemelidir. Eğer asetilsalisaik asit hamile kalmak isteyen kadınlar tarafından veya amenorenin 24. haftasına (hamileliğin 5. ayı) kadar kullanılacaksa tedavi en düşük dozla mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.
Gebeliğin 6. ayından itibaren, tüm prostaglandin sentezi inhibitörleri aşağıdaki etkilere neden olabilir:
•Fetüs üzerinde:
-Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriosusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon)
-Oligohidramniozun eşlik ettiği renal yetmezliğe kadar varabilen renal fonksiyon bozukluğu
•Anne ve yeni doğan üzerinde ise aşağıdaki etkilere neden olabilir:
-Kanama zamanının uzamasına ve düşük dozlarda dahi anti agregan etkiye neden olabilir.
-Rahim kasılmalarının inhibisyonuna, böylece de hamilelik döneminin uzamasına neden olabilir
Laktasyon dönemi
Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ASA anne sütüne geçer. Laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ).
Üreme yeteneği/Fertilite
KLOGEL-A ile fertilite verisi mevcut değildir. Klopidogrelin hayvan çalışmalarında fertiliteyi değiştirdiği gösterilmiştir. Prostaglandin sentezi inhibitörü ilaçların ovulasyon üzerindeki etkisi ile kadın fertilitesini olumsuz yönde etkilediğine dair bazı kanıtlar vardır. Tedavinin kesilmesi ile bu etki giderilebilir.
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
KLOGEL-A'nın araç ve makine kullanımı üzerine ihmal edilebilir bir etkisi vardır. KLOGEL-A tedavisi sırasında hastalar araba ve makine kullanabilir.
4.8.İstenmeyen etkiler Klinik deneyim
Klopidogrelin güvenliliği 9.000'den fazlası 1 yıl ya da daha uzun süre ve 30.000'den fazlası klopidogrel artı ASA tedavisi alan hastalar olmak üzere, 42.000'den fazla hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. CAPRIE, CURE, CLARITY ve COMMIT çalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel, 325 mg/gün ASA ile karşılaştırıldığında, yaş, cinsiyet ve ırka bağlı olmaksızın benzerlik göstermiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde de tedavinin ilk aylarında en yaygın olarak bildirildiği gibi klinik çalışmalarda da en yaygın bildirilen etki kanama olmuştur.
Hemorajik bozukluklar
CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel ve ASA grubunda benzer olmuştur.
Klopidogrel alan hastalar arasında, gastrointestinal kanamaya %2.0 oranında rastlanmış ve bu hastaların % 0.7'si hastaneye yatırılmıştır. ASA alan hastalar arasında ise bu oranlar sırasıyla % 2.7 ve %1.1 olarak bulunmuştur.
Diğer kanama insidansı, klopidogrel alan hastalarda, ASA alan hastalara göre daha yüksektir (sırasıyla % 7.3 ve % 6.5). Bununla birlikte, ciddi olay insidansı her iki tedavi grubunda aynı bulunmuştur (sırasıyla %0.6 ve %0.4). Her iki tedavi grubunda en sık bildirilen olaylar purpura/çürük/hematom ve burun kanamasıdır. Az sıklıkta bildirilen diğer olaylar hematom, hematuri ve göze ait kanamadır (esas olarak konjunktival kanama).
İntrakraniyal kanama insidansı, klopidogrel alan hastalarda % 0.4, ASA alan hastalarda ise % 0.5 olmuştur.
CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde major kanamalarda bir artış olmamıştır Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, ASA grubunda ise % 6.3 olarak bulunmuştur.
CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, ASA grubuna kıyasla kanama acısından artış gözlenmemiştir. Major kanama insidansı her iki grup arasında benzer bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır. Ölümcül kanama insidansı (klopidogrel + ASA grubunda %0.8, plasebo + ASA grubunda %0.6) ve intrakraniyal kanama insidansı (klopidogrel + ASA grubunda %0.5, plasebo + ASA grubunda %0.7) düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.
COMMIT çalışmasında serebral olmayan major kanama veya serebral kanama oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.
Klinik çalışmaları sırasında veya spontan olarak bildirilen istenmeyen etkiler, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenfatik sistem ile ilgili bozukluklar
Çok seyrek: Agranulositoz, aplastik anemi/pansitopeni, trombotik trombositopenik purpura (TTP) (Bkz. Bölüm 4.4), şiddetli trombositopeni, granülositopeni, anemi. Yaygın olmayan: Lökopeni, eozinofili, trombosit sayısında azalma
Seyrek: Şiddetli nötropeninin dahil olduğu nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı
Bilinmiyor: Anafilaktik şok, besin alerjisinin alerjik semptomlarının ağırlaşması
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Bilinmiyor: Hipoglisemi, gut (Bkz. Bölüm 4.4)
Psikiyatrik bozukluklar
Çok seyrek: Konfuzyon, halusinasyonlar
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (bazı durumların ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir), baş ağrısı, parestezi, sersemlik
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Göz kanaması (konjuktival, oküler, retinal)
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek: Vertigo
Bilinmiyor: İşitme kaybı, çınlama
Vasküler hastalıkları
Yaygın: Hematom
Çok seyrek: Ciddi hemoraj, ameliyat sırasında hemoraji, vaskülit, hipotansiyon, ciddi hemoraj Solunum sistemi ile ilgili bozukluklar
Çok seyrek: Bronkospazm, interstitiyel pnomoni, solunum yolu kanaması (hemoptzi, pulmonae hemoraj) Yaygın: Epitaksi
Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare
Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser
Seyrek: Retroperitonal kanama
Çok seyrek, bilinmiyor: Ölümle sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitonal kanama, pankreatit, kolit (ülseratif veya lenfotik kolitin dahil olduğu), stomatit
Bilinmiyor: Gastro-duodenal ülser/perforasyonlar, gastralji gibi üst gastrointestinal semptomlar (Bkz. Bölüm 4.4),
Hepatobiliyer hastalıkları
Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi
Deri ve derialtı doku bozuklukları
Yaygın: Çürük,
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, kanama (purpura),
Çok seyrek: Bulloz dermatit (toksik epidermal nekroliz, Steven Johnson sendromu, eritema muliforme ), anjioödem, eritematöz döküntü, ürtiker, egzema, liken planus
Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemikler ile ilgili bozukluklar
Çok seyrek: Artralji, artrit, miyalji, musküloskeletal kanama
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın olmayan: Hematüri
Çok seyrek, bilinmiyor*: Akut renal yetmezlik (özellikle daha önceden renal yetmezliği olan hastalarda, kalp dekompensasyonu, nefritik sendrom, veya diüretiklerle beraber tedavi)*, glomerulanefrit, kan kreatinin artışı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın: Ponksiyon bölgesinde kanama Çok seyrek: Ateş
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Kanama zamanının uzaması, nötrofil sayısında azalma, platelet sayısında azalma
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
KLOGEL-A ile yapılmış olan doz aşımı verisi mevcut değildir. Klopidogrel:
Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlenirse uygun tedavi düşünülmelidir. Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karsı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu tersine çevirebilir.
Asetilsalisilik asit
Santral sinir sistemi bozukluklarının baskın olduğu kronik doz aşımı tablosu ("salisilizm") ve temel özelliği asit-baz dengesinde şiddetli bir bozukluk olan akut entoksikasyon farklı tablolardır.
Asit-baz dengesi ve elektrolit dengesi (örn., potasyum kaybı) bozukluklarına ek olarak, hipoglisemi, deri döküntüleri, gastrointestinal hemoraji, hiperventilasyon, kulak çınlaması, bulantı, kusma, görme ve işitme bozukluğu, baş ağrısı, baş dönmesi ve konfüzyonu içeren semptomlar görülebilir.
Şiddetli entoksikasyon durumunda delirium, tremor, dispne, terleme, dehidratasyon, hipertermi ve koma ortaya çıkabilir. Ölümle sonuçlanan entoksikasyonlarda, ölüm genellikle solunum yetmezliğine bağlıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapotik grup: Heparin hariç platelet agregasyonu inhibitorleri ATC Kodu: B01AC30
Klopidogrel metabolitleri platelet agregasyonunun inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel platelet agregasyonunu inhibe eden aktif metaboliti üretmek için CYP450 enzimleri aracılığı ile metabolize olmalıdır. Klopidogrel, adenozin difosfatın (ADP) trombositteki reseptörüne bağlanmasını ve bu yolla selektif olarak glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP uyarımlı aktivasyonunu ve bunun sonucu olarak trombosit agregasyonunu inhibe eder. Trombosit agregasyonunu inhibe edebilmesi için klopidogrelin biyotransformasyona uğraması gereklidir.
Klopidogrel ayrıca, trombosit aktivasyonunun salgılanan ADP ile artmasını engelleyerek diğer agonistlerin yol açtığı trombosit agregasyonunu inhibe eder. Klopidogrel trombosit ADP reseptörünü irreversibl olarak modifiye etmek yoluyla etki gösterir. Dolayısıyla, klopidogrele maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusu ile tutarlı bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen platelet agregasyonu, salınan ADP aracılığıyla platelet aktivasyonunun amplifikasyonunun bloke edilmesiyle de gerçekleşir.
Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.
Asetilsalisilik asit platelet agregasyonunu prostaglandin sentezinde yer alan siklo-oksijenaz enzimlerinin geri dönüşsüz şekilde inhibisyonuna dayanır. Asetilsalisilik asit aynı zamanda, trombositlerdeki tromboksan A2 sentezini bloke ederek trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu etki plateletin ömrü boyunca devam eder.
Deneysel veriler eş zamanlı olarak ibuprofen verilmesinin düşük dozda asprinin platalet agregasyonu üzerine etkilerini inhibe edebileceğini göstermiştir. Yapılan bir çalışmada tek doz 400 mg ibuprofen çabuk salımlı aspirinin (81 mg) alımasının ardından 30 dakika içinde veya 8 saat içinde alınmıştır ve tromboksan veya platelet agregasyonu oluşumunda ASA'nın azalmış bir etkisi oluşmuştur. Bununla birlikte, bu verilerin kısıtlı olması ve ex vivo verilere dayanarak klinik duruma ilişkin tahmin yürütülmesindeki zorluklar nedeniyle düzenli ibuprofen kullanımına ilişkin kesin bir sonuca varılamamaktadır ve zaman zaman ibuprofen kullanımının klinik açıdan ilişkili bir etkisi olması muhtemel görülmemektedir.
Klopidogrel artı ASA'nın güvenliliği ve etkinliği 61900'den fazla hastanın katıldığı üç çift kör çalışmada değerlendirilmiştir: CURE, CLARİTY ve COMMİT çalışmaları klopidogrel artı ASA ile tek başına ASA'yı karşılaştırmıştır ve her iki tedavi de diğer standart tedavi ile kombine olarak verilmiştir.
CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Çalışmaya alınan hastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunması ya da kardiyak enzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katına çıkmış olması şartları aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (gunde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gun dozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl sureyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlı olarak GBIIb/IIIa reseptor antagonist tedavisi uygulanmıştır. Hastaların % 90'ından fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanama oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.
Primer sonlanım noktasına [kardiyovaskuler (KV) olum, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme ] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3) , plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20 oranında rolatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % 10-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentli veya stentsiz perkutan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovaskuler olaylar (primer sonlanım noktası) 0-1, 1- 3, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalışma periyodları için sırasıyla % 22 (Güven Aralığı % 8.6, 33.4) , % 32 (Güven Aralığı % 12.8, 46.4) , % 4 (Güven Aralığı % -26.9, 26.7), % 6 (Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve % 14 (Güven Aralığı % -31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 .)
Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif Risk Azalması: %18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür.
Ko-primer sonlanım noktasına (KV olum, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8) oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14'luk rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 - %21, p=0.0005). Bu yarar MI olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopidogrel tedavisi alan grupta 287 (% 4.6), plasebo alan grupta ise 363 (% 5.8) oranında]. Unstabil angina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.
Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Özellikle stent yerleştirmesine giren (Stent-CURE) 2172 hastada yapılan (toplam CURE populasy onunun %17'si) plasebo ile klopidogrel karşılaştırılmalı post-hoc analizde %26.2'lik anlamlı rölatif risk azalaması ko-primer sonlanım noktası açısından (Kardiyovasküler ölüm, miyokardiyal enfarktüs, inme) ve ayrıca ikinci ko-primer sonlanım noktası (Kardiyovasküler ölüm, miyokardiyal enfarktüs, inme veya refrakter iskemi) için %23.9'luk rölatif risk azalması ile klopidogrelin üstünlük sağladığını göstermiştir. Ayrıca, klopidogrelin bu hasta alt grubundaki güvenlilik profili herhangi bir kaygıyı arttırmamışır. Bu alt gurplardan alınan sonuçlar diğer çalışma sonuçlarıyla aynı doğrultuda olmuştur.
Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları] değerlendirilmiştir.
CLARITY çalışmasına, ST elevasy
KISA URUNBILGİSİ
1.BEŞERİTIBBI ÜRÜNÜN ADI
KLOGEL-A 75/100 mg Kapsül
2.KALITATIF VE KANTİTATIFBİLEŞİMİ Etkin madde:
Asetil salisilik asit100 mg
Klopidogrel75 mg (97,85 mg Klopidogrel bisülfat'a eşdeğerdir) Yardımcı maddeler:
Mannitol DC (E421)102,65 mg
Ac-di-sol12,00 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTIK FORMU
Kapsül
KLOGEL-A, renksiz şeffaf gövde, kırmızı renkli şeffaf kapak içinde beyaz renkli toz karışımı ve beyaz renkli enterik kaplı tabletlerdir.
4.KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar
Aterotrombotik olayların azaltılması:
•Klopidogrel ve asetil salisilik asit alan yetişkin hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde endikedir. KLOGEL-A aşağıdaki durumların tedavisinin devamında kullanılan sabit doz kombinasyonudur;
•Akut Koroner Sendrom
Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkutan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (KABG) geçirenler de dahil olmak üzere akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovaskuler ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovaskuler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
•Yetişkinlerde ve Yaşlılarda
•Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter Hastalığı KLOGEL-A günde 1 kez verilmelidir.
KLOGEL-A klopidogrel ve asetilsalisilik asitin ayrı ayrı verildiği başlangıç tedavisinin ardından kullanılır.
Akut Koroner Sendrom
ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, tedavinin optimal devam süresi belirlenmemiştir. Klinik çalışmalar 12 aya kadar kullanımı desteklemektedir ve maksimum yarar 3 ayda görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1).
ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan daha uzun süre kullanımının yararı araştırılmamıştır (bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler).
Eğer bir doz atlanırsa;
-Normal alınması gereken zamandan < 12 saat geçmişse: hastalar unutulan dozu hemen almalıdır ve bir sonraki dozu zamanında almalıdır.
-12 saatten daha uzun bir süre geçmişse: hastalar bir sonraki dozu zamanında almalıdır ve unutulan dozları dengelemek için çift doz almamalıdırlar.
Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.
Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda KLOGEL-A kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyim kısıtlıdır. (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda KLOGEL-A kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Kanama diyatezi olabilecek orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyim kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bundan dolayı KLOGEL-A bu tip hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pediatrik popülasyon:
Doktora danışılmadan 16 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır. (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler)
4.3.Kontrendikasyonlar
-İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık -Ciddi karaciğer hastalığı -Şiddetli böbrek yetmezliği
-Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar
-Steroidal olmayan antiinflamatuvar ilaçlara aşırı duyarlılık, astım, rinit ve nasal polip
sendromu
-Hamileliğin 3. trimesterinde
-Laktasyon (Bkz. 4.6 Gebelik ve Laktasyonda Kullanım)
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücre sayımı ve/veya diğer gerekli testler yapılmalıdır (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve COX-2 inhibitörlerinin dahil olduğu diğer non-steroid antienflamatuar ilaçlar, heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhbitorleri veya trombolitiklerle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, KLOGEL-A'nın oral antikoagüanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. 4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri).
Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadan önce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir. Eğer hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanması söz konusu ise, ikili antitrombositer tedavi tekrar gözden geçirilmelidir ve tek başına bir antitromositer ilaç verilmesi düşünülmelidir. Eğer hastanın antitrombositer tedaviyi geçici olarak sonlandırması gerekiyorsa KLOGEL-A cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.
KLOGEL-A kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığı gösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.
Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun surede durdurulabileceği ve herhangi bir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir.
Trombotik trombositopenik purpura (TTP ) nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (periferik yaymada fragmante sistositler (fragmente eritrositler) görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.
Klopidogrel'in akut iskemik inmede kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapotik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu populasyonda dikkatle kullanılmalıdır.
ASA ile ilişkili
Astım veya alerjik hastalıklarla ilgili geçmişi olan hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından risk altında olduğundan dikkatli olunmalıdır.
Gut hastalığı olan kişilerde ASA'nın düşük dozları urat konsantrasyonlarını arttırır.
Çocuklara verildiğinde aspirin ile Reye sendromu arasında muhtemel bir ilişki bulunmaktadır. Reye sendromu beyin ve karaciğeri etkileyen ve ölümcül olabilen çok ender görülen bir hastalıktır. Bu nedenle spesifik olarak endike değilse (örn., Kawasaki hastalığı tedavisinde) 16 yaşın altı çocuklarda kullanılmamalıdır.
Peptik ülser veya gastrointestinal kanama geçmişi veya gastrik ülserasy ondan kaynaklanabileceği için gastrik kanamaya neden olabileceğinden minör üst gastrointestinal semptomları olanlarda dikkatli olunmalıdır. Gastrointestinal istenmeyen etkilere karın ağrısı, kusma, bulantı, mide yanması dahildir ve gastrointestinal kanama oluşabilir. Dispepsi gibi minör üst gastrointestinal semptomlar yaygındır ve tedavi sırasında gelişebilir, hekimler ülserasyon ve kanama belirtileri açısından tetikte olmalıdır. Hastalara gastrointestinal istenmeyen etkilerin semptomları, belirtileri ve oluştuğunda yapılması gerekenler anlatılmalıdır.
KLOGEL-A 102,65 mg mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.
KLOGEL-A 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Oral antikoagülanlar:
Oral antikoagülanlar ile KLOGEL-A'nın birlikte uygulanması kanamayı arttırabileceğinden birlikte kullanımı önerilmemektedir.
Glikoprotein IIb/IIIa inhibitorleri:
KLOGEL-A glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
Heparin:
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisini değiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan platelet agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) .
Trombolitikler:
Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında gözlenen ile aynıdır (Bkz. Bölüm 4.8) . KLOGEL-A ile diğer trombolitik ilaçların birlikte kullanımının güvenliliği belirlenmemiştir ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) .
Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Dolayısıyla, COX-2 inhibitörlerinin dahil olduğu NSAİİ'ler ve KLOGEL-A'nın birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4) .
Deneysel veriler eş zamanlı olarak ibuprofen verilmesinin düşük dozda asprinin platalet agregasyonu üzerine etkilerini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, bu verilerin kısıtlı olması ve ex vivo verilere dayanarak klinik duruma ilişkin tahmin yürütülmesindeki zorluklar nedeniyle düzenli ibuprofen kullanımına ilişkin kesin bir sonuca varılamamaktadır ve zaman zaman ibuprofen kullanımının klinik açıdan ilişkili bir etkisi olması muhtemel görülmemektedir.
Klopidogrel ile diğer eş zamanlı tedavi: Klopidogrel aktif metabolitine CYP2C19 ile kısmen metabolize olduğundan bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanılması klopidogrelin aktif metabolitinin ilaç seviyelerinde düşüşü ile sonuçlanır. Bu etkileşimin klinik anlamlılığı bilinmemektedir. Önlem olarak CYP2C19'u inhibe eden ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.
CYP2C19'u inhibe eden ilaçlar arasında omeprazol, esomeprozol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siproflaksin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin ve kloramfenikol bulunmaktadır.
Proton pompası inhibitörleri (PPİ): Yapılan çapraz geçişli bir çalışmada klopidogrel (75 mg/gün dozunun ardından 300 mg yükleme dozu) tek başına ve omeprazol ile (80 mg klopidogrel ile aynı zamanda) birlikte 5 gün boyunca uygulanmıştır. Klopidogrel ve omeprazol birlikte uygulandığında klopidogrelin aktif metabolitine maruziyet %45 (1.gün) ve %40(5. Gün) oranında düşmüştür. Klopidogrel ve omeprazol birlikte uygulandığında platelet agregasyonunun ortalama inhibisyonu 5 ^M ADP ile %39 (24 saat) ve %21(5.gün) oranında düşmüştür. Başka bir çalışmada omeprazol ile klopidogrelin 12 saat ara ile uygulanması etkileşimi önlememiştir ve omeprazolün CYP2C19 üzerine inhibitör etkisinden kaynaklanabilir. Esomeprazolün klopidogrel ile benzer etkileşim vermesi beklenmektedir.
Önlem olarak omeprazol ve esomeprazolün birlikte kullanımından kaçınılınmalıdır. Diğer PPİ'ler ve klopidogrel ile farmakodinamik etkileşim üzerine kesin bir veri mevcut değildir.
Klopidogrel ile H2 blokörleri gibi mide asidini azaltan ilaçlar (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) veya antasitlerin klopidogrelin antiplatelet aktivitesi ile etkileşime girdiğine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.
Diğer ilaçlar:
Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenin eş zamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.
Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.
İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P450 2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu durum, Sitokrom P450 2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid, ve NSAID'ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir bicimde kullanılabileceğini göstermektedir.
ASA ile ilişkili etkileşimler:
Ürikozürikler (benzbromaron, probenesid, sülfinpirazon): Ürik asidin yarışçı eliminasyonu ile ASA üriürikozürik ilaçların etkisini inhibe edebilir.
Metotreksat: ASA'nın varlığından dolayı metotreksatın 20 mg/hafta'dan daha yüksek dozları ile birlikte KLOGEL-A kullanılırken dikkatli olunmalıdır. KLOGEL-A metotreksatın renal klerensini inhibe edebilir ve bu da kemik iliği toksisitesine yol açabilir.
ASA ile diğer etkileşimler: ASA'nın daha yüksek (anti-inflamatuar) dozlarıyla etkileşim bildirilen ilaçlar: anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, asetazolamid, antikonvulsanlar (fenitoin ve valproik asit), beta blokörler, diüretikler, ve oral hipoglisemik ilaçlar.
Klopidogrel ve ASA ile diğer etkileşimler: 325 mg veya daha düşük idame dozlarında klopidogrel artı ASA ile yapılan klinik çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan (diuretikler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürucü ilaçlar, koroner vazodilatorler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi) 30,000'den fazla hastada klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon: Genel tavsiye
Gebelik kategorisi Birinci ve ikinci trimester için C, üçüncü trimester için D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Kullanımı gerekli olmadığı sürece KLOGEL-A gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (bkz. kısım 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
KLOGEL-A gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
ASA:
Düşük dozlar (100 mg/gün): Özel monitörizasyon gerektiren kısıtlanmış obstertik kullanım için 100 mg/gün'e varan dozlarda yapılan klinik çalışmalarda güvenli bulunmuştur.
100-500 mg/gün:
100-500 mg/gün'e varan dozlarda kullanımına ilişkin klinik deneyim yeterli değildir. 500 mg/gün dozunun altındaki ve üzerindeki dozlar için olan tavsiyeler bu doz aralığı için de geçerlidir.
500 mg/gün ve üzeri:
Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişimini istenmeyen şekilde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalar erken gebelik döneminde prostaglandin sentezini inhibe eden ilaçların kullanılmasının düşük, kardiyak malformasyon ve gastroschisis (karın duvarının doğuştan yarık şeklinde açık olması) riskini artırabileceğine işaret eder. Kardiyovasküler malformasyon riski tam olarak %1'den az ile yaklaşık olarak %1.5'a kadar yükselir. Riskin doz ve tedavi süresine göre artış gösterdiğine inanılır.
Hayvan deneylerinde prostaglandin sentezi inhibitörü uygulandığında üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). 24. Amenore haftasına kadar (hamileliğin 5. ayı), açıkça gerekmedikçe asetilsalisaik asit verilmemelidir. Eğer asetilsalisaik asit hamile kalmak isteyen kadınlar tarafından veya amenorenin 24. haftasına (hamileliğin 5. ayı) kadar kullanılacaksa tedavi en düşük dozla mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.
Gebeliğin 6. ayından itibaren, tüm prostaglandin sentezi inhibitörleri aşağıdaki etkilere neden olabilir:
•Fetüs üzerinde:
-Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriosusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon)
-Oligohidramniozun eşlik ettiği renal yetmezliğe kadar varabilen renal fonksiyon bozukluğu
•Anne ve yeni doğan üzerinde ise aşağıdaki etkilere neden olabilir:
-Kanama zamanının uzamasına ve düşük dozlarda dahi anti agregan etkiye neden olabilir.
-Rahim kasılmalarının inhibisyonuna, böylece de hamilelik döneminin uzamasına neden olabilir
Laktasyon dönemi
Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ASA anne sütüne geçer. Laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ).
Üreme yeteneği/Fertilite
KLOGEL-A ile fertilite verisi mevcut değildir. Klopidogrelin hayvan çalışmalarında fertiliteyi değiştirdiği gösterilmiştir. Prostaglandin sentezi inhibitörü ilaçların ovulasyon üzerindeki etkisi ile kadın fertilitesini olumsuz yönde etkilediğine dair bazı kanıtlar vardır. Tedavinin kesilmesi ile bu etki giderilebilir.
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
KLOGEL-A'nın araç ve makine kullanımı üzerine ihmal edilebilir bir etkisi vardır. KLOGEL-A tedavisi sırasında hastalar araba ve makine kullanabilir.
4.8.İstenmeyen etkiler Klinik deneyim
Klopidogrelin güvenliliği 9.000'den fazlası 1 yıl ya da daha uzun süre ve 30.000'den fazlası klopidogrel artı ASA tedavisi alan hastalar olmak üzere, 42.000'den fazla hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. CAPRIE, CURE, CLARITY ve COMMIT çalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel, 325 mg/gün ASA ile karşılaştırıldığında, yaş, cinsiyet ve ırka bağlı olmaksızın benzerlik göstermiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde de tedavinin ilk aylarında en yaygın olarak bildirildiği gibi klinik çalışmalarda da en yaygın bildirilen etki kanama olmuştur.
Hemorajik bozukluklar
CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel ve ASA grubunda benzer olmuştur.
Klopidogrel alan hastalar arasında, gastrointestinal kanamaya %2.0 oranında rastlanmış ve bu hastaların % 0.7'si hastaneye yatırılmıştır. ASA alan hastalar arasında ise bu oranlar sırasıyla % 2.7 ve %1.1 olarak bulunmuştur.
Diğer kanama insidansı, klopidogrel alan hastalarda, ASA alan hastalara göre daha yüksektir (sırasıyla % 7.3 ve % 6.5). Bununla birlikte, ciddi olay insidansı her iki tedavi grubunda aynı bulunmuştur (sırasıyla %0.6 ve %0.4). Her iki tedavi grubunda en sık bildirilen olaylar purpura/çürük/hematom ve burun kanamasıdır. Az sıklıkta bildirilen diğer olaylar hematom, hematuri ve göze ait kanamadır (esas olarak konjunktival kanama).
İntrakraniyal kanama insidansı, klopidogrel alan hastalarda % 0.4, ASA alan hastalarda ise % 0.5 olmuştur.
CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde major kanamalarda bir artış olmamıştır Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, ASA grubunda ise % 6.3 olarak bulunmuştur.
CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, ASA grubuna kıyasla kanama acısından artış gözlenmemiştir. Major kanama insidansı her iki grup arasında benzer bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır. Ölümcül kanama insidansı (klopidogrel + ASA grubunda %0.8, plasebo + ASA grubunda %0.6) ve intrakraniyal kanama insidansı (klopidogrel + ASA grubunda %0.5, plasebo + ASA grubunda %0.7) düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.
COMMIT çalışmasında serebral olmayan major kanama veya serebral kanama oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.
Klinik çalışmaları sırasında veya spontan olarak bildirilen istenmeyen etkiler, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenfatik sistem ile ilgili bozukluklar
Çok seyrek: Agranulositoz, aplastik anemi/pansitopeni, trombotik trombositopenik purpura (TTP) (Bkz. Bölüm 4.4), şiddetli trombositopeni, granülositopeni, anemi. Yaygın olmayan: Lökopeni, eozinofili, trombosit sayısında azalma
Seyrek: Şiddetli nötropeninin dahil olduğu nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı
Bilinmiyor: Anafilaktik şok, besin alerjisinin alerjik semptomlarının ağırlaşması
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Bilinmiyor: Hipoglisemi, gut (Bkz. Bölüm 4.4)
Psikiyatrik bozukluklar
Çok seyrek: Konfuzyon, halusinasyonlar
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (bazı durumların ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir), baş ağrısı, parestezi, sersemlik
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Göz kanaması (konjuktival, oküler, retinal)
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek: Vertigo
Bilinmiyor: İşitme kaybı, çınlama
Vasküler hastalıkları
Yaygın: Hematom
Çok seyrek: Ciddi hemoraj, ameliyat sırasında hemoraji, vaskülit, hipotansiyon, ciddi hemoraj Solunum sistemi ile ilgili bozukluklar
Çok seyrek: Bronkospazm, interstitiyel pnomoni, solunum yolu kanaması (hemoptzi, pulmonae hemoraj) Yaygın: Epitaksi
Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare
Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser
Seyrek: Retroperitonal kanama
Çok seyrek, bilinmiyor: Ölümle sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitonal kanama, pankreatit, kolit (ülseratif veya lenfotik kolitin dahil olduğu), stomatit
Bilinmiyor: Gastro-duodenal ülser/perforasyonlar, gastralji gibi üst gastrointestinal semptomlar (Bkz. Bölüm 4.4),
Hepatobiliyer hastalıkları
Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi
Deri ve derialtı doku bozuklukları
Yaygın: Çürük,
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, kanama (purpura),
Çok seyrek: Bulloz dermatit (toksik epidermal nekroliz, Steven Johnson sendromu, eritema muliforme ), anjioödem, eritematöz döküntü, ürtiker, egzema, liken planus
Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemikler ile ilgili bozukluklar
Çok seyrek: Artralji, artrit, miyalji, musküloskeletal kanama
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın olmayan: Hematüri
Çok seyrek, bilinmiyor*: Akut renal yetmezlik (özellikle daha önceden renal yetmezliği olan hastalarda, kalp dekompensasyonu, nefritik sendrom, veya diüretiklerle beraber tedavi)*, glomerulanefrit, kan kreatinin artışı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın: Ponksiyon bölgesinde kanama Çok seyrek: Ateş
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Kanama zamanının uzaması, nötrofil sayısında azalma, platelet sayısında azalma
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
KLOGEL-A ile yapılmış olan doz aşımı verisi mevcut değildir. Klopidogrel:
Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlenirse uygun tedavi düşünülmelidir. Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karsı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu tersine çevirebilir.
Asetilsalisilik asit
Santral sinir sistemi bozukluklarının baskın olduğu kronik doz aşımı tablosu ("salisilizm") ve temel özelliği asit-baz dengesinde şiddetli bir bozukluk olan akut entoksikasyon farklı tablolardır.
Asit-baz dengesi ve elektrolit dengesi (örn., potasyum kaybı) bozukluklarına ek olarak, hipoglisemi, deri döküntüleri, gastrointestinal hemoraji, hiperventilasyon, kulak çınlaması, bulantı, kusma, görme ve işitme bozukluğu, baş ağrısı, baş dönmesi ve konfüzyonu içeren semptomlar görülebilir.
Şiddetli entoksikasyon durumunda delirium, tremor, dispne, terleme, dehidratasyon, hipertermi ve koma ortaya çıkabilir. Ölümle sonuçlanan entoksikasyonlarda, ölüm genellikle solunum yetmezliğine bağlıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapotik grup: Heparin hariç platelet agregasyonu inhibitorleri ATC Kodu: B01AC30
Klopidogrel metabolitleri platelet agregasyonunun inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel platelet agregasyonunu inhibe eden aktif metaboliti üretmek için CYP450 enzimleri aracılığı ile metabolize olmalıdır. Klopidogrel, adenozin difosfatın (ADP) trombositteki reseptörüne bağlanmasını ve bu yolla selektif olarak glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP uyarımlı aktivasyonunu ve bunun sonucu olarak trombosit agregasyonunu inhibe eder. Trombosit agregasyonunu inhibe edebilmesi için klopidogrelin biyotransformasyona uğraması gereklidir.
Klopidogrel ayrıca, trombosit aktivasyonunun salgılanan ADP ile artmasını engelleyerek diğer agonistlerin yol açtığı trombosit agregasyonunu inhibe eder. Klopidogrel trombosit ADP reseptörünü irreversibl olarak modifiye etmek yoluyla etki gösterir. Dolayısıyla, klopidogrele maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusu ile tutarlı bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen platelet agregasyonu, salınan ADP aracılığıyla platelet aktivasyonunun amplifikasyonunun bloke edilmesiyle de gerçekleşir.
Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.
Asetilsalisilik asit platelet agregasyonunu prostaglandin sentezinde yer alan siklo-oksijenaz enzimlerinin geri dönüşsüz şekilde inhibisyonuna dayanır. Asetilsalisilik asit aynı zamanda, trombositlerdeki tromboksan A2 sentezini bloke ederek trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu etki plateletin ömrü boyunca devam eder.
Deneysel veriler eş zamanlı olarak ibuprofen verilmesinin düşük dozda asprinin platalet agregasyonu üzerine etkilerini inhibe edebileceğini göstermiştir. Yapılan bir çalışmada tek doz 400 mg ibuprofen çabuk salımlı aspirinin (81 mg) alımasının ardından 30 dakika içinde veya 8 saat içinde alınmıştır ve tromboksan veya platelet agregasyonu oluşumunda ASA'nın azalmış bir etkisi oluşmuştur. Bununla birlikte, bu verilerin kısıtlı olması ve ex vivo verilere dayanarak klinik duruma ilişkin tahmin yürütülmesindeki zorluklar nedeniyle düzenli ibuprofen kullanımına ilişkin kesin bir sonuca varılamamaktadır ve zaman zaman ibuprofen kullanımının klinik açıdan ilişkili bir etkisi olması muhtemel görülmemektedir.
Klopidogrel artı ASA'nın güvenliliği ve etkinliği 61900'den fazla hastanın katıldığı üç çift kör çalışmada değerlendirilmiştir: CURE, CLARİTY ve COMMİT çalışmaları klopidogrel artı ASA ile tek başına ASA'yı karşılaştırmıştır ve her iki tedavi de diğer standart tedavi ile kombine olarak verilmiştir.
CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Çalışmaya alınan hastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunması ya da kardiyak enzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katına çıkmış olması şartları aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (gunde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gun dozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl sureyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlı olarak GBIIb/IIIa reseptor antagonist tedavisi uygulanmıştır. Hastaların % 90'ından fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanama oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.
Primer sonlanım noktasına [kardiyovaskuler (KV) olum, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme ] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3) , plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20 oranında rolatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % 10-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentli veya stentsiz perkutan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovaskuler olaylar (primer sonlanım noktası) 0-1, 1- 3, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalışma periyodları için sırasıyla % 22 (Güven Aralığı % 8.6, 33.4) , % 32 (Güven Aralığı % 12.8, 46.4) , % 4 (Güven Aralığı % -26.9, 26.7), % 6 (Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve % 14 (Güven Aralığı % -31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 .)
Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif Risk Azalması: %18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür.
Ko-primer sonlanım noktasına (KV olum, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8) oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14'luk rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 - %21, p=0.0005). Bu yarar MI olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopidogrel tedavisi alan grupta 287 (% 4.6), plasebo alan grupta ise 363 (% 5.8) oranında]. Unstabil angina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.
Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Özellikle stent yerleştirmesine giren (Stent-CURE) 2172 hastada yapılan (toplam CURE populasy onunun %17'si) plasebo ile klopidogrel karşılaştırılmalı post-hoc analizde %26.2'lik anlamlı rölatif risk azalaması ko-primer sonlanım noktası açısından (Kardiyovasküler ölüm, miyokardiyal enfarktüs, inme) ve ayrıca ikinci ko-primer sonlanım noktası (Kardiyovasküler ölüm, miyokardiyal enfarktüs, inme veya refrakter iskemi) için %23.9'luk rölatif risk azalması ile klopidogrelin üstünlük sağladığını göstermiştir. Ayrıca, klopidogrelin bu hasta alt grubundaki güvenlilik profili herhangi bir kaygıyı arttırmamışır. Bu alt gurplardan alınan sonuçlar diğer çalışma sonuçlarıyla aynı doğrultuda olmuştur.
Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları] değerlendirilmiştir.
CLARITY çalışmasına, ST elevasy
