KETİLEPT 100 mg Film Kaplı Tablet Ağızdan alınır
Etken Madde
Her film kaplı tablette 100 mg ketiapin'e eşdeğer 115.13 mg ketiapin hemifumarat.
Yardımcı maddeler
Koloidal susuz silika, magnezyum stearat, povidon, sodyum nişasta glikolat tip A, laktoz monohidrat (16 mg), mikrokristalin selüloz, Opadry II 33G28523 beyaz.
Bu Kullanma Talimatında:
1. KETILEPT nedir ve ne için kullanılır?
2. KETILEPT’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
3. KETILEPT nasıl kullanılır?
4. Olası yan etkiler nelerdir?
5. KETILEPT’in saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
2.KETILEPT nedir ve ne için kullanılır?
• KETİLEPT: Beyaz, yuvarlak, mercimek şeklinde, 5 mm çapında, çentiksiz, "E202" işaretli film kaplı tabletler içeren ve her blisterde 10 film kaplı tablet bulunan 3 veya 6 blister içeren karton kutularda sunulur.
• KETİLEPT, etkin maddesi ketiapin olan antipsikotikler olarak adlandırılan bir çeşit ruhsal bozukluk durumunda kullanılan ilaç grubuna dahildir.
KETİLEPT
• Halüsinasyonlar (örneğin gerçek olmayan seslerin duyulması), tuhaf ve korkutucu düşünceler, davranış değişiklikleri, kendini yalnız hissetme ve aklı karışık olmak gibi zihin bozukluklarında; yetişkinlerde ve adolesanlarda (13-17 yaş),
• İçinde bulundukları ruh halinden dolayı kendilerini oldukça "uyarılmış" veya heyecanlı hisseden, normalden daha az uyuyan, daha konuşkan, hızla akan düşünce ve fikirlere sahip, normalden daha gergin hisseden kişilerin (bipolar bozukluk olarak adlandırılmaktadır) tedavisinde; yetişkinlerde, çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş) ve bipolar bozukluğun depresif şamasının ('kötü' hissetme) akut tedavisinde,
• Bipolar bozukluğun uzun süreli tedavisinde kullanılır.
Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedaviye, sadece diagnostik bir değerlendirme yapıldıktan ve tıbbi tedavi ile ilişkilendirilmiş riskler dikkatlice düşünüldükten sonra başlanılması tavsiye edilir. Pediyatrik şizofreni ve bipolar I bozukluk için tıbbi tedavi, psikolojik, eğitimsel ve sosyal müdahaleleri içeren bütün bir tedavi programının bir parçası olarak endikedir.
3.KETILEPT nasıl kullanılır ?
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar
Ne kadar KETİLEPT alacağınıza doktorunuz karar verecektir. Genellikle doktorlar ilk gün için 50 mg (2x25 mg), ikinci gün için 100 mg, üçüncü gün için 200 mg ve dördüncü gün için de 300 mg vermektedir.
Uygulama yolu ve metodu
KETİLEPT ağız yolu ile alınır. Film kaplı tabletleri bütün olarak suyla birlikte yutunuz, tabletleri çiğnemeyiniz.
Çocuklarda kullanımı
Ketiapinin güvenilirlik ve etkinliği 10 yaşın altındaki çocuklarda belirlenmemiştir.
Yaşlılarda kullanımı
Eğer yaşlıysanız, doktorunuz sizin daha düşük miktarda KETİLEPT almanıza karar verebilir.
Özel kullanım durumları
KETİLEPT dozunun ayarlanması gerekmemektedir.
Karaciğer yetmezliği
Eğer karaciğerinizde bir sorun varsa, doktorunuz sizin daha düşük miktarda KETİLEPT almanıza karar verebilir.
Daha yüksek doza ihtiyaç duyduğunuzda, KETİLEPT film kaplı tabletlerin daha yüksek dozları mevcuttur.
Eğer KETILEPT'in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla KETILEPT kullanırsanız
KETILEPT'en kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
Doktora göstermek için bu kullanma talimatını ve kalan ilaçları da beraberinizde götürünüz. Aşırı dozun belirtileri: uyku hali, sakinleşme, kalbin hızla çarpması ve düşük tansiyon.
KETILEPT'i kullanmayı unuttuysanız
Unutulan dozu dengelemek için çift doz almayınız.
Doktorunuz izin vermedikçe, kendinizi iyi hissetseniz bile KETİLEPT'i almayı kesmeyiniz.
KETILEPT ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler
Bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
4.Olası yan etkiler nelerdir ?
Tüm ilaçlar gibi KETILEPT’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa KETİLEPT'i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
• Eller, ayaklar, bilekler, yüz, dudaklar, ağız veya boğazda şişme ve buna bağlı olarak yutma veya nefes almada zorluk
• Deride soyulma
• Bayılma
• Sarılığa bağlı olarak deri ve gözlerde sarı renk oluşumu
• Ateş, sürekli boğaz ağrısı veya ağızda yara oluşumu
• Sara nöbetleri
• Uzun süreli ve ağrılı ereksiyon
Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin KETİLEPT'e karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye ve hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.
Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi oldukça seyrek görülür.
Aşağıdakilerden herhangi birisini fark ederseniz hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
• Yüksek ateş
• Kas sertliği
• Zihin bulanıklığı
• Aşırı terleme
Bu yan etkilerin tümü nöroleptik malignan sendrom adı verilen bir sendrom yaşadığınızı göstermektedir.
Özellikle bacaklarda olmak üzere (bacaklarda şişlik, ağrı, kızarıklık belirtilerini içeren) kan damarları yoluyla akciğerlere ulaşıp nefes darlığı ve gögüs ağrısına neden olabilen toplardamarlarda kan pıhtısı.
Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir. Ciddi yan etkiler çok seyrek görülür.
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz doktorunuza söyleyiniz:
• Kalp hızında artış
• Baş dönmesi, uyuklama
• Bitkinlik hissi
• Ayağa kalkınca kan basıncının düşmesi ve buna bağlı olarak baş dönmesi veya bayılma hissi (ortostatik hipotansiyon)
• Kilo artışı
• Burunda tıkanıklık
• Ağız kuruluğu
• Kabızlık
• Hazımsızlık
• Kan değerlerinizde değişiklikler (testlerde); örneğin beyaz kan hücresi sayımı, karaciğer enzimlerinde değişiklikler, trigliserid (bir yağ türü), toplam kolesterol veya kan şekeri düzeyinde artışlar
Bunlar KETİLEPT'in hafif yan etkileridir.
KETİLEPT'i uzun bir süre kullanmanız gerekiyorsa, özellikle yüzde ve dilde istem dışı hareketlere neden olabilir.
Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağlı hafif düşüşlerle ilişkilendirilmiştir. Neredeyse tüm durumlarda, tedavi süresine bakılmaksızın ketiapin tedavisi kesildiğinde söz konusu yan etkiler düzelmiştir. Tiroid hormon düzeylerinde klinik olarak anlamlı bir düşüş gözlenmemiştir.
Bu durumun tedavisi için başka bir ilaç kullandıysanız ve bu ilaçlar adetlerinizin kesilmesine neden olduysa, KETİLEPT tedavisine geçtiğinizde yeniden adet görmeye başlayabilirsiniz.
Yan etkilerin raporlanması
2.KETILEPT kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
KETILEPT'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
• İlacı almadan önce, ketiapine yada ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlı (alerjik) iseniz kullanmayınız (yardımcı maddeler listesine bakınız).
• Ketiapin uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kesinlikle kullanılmamalıdır. Kadınlarda Torsades de Pointes oluşma riski erkeklerden daha fazla olabilir.
KETILEPT'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
UYARI: DEMANSLI YAŞLI HASTALARDA ARTAN ÖLÜM RİSKİ (Aşağıdaki detaylı bilgilere bakınız).
Atipik antipsikotik ilaçlar artan ölüm riski ile ilişkilendirilmektedir.
Ketiapinin demans ile ilişkili psikoz görülen yaşlı hastalarda kullanımı onaylanmamıştır.
Eğer:
Hamile iseniz, hamile kalmaya çalışıyorsanız ya da emziriyorsanız,
• Herhangi bir kalp veya damar hastalığınız varsa,
• Glokom, diyabet hastası iseniz,
• Felç geçirdiyseniz,
• Epilepsi (sara) hastalığınız varsa,
• Böbrek veya karaciğer hastalığınız varsa,
• Ateş, zihinde karışıklık, şuurda bozulma ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinde artış veya kas sertliği varsa,
• Geçmişte, ilaçlardan kaynaklanabilen ya da onlarla ilgisi bulunmayan şekilde akyuvar sayısının düşük olduğunu biliyorsanız,
• KETİLEPT gibi ilaçlar kan pıhtısı oluşumuyla ilişkili olduğu için siz veya ailenizden birisinde kan pıhtılaşması öyküsü varsa,
• Psikotik hastalarda ve bipolar bozukluklarda intihar girişimi olasılığı olduğu için yüksek riskli hastalarda tedavinin başlangıcından itibaren bu açıdan dikkatli olunmalıdır.
• Diğer yeni nesil (atipik) antipisikotik ilaçlarda olduğu gibi bu ilaç da demansı olan yaşlı hastaların pisikozlarında kullanıldığında serebrovasküler olaylar, enfeksiyon, kalp yetmezliği ile ani ölüm vb nedenlerle ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşımaktadır.
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışın.
KETILEPT'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
KETİLEPT'i kullanırken alkollü içecekler almayınız.
Hamilelik
ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
KETİLEPT gebelik sırasında sadece mutlak gerekli olduğu durumlarda, yararı bebeğe yönelik potansiyel riskinden fazlaysa kullanılmalıdır.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu farkederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emziren kadınlar KETİLEPT kullanırken emzirmekten kaçınmalıdır.
Araç ve makina kullanımı
KETİLEPT uykunuzu getirebilir, ancak uzun süreli kullanımda bu etki ortadan kalkmaktadır. Bu sebeple KETİLEPT tedavisinin başlangıcında, doktorunuzun sizin için belirleyeceği süre boyunca araç ve makine kullanmayınız. Bu dönemden sonraki sınırlama, doktorunuz tarafından belirlenecektir.
KETILEPT'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Bu ilaç içinde laktoz vardır.
Eğer doktorunuz tarafından herhangi bir şeker çeşidine karşı hassas olduğunuz söylendiyse, bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Bu ifadelerin belirli bir süre önce kullanılmış veya gelecekte bir zaman kullanılacak ürünlere de uygulanabileceğini lütfen not ediniz.
Özellikle aşağıdaki durumlar için ilaç alıyorsanız doktorunuza haber veriniz: o sıkıntı o depresyon
o Sara (epilepsi) (fenitoin ya da karbamazepin)
o enfeksiyon (antibiyotik eritromisin ya da mantar ilacı ketokonazol gibi) o yüksek tansiyon Kullandığınız ilaçlar konusunda kuşkunuz varsa doktorunuza danışınız. Ayrıca, aşağıdaki ilaçları alıyorsanız doktorunuza haber veriniz: o rifampisin (tüberküloz için) o barbitüratlar (uykusuzluk sorunu için) o tioridazin (antipsikotik)
Sarı kantaron (Hypericum perforatum), Kedi otu (Valerian), kava kava ketiapinin santral sinir sistemi depresan etkilerini artırabilirler.
İlaçlarınızın herhangi birini kesmeden önce lütfen doktorunuza haber veriniz.
5.KETILEPT'in saklanması
KETİLEPT'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25°C'nin altındaki oda sıcaklıklığında saklanmalıdır.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra KETILEPT'i kullanmayınız.
Ruhsat sahibi:
EGIS İLAÇLARI Ltd.Şti.
Ekinciler cad. No:1 Kat:2 Kavacık/İstanbul Telefon : (0216) 680 29 29 Faks :(0216)680 13 61 E-mail :
Üretim yeri:
EGIS PHARMACEUTICALS PLC
Kereszturi ut 30-38.
1106 Budapeşte/MACARİSTAN
KISA URUN biLGİSİ
1.BEŞERI TIBBI URUNUN ADI
KETİLEPT 100 mg film kaplı tablet
2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her film kaplı tablet 100 mg ketiapin'e eşdeğer 115.13 mg ketiapin hemifumarata içerir. Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (16 mg). Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.
3.FARMASÖTlK FORM
Film Kaplı Tablet
Beyaz, yuvarlak, mercimek şeklinde, çentiksiz, "E202" işaretli kaplı tabletler.
4.KLİNİK ÖZELLIKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
KETİLEPT şizofreni tedavisinde
¦Yetişkinlerde
¦Adolesanlarda (13-17 yaş),
Bipolar bozuklukların eşlik ettiği mani ataklarının tedavisinde
¦Yetişkinlerde,
¦Çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş) ve
Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede şiddette depresif atakların akut (8 hafta) tedavisinde endikedir. Bipolar depresyonda, 8 haftadan daha uzun süreli tedaviyle ilişkili herhangi bir veri yoktur. Bipolar bozukluğun idame tedavisinde endikedir.
Majör depresif nöbet tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.
Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedaviye, sadece diagnostik bir değerlendirme yapıldıktan ve tıbbi tedavi ile ilişkilendirilıniş riskler dikkatlice düşünüldükten sonra başlanılması tavsiye edilir. Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedavi, psikolojik, eğitimsel ve sosyal müdahaleleri içeren bütün bir tedavi programının bir parçası olarak endikedir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
KETİLEPT yemek sırasında ya da yemeklerden ayrı olarak, günde iki kez alınmalıdır. Uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinlerde:
Tedavinin ilk 4 günündeki toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün) ve 300 mg'dır (4. gün).
Dördüncü günden itibaren, KETİLEPT'in olağan etkin dozu günde 300 mg'dır.
Her hastadaki klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa bağlı olarak, doz günde 150-750
mg aralığında ayarlanabilir.
Günlük 800 mg'dan daha yüksek dozların güvenilirliği klinik çalışmalarda incelenmemiştir. Adolesanlarda (13-17 yaş) kullanımı
KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Bununla birlikte, gerektiğinde klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak günde üç kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg ve 5. gün 400 mg'dır.
5. günden sonra, klinik cevaba ve hastamn toleransına bağlı olarak doz, önerilen doz aralığı olan günde 400-800 mg arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Dozaj ayarlamaları, artışlar günde 100 mg'ı geçmeyecek şekilde olmalıdır. Ketiapin ile etkinlik hem 400 mg ve hem de 800 mg'da gösterilmiş olmakla birlikte, 800 mg grubunda ilave bir yarar gözlenmemiştir. Bipolar bozuklukla bağlantılı manik nöbetlerin tedavisi için:
KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır.Tedavinin ilk 4 günündeki toplam günlük doz 100 mg (1. gün), 200 mg (2. gün), 300 mg (3. gün) ve 400 mg'dır (4. gün). Daha sonra dozun 800 mg'a çıkartılması sırasında 6. güne kadar günlük doz artırımı 200 mg'ı geçmemelidir. Doz her hastadaki klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa göre günlük 200-800 mg'lık bir sınır içinde ayarlanabilir. Etkin doz genellikle günde 400-800 mg arasındadır. Çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş) kullanımı (mono terapi)
KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Bununla birlikte, gerektiğinde klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak günde üç kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg ve 5. gün 400 mg'dır.
5. günden sonra, klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, önerilen doz aralığı olan günde 400-600 mg arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Dozaj ayarlamaları, artışlar günde 100 mg'ı geçmeyecek şekilde olmalıdır. Ketiapin ile etkinlik hem 400 mg ve hem de 600 mg'da gösterilmiş olmakla birlikte, 600 mg grubunda ilave bir yarar gözlenmemiştir. Bipolar bozukluğa bağlı depresyon atakların akut tedavisi için:
KETİLEPT günde bir kez yatmadan önce alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Doz ayarlama planı 1-4. günlerde sırasıyla 50, 100, 200 ve 300 mg/gün şeklindedir. Daha yüksek dozlarla (600 mg) herhangi ilave bir yarar görülmemiştir.
Bipolar bozukluğun idame tedavisinde duygu durum dengeleyicilerle birlikte kullanım:
KETİLEPT toplam günlük doz 400 - 800 mg'a ulaşılacak şekilde günde 2 defa alınmalıdır. İdame fazında hastalar genellikle stabilizasyon fazı esnasında stabilize oldukları dozun aynısını almaya devam etmişlerdir.
Major depresif bozukluğun tedavisinde:
KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2.
gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ve 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın
klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg'lık günlük doz aralığında aşağı ve
yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.
Uygulama şekli:
Ağızdan alınan tabletler.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:
•Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi=10-30 ml/dk/1.73 m2) olan hastalarda ketiapinin oral plazma klerensi yaklaşık %25 azalmasına rağmen, klinik çalışmada ilacın plazma düzeyinin, aynı ketiapin dozunun alınmasından sonra normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda değişmediği gösterilmiştir. Bu sebeple, bu hastalarda KETİLEPT dozunun ayarlanması gerekmemektedir.
•Ketiapin karaciğerde yaygın bir şekilde metabolize olmaktadır ve karaciğeri bozuk hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla oral plazma klerensi %25 daha düşüktür. Bu sebeple, karaciğer rahatsızlığı olduğu bilinen hastalarda özellikle tedavinin başlangıç döneminde ilacın dozunu değiştirmek gerekebilir.
Önerilen başlangıç dozu günde 25 mg'dır, bu doz, klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa bağlı olarak, etkili doza erişinceye kadar günde 25-50 mg'lık artışlar şeklinde artırılmalıdır. Pediyatrik popülasyon:
Ketiapinin güvenilirlik ve etkinliği 10 yaşın altındaki çocuklarda belirlenmemiştir. Geriyatrik popülasyon:
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi KETİLEPT, özellikle başlangıçtaki doz ayarlama dönemi sırasında yaşlılarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
Yaşlı hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 25 mg'dır. Bu doz, genellikle genç hastalarınkinden daha düşük olan etkili doza erişinceye kadar günde 25-50 mg artırılmalıdır. Klinik çalışmada gösterildiği gibi ketiapinin oral plazma klerensi, 65 yaş ve üstü hastalarda %30-50 oranında azalabilmektedir ve bu hastalarda dozun ayarlanması gerekebilir. Yaşlı hastalardakine benzer şekilde, güçten düşmüş ya da hipotansif reaksiyonlara eğilimi olan hastalarda daha yavaş doz titrasyonu ve daha düşük düzeyde terapötik doz uygulanması önerilmektedir.
İdame tedavisi:
Şizofrenik hastalarda ketiapinin ne kadar süre verileceği sorusunun yanıtına ilişkin kanıt bulunmamasına rağmen, idame tedavisinin etkinliği diğer bir çok antipsikotik ilaç için iyice belirlenmiştir.
Bu sebeple, hastaların KETİLEPT'i almayı sürdürmeleri önerilmektedir; düzelmenin sürdürülmesi için gerekli en düşük dozun kullanılması önerilmektedir.
Hastalar, idame tedavisine ihtiyaç duyup duymadıklarının belirlenmesi için düzenli aralıklarla incelenmelidir.
Eskiden ketiapin kullanmış olan hastalarda kesilen tedavinin yeniden başlatılması: Bu tür hastalara ilişkin de herhangi bir veri bulunmamaktadır. Eğer eskiden görmekte olduğu ketiapin tedavisini kesmiş olan hastalarda KETİLEPT'in yeniden kullanılması gerekirse: KETİLEPT'i kesmelerinin üzerinden henüz bir hafta geçmemiş olan hastalarda tedaviye yeniden başlanıldığında, idame tedavisinde kullanılan dozla tedavi sürdürülebilir. KETİLEPT tedavisini kesmelerinin üzerinden bir haftadan fazla bir zaman geçen hastalarda hastanın klinik yanıtına göre etkili dozun belirlenmesi için başlangıç titrasyon programı uygulanmalıdır.
Diğer antipsikotiklerden geçiş:
Diğer antipsikotiklerden ketiapine geçiş ya da ketiapin ile diğer antipsikotiklerin birlikte kullanılmalarına ilişkin sistemli bir şekilde derlenmiş herhangi bir veri bulunmamaktadır. Bazı şizofrenik hastalarda almakta oldukları antipsikotik tedavinin hemen kesilmesi mümkün olsa da, hastaların çoğunda ilacın yavaş yavaş kesilmesi çok daha uygun olacaktır. Bütün hastalarda, geçiş sırasında iki antipsikotik ilacın birlikte kullanılması gerektiğinde, birlikte uygulama süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.
Şizofrenik hastaların depo antipsikotiklerden KETİLEPT'e geçişlerinde, eğer tıbben uygunsa, KETİLEPT tedavisine bir sonraki enjeksiyon döneminde başlanılmalıdır. Önceki depo antipsikotik tedavisinin ekstrapiramidal yan etkilerinden dolayı mevcut tedavinin sürdürülmesinin gerekli olup olmadığı düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir.
4.3.Kontrendikasyonlar
KETİLEPT ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir. Bkz. Bölüm 6.1.
Ketiapinin güvenilirlik ve etkinliği çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmiş değildir.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
UYARI: DEMANSLI YAŞLI HASTALARDA ARTAN ÖLÜM RİSKİ (Aşağıdaki detaylı bilgilere bakınız).
•Atipik antipsikotik ilaçlar artan ölüm riski ile ilişkilendirilmektedir.
•Ketiapinin demans ile ilişkili psikoz görülen yaşlı hastalarda kullanımı onaylanmamıştır.
Demans ile İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Mortalite:
Ketiapin dahil atipik antipsikotik ilaçlar demans ile ilişkili psikozlu yaşlı hastalarda artan mortalite riski ile ilişkilendirilmektedir: Mortalite nedenleri çeşitlidir.
Hiperglisemi ve Diabetes mellitus (DM):
Ketiapin dahil atipik antipsikotiklerle tedavi uygulanan hastalarda ketoasidoz, hiperosmolar koma ve mortalite bildirilmiştir. Atipik antipsikotik tedavisi gören hastaların tümü polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük dahil hiperglisemi semptomları için izlenmelidir. Tedaviye başlanırken DM için risk faktörleri bulunan hastalara tedaviden önce ve tedavi sırasında kan glukoz testi yapılmalıdır. Malign Nöroleptik Sendrom (MNS);
Ketiapin dahil antipsikotik ilaçlar ile ölümcüllük riski yüksek semptom kompleksi bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, olası MNS vakaları, hastaların yaklaşık %0.1'inde olmak üzere oldukça nadir şekilde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, zihinsel durumun değişmesi, kas sertliği, otonomik instabilite (düzensiz kalp ritmi ya da kan basıncı, terleme, aritmi) ve kreatinin fosfokinazın artışı hastalığın klinik belirtileridir. Böyle bir durumda, KETİLEPT tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır. Kardiyovasküler hastalık:
Kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona yatkın diğer hastalıkları olan hastalarda KETİLEPT dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
Ortostatik Hipotansiyon:
Ketiapin tedavisi ile özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde baş dönmesi, taşikardi ve senkop ile ilişkilendirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, ketiapin QTc aralığında kalıcı bir artışa yol açmamıştır. Ancak, diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla birlikte ketiapin verildiğinde dikkatli olunmalıdır. Ketiapin uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kesinlikle kullanılmamalıdır. Kadınlarda Torsades de Pointes oluşma riski erkeklerden daha fazla olabilir. Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz:
KETİLEPT dahil atipik antipsikotikler ile Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz bildirilmiştir. Lökosit (WBC) sayımı düşük olan veya eskiden lökopeni/nötropeni geçirmiş olan hastalar, tedavinin ilk birkaç ayında sıklıkla uygulanan tam kan sayımı (CBC) ile izlenmeli ve diğer etken faktörlerin bulunmadığı durumlarda WBC'de düşüşün ilk işaretinde KETİLEPT tedavisi kesilmelidir.
Tardif Diskinezi:
Akut veya kronik Tardif Diskinezi gelişebilir. Katarakt:
Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiştir. Tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında her 6 ayda bir lens muayenelerinin yapılması önerilmektedir. Hiperlipidemi:
Ketiapin verilen şizofrenik hastaların sırasıyla %11 ve %17'sinde başlangıç düzeyine kıyasla kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artış gözlenirken plasebo grubunda hafif düşüşler kaydedilmiştir. Bu değişiklikler, ketiapin tedavisi gören hastalarda gözlenen kilo artışı ile yalnızca zayıf bir ilişki göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8)
Ketiapin, Demans ile İlişkili Psikozlu yaşlı hastalar için onaylanmamış olup, kullanılmamalıdır.
Diğer yeni nesil (atipik) antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi bu ilaç da demanslı olan yaşlı hastaların psikozlarında kullanıldığında serebrovasküler olaylar, enfeksiyon, kalp yetmezliği ile ani ölüm ve benzeri nedenlerle ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşımaktadır. Epileptik nöbetler:
Kontrollü klinik çalışmalarda, ketiapin ya da plasebo verilen hastalarda epileptik nöbet insidansı açısından bir fark saptanmamıştır. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, KETİLEPT eskiden epileptik nöbet geçirmiş olan hastalarda ve nöbet eşiğini güçlü bir şekilde düşürebilecek olan durumlarda (örneğin, Alzheimer hastalığı, 65 yaşından büyük olmak) kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. İntihar:
Bipolar bozukluk ve şizofrenide intihar girişimi olasılığı söz konusudur; yüksek risk altındaki hastalar ilaç tedavisi sırasında yakından izlenmelidir. Doz aşımını önlemek için KETİLEPT tedavisine mümkün olan en düşük dozla başlanmalı ve hasta yakın gözetim altında tutulmalıdır.
Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını arttırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun arttırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakınen izlenmesi gereklidir.
Hipotiroidizm:
Ketiapinle yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık %0.4'ü (12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSH'de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısına tiroid replasman tedavisi uygulanmıştır. Ketiapinin adjuvan tedavi olarak lityum veya divalproatla birlikte uygulandığı mani çalışmalarında, plasebo uygulanan hastaların %7'sine kıyasla (15/203), ketiapin verilen hastaların %12'sinde (24/196) TSH düzeylerinde artış gözlenmiştir. TSH düzeylerinde artış görülen ketiapin alan hastaların 3'ünde aynı zamanda düşük serbest T4 düzeyleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Disfaji:
Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda KETİLEPT ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Transaminaz Düzeylerinde Yükselmeler:
Serum transaminazlarında (başta ALT) asemptomatik, geçici ve geri dönüşlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 3 ila 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin grubunda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olmuştur. Akut bipolar mani çalışmalarında 3 ila 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı ketiapin ve plasebo gruplarında yaklaşık %1'di. Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere dönmüştür (bkz. Bölüm 4.8.). Venöz Tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolizm (VTE) olguları rapor edilmiştir. Antipsikotik ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla venöz tromboembolizme sebep olan risk faktörleri de bulunmaktadır. Olası bütün risk faktörleri KETİLEPT tedavisi başlangıcında ve tedavi süresince belirlenmeli ve koruyucu önlemler alınmalıdır.
Akut geri çekilme reaksiyonları:
Bulantı, kusma ve uykusuzluğu içeren akut geri çekilme semptomları, yüksek dozda verilen antipsikotik ilaçların aniden kesilmesinden sonra nadiren görülmüştür. Psikotik semptomlar yeniden ortaya çıkabilir ve istemsiz hareket bozukluklarının (akatizi, distoni ve diskinezi gibi) görüldüğü bildirilmiştir. Bu sebeple, tedavinin yavaş yavaş kesilmesi uygundur. Laktoz intoleransı:
Laktoz intoleransında hastanın diyeti açısından film kaplı tabletin 16 mg laktoz içerdiği dikkate alınmalıdır.
Nadiren görülen kalıtsal galaktoz intoleransı hastalarında, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
KETİLEPT santral sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde özellikle dikkatli olunmalıdır.
In vitro enzim inhibisyon çalışmalarının sonuçlarına göre in vivo ketiapin ve 9 metaboliti, sitokrom P450 enzimlerini (IA2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4) içeren metabolik süreçleri zayıf şekilde inhibe etmektedir. CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizmasından birinci derecede sorumlu olan enzimdir. Fenitoin:
KETİLEPT ile fenitoinin birlikte uygulanması, fenitoin sitokrom P450 3A4 izoenziminin indükleyicisi olduğundan, ketiapinin oral plazma klerensinin artışına yol açmaktadır. Ketiapin (250 mg günde 3 kez) ve fenitoinin (günde iki kez 100 mg) birlikte uygulanması ketiapinin ortalama oral plazma klerensinin 5 kat artmasına yol açmıştır.
Ketiapin ile fenitoin ya da hepatik enzimleri artıran diğer ilaçları (örneğin karbamazepin, barbitüratlar, rifampisin, glükokortikoidler) alan hastalarda şizofrenik semptomların kontrol altında tutulması için KETİLEPT'in yüksek dozları gerekebilir.
Fenitoinin kesildiği ve/veya yerine enzimi indükleme etkisi olmayan valproat kullanıldığında
dikkatli olunmalıdır.
Karbamazepin:
Karbamazepin tedavisi sırasında ve tedaviden önce verilen ketiapinin farmakokinetiğinin belirlenmesi için hastalarda yapılan çoklu doz çalışmada, karbamazepinin birlikte uygulanması, ketiapinin klerensini anlamlı düzeyde artırmıştır. Klerensteki bu artış, bazı hastalarda daha fazla etki görülse de, ketiapinin sistemik maruziyetinin (EAA ile ölçülmüştür) ketiapinin tek başına uygulanması sırasında elde edilen miktarın ortalama %13'üne inmesine yol açmıştır. Bu etkileşimin sonucunda plazma konsantrasyonu daha düşük olabilmektedir ve bu sebeple bu tür hastalarda daha yüksek KETİLEPT dozlarının kullanılması düşünülmelidir. Şizofreni tedavisinde KETİLEPT'in günlük maksimum dozunun 750 mg olduğu unutulmamalıdır. Yüksek dozlarda tedavinin sürdürülmesi her hastada yarar/zarar değerlendirilmesinin dikkatlice yapılmasından sonra gündeme gelmelidir. P450 3A inhibitörleri:
Güçlü bir sitokrom P450 3A inhibitörü olan ketokonazol'ün (günde 200 mg, 4 gün) birlikte kullanımı ketiapinin plazma klerensinde %84'lük bir azalmaya yol açarak ketiapinin maksimum plazma konsantrasyonunda ortalama %235'lik bir artışa neden olmuştur. Dolayısıyla, KETİLEPT, ketokonazol ve diğer sitokrom P450 inhibitörleri; azol türü antifungallar ile makrolid antibiyotikler (örneğin itrakonazol, flukonazol ve eritromisin) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalı, KETİLEPT'in dozu uygun bir şekilde düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).
Simetidin:
Simetidinin (çeşitli P450 metabolize eden izoenzimleri baskılayıcı olarak bilinen) günlük dozunun bir çok kez uygulanması (400 mg günde 3 kez, 4 gün), ketiapinin (150 mg günde 3 kez) ortalama oral plazma klerensinde %20'lik bir azalmaya yol açmıştır. KETİLEPT simetidin ile birlikte verildiğinde KETİLEPT'in dozunda ayarlama yapmak gerekmemektedir. Tioridazin:
Tioridazin (günde iki kez 200 mg) ketiapinin (günde iki kez 300 mg) oral plazma klerensini %65 oranında artırmıştır. Risperidone ve haloperidol:
Antipsikotik haloperidol (günde iki kez 7.5 mg) ya da risperidonun (günde iki kez 3 mg) ketiapin (günde iki kez 300 mg) ile birlikte uygulanması, ketiapinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.
Fluoksetin ve imipramin:
Bilinen bir CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olan antidepresan fluoksetin (günde bir kez 60 mg) ya da bilinen bir CYP2D6 inhibitörü imipraminin (günde iki kez 75 mg), ketiapin (günde iki kez 300 mg) ile birlikte kullanılması ketiapinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.
Antipirin:
Ketiapinin günlük dozlarının bir çok kez uygulanmasının (günde 750 mg'a kadar, günde 3 kez) antiprin ya da antiprin metabolitlerinin klerensi üstünde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bu bulgular ketiapinin, antipirinin sitokrom P450 aracılı metabolizmasından sorumlu olan hepatik enzimleri anlamlı düzeyde uyarmadığını göstermektedir.
Lityum:
Ketiapinin (250 mg günde 3 kez) lityumla birlikte uygulanmasının lityumun kararlı-durum
farmakokinetiğine ilişkin hiç bir parametre üzerinde etkisi bulunmamıştır.
Lorazepam:
Ketiapin (250 mg günde 3 kez) uygulaması sırasında lorazepamın (2 mg, tek doz) ortalama oral plazma klerensi %20 azalmıştır.
Sigara içmenin ketiapinin plazma klerensi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Klinik çalışmaların sonuçlarına göre, ketiapin psikotik hastalarda alkolün zihinsel ve motor etkilerini güçlendirmektedir, bu sebeple KETİLEPT tedavisi sırasında alkol alınmamalıdır. Sarı kantaron (Hypericum perforatum), Kedi otu (Valerian), kava kava ketiapinin santral sinir sistemi depresan etkilerini artırabilirler.
4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesine dair kanıtlar göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
KETİLEPT gebelikte yalnızca mutlak gerekli olduğu durumlarda (potansiyel yararları fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olduğunda) kullanılmalıdır. Laktasyon dönemi
Klinik öncesi çalışmaların sonuçlarına göre, ketiapin, emziren hayvanların sütüne geçmektedir.
Ancak, ketiapinin insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu sebeple KETİLEPT ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği /Fertilite
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda erkek fertilitesinde belirgin azalma ve yalancı gebelik, kızışma dönemleri arasındaki sürenin uzaması ve gebelik oranının azalması görülmüştür (ayrıca bakınız bölüm 5.3).
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Santral sinir sistemi üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, KETİLEPT hastanın dikkatini azaltabilir, bu sebeple tedavinin başlangıç döneminde - her hasta için ayrı saptanacak dönem boyunca- araç ve makine kullanmamalıdır. Daha sonraki kısıtlama boyutu her hasta için ayrı olarak değerlendirilmelidir.
4.8.İstenmeyen etkiler
Ketiapin uygulanması sırasında en sık bildirilen yan etkiler uyku hali, sersemlik hali, ağız kuruluğu, hafif asteni, konstipasyon, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsidir. Klinik çalışmalardan özetlenen verilere göre, yan etkiden dolayı tedaviyi kesen hastaların sayısı, plasebo ve ketiapin verilen gruplarda hemen hemen aynıdır.
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, ketiapin tedavisinde senkop, malign nöroleptik sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem gözlenmiştir.
Ketiapin ile gözlenen yan etkiler, vücut sistemlerinde aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır, çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000).
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın:Lökopeni (bkz. kısım c)
Yaygın olmayan: Eozinofili Çok Seyrek:Nötropeni (bkz. kısım c)
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:Kilo alma (bkz. kısım d)
Çok Seyrek:Hiperglisemi (bkz. kısım a, g), diabetes mellitus (bkz. kısım a, g)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:Sersemlik hali (bkz. kısım a, f), uyku hali (bkz. kısım b)
Yaygın:Senkop (bkz. kısım a, f)
Yaygın olmayan: Epileptik nöbet (bkz. kısım a)
Kardiyak hastalıkları
Yaygın:Taşikardi (bkz. kısım a, f)
Vasküler hastalıklar
Yaygın:Ortostatik hipotansiyon (bkz. kısım a, f)
Bilinmeyen:Venöz tromboembolizm
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın:Rinit
Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın:Ağız kuruluğu, konstipasyon, dispepsi
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Seyrek:Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın:Hafif asteni, periferik ödem
Seyrek:Malign nöroleptik sendrom (bkz. kısım a)
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Gamma-GT düzeylerinde yükselmeler (bkz. kısım e), tok karnına serum trigliserid düzeylerindeki yükselmeler, total kolesterolde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4).
(a) Bkz. Bölüm 4.4 Kullanım İçin Özel Uyarılar ve Özel Önlemler
(b)Genellikle tedavinin ilk iki haftası içinde uyku hali oluşabilir ve bu durum genellikle KETİLEPT'in sürekli uygulanması sırasında ortadan kalkmaktadır
(c)Ketiapin ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda kalıcı şiddetli nötropeni ya da agranülositoz vakası bildirilmemiştir. Pazarlama sonrası deneyime göre, ketiapin tedavisinin kesilmesinden sonra lökopeni ve/veya nötropeni ortadan kalkmaktadır. Önceden varolan düşük lökosit sayısı ve ilaca bağlı lökopeni ve/veya nötropeni geçirmiş olmak, lökopeni ve/veya nötropeniye ilişkin olası risk faktörleridir.
(d)Kilo alma genellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkmaktadır.
(e)Ketiapin verilen hastaların bazılarında serum transaminaz (ALT, AST) ya da gama-GT düzeylerinde asemptomatik yükselmeler gözlenmiştir. Bu artışlar genellikle ketiapin tedavisinin ilerleyişiyle ortadan kalkmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).
(f)Alfa-1-adrenerjik blokaj etkinliğine sahip diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, KETİLEPT özellikle başlangıçtaki doz titrasyon dönemi sırasında sersemlik hali ile bağlantılı bir şekilde ortostatik hipotansiyona, taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa yol açabilmektedir. Bkz. Bölüm 4.4 Kullanım İçin Özel Uyarılar ve Özel Önlemler.
(g)Ketiapin tedavisi sırasında çok nadir vakalarda önceden mevcut olan diabetes mellitus'un alevlenmesi ve hiperglisemi saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).
(h)Antipsikotik ilaçlarla pulmoner emboli ve derin ven trombozu şeklinde olmak üzere venöz tromboembolizm olguları rapor edilmiştir.
Ketiapin tedavisinde tiroid hormon düzeylerinde (T4 ve serbest T4) doza bağlı hafif düşüşler gözlenmiştir. Bu düşüş ketiapin tedavisinin ilk iki-dört haftasında en yüksek düzeydedir ve uzun süreli tedavi sırasında başka bir azalma da görülmemiştir. Hemen hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin kesilmesiyle, tedavinin süresinden bağımsız olarak, T4 ve serbest T4 düzeyleri üzerindeki etki tersine dönmüştür.
T3 ve revers T3'deki hafif azalmalar sadece ketiapinin daha yüksek dozlarında gözlenmiştir. TSH (Tiroid Stimule Edici Hormon) ve TBG (Tiroksin Bağlayıcı Protein) değişmemiştir. Klinik açıdan anlamlı düzeyde bir hipotiroidizm gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, ketiapin QTc aralığının uzamasına yol açabilir, ancak klinik çalışmalarda bu durum kalıcı bir artış göstermemiştir.
Akut çekilme reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Genellikle, klinik çalışmalar esnasında çocuklarda ve adolesanlarda gözlenen advers reaksiyonlar birkaç istisnayla yetişkin popülasyonundakiyle benzerdi. Çocuklarda ve adolesanlarda sistolik ve diastolik kan basıncında artışlar meydana gelmiştir ama yetişkinlerde olmamıştır. Çocuklar ve adolesanlarla (<%1) karşılaştırıldığında, yetişkinlerde (% 4-7) daha sık olarak ortostatik hipotansiyon meydana gelmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda, ketiapinin doz aşımına ilişkin deneyim kısıtlıdır. Ketiapin 20 g'a kadar çıkan dozlarda kullanılmıştır; herhangi bir ölüm vakası görülmediği gibi hastalarda herhangi bir sekel kalmadan iyileşme gözlenmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimde, ölüm ya da koma ya da QT uzamasıyla sonuçlanan, tek başına alınan ketiapinin aşırı dozuna ilişkin olarak çok nadir bildirimde bulunulmuştur. Genel olarak, bildirilen belirtiler ve semptomlar ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin, örneğin uyku hali ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyonun aşırıya kaçmasından kaynaklanmıştır. KETİLEPT'e karşı spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Şiddetli zehirlenme olgularında, çok sayıdaki ilacın olaya karışma olasılığı göz önüne alınmalıdır. Solunum yolunun açık tutulup korunması, yeterli düzeyde oksijen verilip havalandırma sağlanması ve kardiyovasküler sistemin izlenip desteklenmesi gibi yoğun bakım yöntemleri önerilmektedir.
Hasta iyileşinceye kadar yakın tıbbi kontrol ve gözlem sürdürülmelidir.
5.FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H04 Etki mekanizması:
Ketiapin beyinde çok çeşitli nörotransmitter reseptörleri üzerinde antagonistik etki gösteren atipik antipsikotik bir maddedir.
Ketiapin, serotonin (5HT1A ve 5HT2), dopamin (D1 ve D2), histamin (H1) ve adrenerjik (aa1 ve aa2) reseptörlerine bağlanır ve dopamin D1 ve D2 reseptörlerine kıyasla 5HT2 reseptörünün daha güçlü inhibitörüdür.
Ketiapin, histaminerjik (H1) ve adrenerjik a1 reseptörlerine de afinitesi yüksektir ve adrenerjik a2 reseptörlerine afinitesi daha düşüktür ancak kolinerjik muskarinik ya da benzodiazepin reseptörlerine karşı belirgin bir afinitesi bulunmamaktadır.
Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, ketiapinin etki mekanizması bilinmemektedir. Molekülün antipsikotik ve nadir görülen ekstrapiramidal yan etkileri olasılıkla onun spesifik reseptör-antagonizma kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.
Ketiapinin etkinliği antipsikotik etkinliğe ilişkin testlerde (koşullandırılmış kaçınma gibi) gösterilmiştir.
Ketiapinin uyku hali oluşturan etkileri histamin (H1) reseptörlerine karşı gösterdiği yüksek afinite ile açıklanabilir.
Benzer şekilde, ketiapin tedavisi sırasında gözlenen ortostatik hipotansiyon, adrenerjik a1 reseptörlerine karşı gösterdiği yüksek afinite ile açıklanabilir.
Ekstrapiramidal semptom yatkınlığına ilişkin hayvan çalışmalarının sonuçları ketiapinin dopamin D2 reseptör bloke edici dozlarda sadece zayıf derecede katalepsiye neden olduğunu göstermiştir. Ketiapin selektif olarak mezolimbik sistemi etkilemektedir. Ketiapinin A9 nigrostriatal nöronlara (motor fonksiyona katılmaktadır) kıyasla mezolimbik A10 nöronlarının ateşlenme oranını selektif olarak azalttığı görülmektedir.
Ketiapin nöroleptike duyarlı maymunlarda en alt düzeyde distonik eğilime yol açmaktadır.
Farklı dozların kullanıldığı (75-750 mg günlük ketiapin dozu) araştırma dahil plasebo kontrollü üç klinik çalışmanın sonuçları ekstrapiramidal semptomların insidansı ya da ek olarak antikolinerjik ilaç kullanımı açılarından ketiapin ile plasebo grupları arasında herhangi bir farkın olmadığını göstermektedir.
Ketiapin prolaktin düzeyinde kalıcı bir artışa yol açmamaktadır. Çoklu sabit
KISA URUN biLGİSİ
1.BEŞERI TIBBI URUNUN ADI
KETİLEPT 100 mg film kaplı tablet
2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her film kaplı tablet 100 mg ketiapin'e eşdeğer 115.13 mg ketiapin hemifumarata içerir. Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (16 mg). Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.
3.FARMASÖTlK FORM
Film Kaplı Tablet
Beyaz, yuvarlak, mercimek şeklinde, çentiksiz, "E202" işaretli kaplı tabletler.
4.KLİNİK ÖZELLIKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
KETİLEPT şizofreni tedavisinde
¦Yetişkinlerde
¦Adolesanlarda (13-17 yaş),
Bipolar bozuklukların eşlik ettiği mani ataklarının tedavisinde
¦Yetişkinlerde,
¦Çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş) ve
Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede şiddette depresif atakların akut (8 hafta) tedavisinde endikedir. Bipolar depresyonda, 8 haftadan daha uzun süreli tedaviyle ilişkili herhangi bir veri yoktur. Bipolar bozukluğun idame tedavisinde endikedir.
Majör depresif nöbet tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.
Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedaviye, sadece diagnostik bir değerlendirme yapıldıktan ve tıbbi tedavi ile ilişkilendirilıniş riskler dikkatlice düşünüldükten sonra başlanılması tavsiye edilir. Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedavi, psikolojik, eğitimsel ve sosyal müdahaleleri içeren bütün bir tedavi programının bir parçası olarak endikedir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
KETİLEPT yemek sırasında ya da yemeklerden ayrı olarak, günde iki kez alınmalıdır. Uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinlerde:
Tedavinin ilk 4 günündeki toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün) ve 300 mg'dır (4. gün).
Dördüncü günden itibaren, KETİLEPT'in olağan etkin dozu günde 300 mg'dır.
Her hastadaki klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa bağlı olarak, doz günde 150-750
mg aralığında ayarlanabilir.
Günlük 800 mg'dan daha yüksek dozların güvenilirliği klinik çalışmalarda incelenmemiştir. Adolesanlarda (13-17 yaş) kullanımı
KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Bununla birlikte, gerektiğinde klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak günde üç kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg ve 5. gün 400 mg'dır.
5. günden sonra, klinik cevaba ve hastamn toleransına bağlı olarak doz, önerilen doz aralığı olan günde 400-800 mg arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Dozaj ayarlamaları, artışlar günde 100 mg'ı geçmeyecek şekilde olmalıdır. Ketiapin ile etkinlik hem 400 mg ve hem de 800 mg'da gösterilmiş olmakla birlikte, 800 mg grubunda ilave bir yarar gözlenmemiştir. Bipolar bozuklukla bağlantılı manik nöbetlerin tedavisi için:
KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır.Tedavinin ilk 4 günündeki toplam günlük doz 100 mg (1. gün), 200 mg (2. gün), 300 mg (3. gün) ve 400 mg'dır (4. gün). Daha sonra dozun 800 mg'a çıkartılması sırasında 6. güne kadar günlük doz artırımı 200 mg'ı geçmemelidir. Doz her hastadaki klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa göre günlük 200-800 mg'lık bir sınır içinde ayarlanabilir. Etkin doz genellikle günde 400-800 mg arasındadır. Çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş) kullanımı (mono terapi)
KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Bununla birlikte, gerektiğinde klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak günde üç kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg ve 5. gün 400 mg'dır.
5. günden sonra, klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, önerilen doz aralığı olan günde 400-600 mg arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Dozaj ayarlamaları, artışlar günde 100 mg'ı geçmeyecek şekilde olmalıdır. Ketiapin ile etkinlik hem 400 mg ve hem de 600 mg'da gösterilmiş olmakla birlikte, 600 mg grubunda ilave bir yarar gözlenmemiştir. Bipolar bozukluğa bağlı depresyon atakların akut tedavisi için:
KETİLEPT günde bir kez yatmadan önce alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Doz ayarlama planı 1-4. günlerde sırasıyla 50, 100, 200 ve 300 mg/gün şeklindedir. Daha yüksek dozlarla (600 mg) herhangi ilave bir yarar görülmemiştir.
Bipolar bozukluğun idame tedavisinde duygu durum dengeleyicilerle birlikte kullanım:
KETİLEPT toplam günlük doz 400 - 800 mg'a ulaşılacak şekilde günde 2 defa alınmalıdır. İdame fazında hastalar genellikle stabilizasyon fazı esnasında stabilize oldukları dozun aynısını almaya devam etmişlerdir.
Major depresif bozukluğun tedavisinde:
KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2.
gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ve 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın
klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg'lık günlük doz aralığında aşağı ve
yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.
Uygulama şekli:
Ağızdan alınan tabletler.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:
•Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi=10-30 ml/dk/1.73 m2) olan hastalarda ketiapinin oral plazma klerensi yaklaşık %25 azalmasına rağmen, klinik çalışmada ilacın plazma düzeyinin, aynı ketiapin dozunun alınmasından sonra normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda değişmediği gösterilmiştir. Bu sebeple, bu hastalarda KETİLEPT dozunun ayarlanması gerekmemektedir.
•Ketiapin karaciğerde yaygın bir şekilde metabolize olmaktadır ve karaciğeri bozuk hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla oral plazma klerensi %25 daha düşüktür. Bu sebeple, karaciğer rahatsızlığı olduğu bilinen hastalarda özellikle tedavinin başlangıç döneminde ilacın dozunu değiştirmek gerekebilir.
Önerilen başlangıç dozu günde 25 mg'dır, bu doz, klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa bağlı olarak, etkili doza erişinceye kadar günde 25-50 mg'lık artışlar şeklinde artırılmalıdır. Pediyatrik popülasyon:
Ketiapinin güvenilirlik ve etkinliği 10 yaşın altındaki çocuklarda belirlenmemiştir. Geriyatrik popülasyon:
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi KETİLEPT, özellikle başlangıçtaki doz ayarlama dönemi sırasında yaşlılarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
Yaşlı hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 25 mg'dır. Bu doz, genellikle genç hastalarınkinden daha düşük olan etkili doza erişinceye kadar günde 25-50 mg artırılmalıdır. Klinik çalışmada gösterildiği gibi ketiapinin oral plazma klerensi, 65 yaş ve üstü hastalarda %30-50 oranında azalabilmektedir ve bu hastalarda dozun ayarlanması gerekebilir. Yaşlı hastalardakine benzer şekilde, güçten düşmüş ya da hipotansif reaksiyonlara eğilimi olan hastalarda daha yavaş doz titrasyonu ve daha düşük düzeyde terapötik doz uygulanması önerilmektedir.
İdame tedavisi:
Şizofrenik hastalarda ketiapinin ne kadar süre verileceği sorusunun yanıtına ilişkin kanıt bulunmamasına rağmen, idame tedavisinin etkinliği diğer bir çok antipsikotik ilaç için iyice belirlenmiştir.
Bu sebeple, hastaların KETİLEPT'i almayı sürdürmeleri önerilmektedir; düzelmenin sürdürülmesi için gerekli en düşük dozun kullanılması önerilmektedir.
Hastalar, idame tedavisine ihtiyaç duyup duymadıklarının belirlenmesi için düzenli aralıklarla incelenmelidir.
Eskiden ketiapin kullanmış olan hastalarda kesilen tedavinin yeniden başlatılması: Bu tür hastalara ilişkin de herhangi bir veri bulunmamaktadır. Eğer eskiden görmekte olduğu ketiapin tedavisini kesmiş olan hastalarda KETİLEPT'in yeniden kullanılması gerekirse: KETİLEPT'i kesmelerinin üzerinden henüz bir hafta geçmemiş olan hastalarda tedaviye yeniden başlanıldığında, idame tedavisinde kullanılan dozla tedavi sürdürülebilir. KETİLEPT tedavisini kesmelerinin üzerinden bir haftadan fazla bir zaman geçen hastalarda hastanın klinik yanıtına göre etkili dozun belirlenmesi için başlangıç titrasyon programı uygulanmalıdır.
Diğer antipsikotiklerden geçiş:
Diğer antipsikotiklerden ketiapine geçiş ya da ketiapin ile diğer antipsikotiklerin birlikte kullanılmalarına ilişkin sistemli bir şekilde derlenmiş herhangi bir veri bulunmamaktadır. Bazı şizofrenik hastalarda almakta oldukları antipsikotik tedavinin hemen kesilmesi mümkün olsa da, hastaların çoğunda ilacın yavaş yavaş kesilmesi çok daha uygun olacaktır. Bütün hastalarda, geçiş sırasında iki antipsikotik ilacın birlikte kullanılması gerektiğinde, birlikte uygulama süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.
Şizofrenik hastaların depo antipsikotiklerden KETİLEPT'e geçişlerinde, eğer tıbben uygunsa, KETİLEPT tedavisine bir sonraki enjeksiyon döneminde başlanılmalıdır. Önceki depo antipsikotik tedavisinin ekstrapiramidal yan etkilerinden dolayı mevcut tedavinin sürdürülmesinin gerekli olup olmadığı düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir.
4.3.Kontrendikasyonlar
KETİLEPT ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir. Bkz. Bölüm 6.1.
Ketiapinin güvenilirlik ve etkinliği çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmiş değildir.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
UYARI: DEMANSLI YAŞLI HASTALARDA ARTAN ÖLÜM RİSKİ (Aşağıdaki detaylı bilgilere bakınız).
•Atipik antipsikotik ilaçlar artan ölüm riski ile ilişkilendirilmektedir.
•Ketiapinin demans ile ilişkili psikoz görülen yaşlı hastalarda kullanımı onaylanmamıştır.
Demans ile İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Mortalite:
Ketiapin dahil atipik antipsikotik ilaçlar demans ile ilişkili psikozlu yaşlı hastalarda artan mortalite riski ile ilişkilendirilmektedir: Mortalite nedenleri çeşitlidir.
Hiperglisemi ve Diabetes mellitus (DM):
Ketiapin dahil atipik antipsikotiklerle tedavi uygulanan hastalarda ketoasidoz, hiperosmolar koma ve mortalite bildirilmiştir. Atipik antipsikotik tedavisi gören hastaların tümü polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük dahil hiperglisemi semptomları için izlenmelidir. Tedaviye başlanırken DM için risk faktörleri bulunan hastalara tedaviden önce ve tedavi sırasında kan glukoz testi yapılmalıdır. Malign Nöroleptik Sendrom (MNS);
Ketiapin dahil antipsikotik ilaçlar ile ölümcüllük riski yüksek semptom kompleksi bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, olası MNS vakaları, hastaların yaklaşık %0.1'inde olmak üzere oldukça nadir şekilde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, zihinsel durumun değişmesi, kas sertliği, otonomik instabilite (düzensiz kalp ritmi ya da kan basıncı, terleme, aritmi) ve kreatinin fosfokinazın artışı hastalığın klinik belirtileridir. Böyle bir durumda, KETİLEPT tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır. Kardiyovasküler hastalık:
Kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona yatkın diğer hastalıkları olan hastalarda KETİLEPT dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
Ortostatik Hipotansiyon:
Ketiapin tedavisi ile özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde baş dönmesi, taşikardi ve senkop ile ilişkilendirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, ketiapin QTc aralığında kalıcı bir artışa yol açmamıştır. Ancak, diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla birlikte ketiapin verildiğinde dikkatli olunmalıdır. Ketiapin uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kesinlikle kullanılmamalıdır. Kadınlarda Torsades de Pointes oluşma riski erkeklerden daha fazla olabilir. Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz:
KETİLEPT dahil atipik antipsikotikler ile Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz bildirilmiştir. Lökosit (WBC) sayımı düşük olan veya eskiden lökopeni/nötropeni geçirmiş olan hastalar, tedavinin ilk birkaç ayında sıklıkla uygulanan tam kan sayımı (CBC) ile izlenmeli ve diğer etken faktörlerin bulunmadığı durumlarda WBC'de düşüşün ilk işaretinde KETİLEPT tedavisi kesilmelidir.
Tardif Diskinezi:
Akut veya kronik Tardif Diskinezi gelişebilir. Katarakt:
Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiştir. Tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında her 6 ayda bir lens muayenelerinin yapılması önerilmektedir. Hiperlipidemi:
Ketiapin verilen şizofrenik hastaların sırasıyla %11 ve %17'sinde başlangıç düzeyine kıyasla kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artış gözlenirken plasebo grubunda hafif düşüşler kaydedilmiştir. Bu değişiklikler, ketiapin tedavisi gören hastalarda gözlenen kilo artışı ile yalnızca zayıf bir ilişki göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8)
Ketiapin, Demans ile İlişkili Psikozlu yaşlı hastalar için onaylanmamış olup, kullanılmamalıdır.
Diğer yeni nesil (atipik) antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi bu ilaç da demanslı olan yaşlı hastaların psikozlarında kullanıldığında serebrovasküler olaylar, enfeksiyon, kalp yetmezliği ile ani ölüm ve benzeri nedenlerle ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşımaktadır. Epileptik nöbetler:
Kontrollü klinik çalışmalarda, ketiapin ya da plasebo verilen hastalarda epileptik nöbet insidansı açısından bir fark saptanmamıştır. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, KETİLEPT eskiden epileptik nöbet geçirmiş olan hastalarda ve nöbet eşiğini güçlü bir şekilde düşürebilecek olan durumlarda (örneğin, Alzheimer hastalığı, 65 yaşından büyük olmak) kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. İntihar:
Bipolar bozukluk ve şizofrenide intihar girişimi olasılığı söz konusudur; yüksek risk altındaki hastalar ilaç tedavisi sırasında yakından izlenmelidir. Doz aşımını önlemek için KETİLEPT tedavisine mümkün olan en düşük dozla başlanmalı ve hasta yakın gözetim altında tutulmalıdır.
Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını arttırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun arttırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakınen izlenmesi gereklidir.
Hipotiroidizm:
Ketiapinle yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık %0.4'ü (12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSH'de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısına tiroid replasman tedavisi uygulanmıştır. Ketiapinin adjuvan tedavi olarak lityum veya divalproatla birlikte uygulandığı mani çalışmalarında, plasebo uygulanan hastaların %7'sine kıyasla (15/203), ketiapin verilen hastaların %12'sinde (24/196) TSH düzeylerinde artış gözlenmiştir. TSH düzeylerinde artış görülen ketiapin alan hastaların 3'ünde aynı zamanda düşük serbest T4 düzeyleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Disfaji:
Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda KETİLEPT ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Transaminaz Düzeylerinde Yükselmeler:
Serum transaminazlarında (başta ALT) asemptomatik, geçici ve geri dönüşlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 3 ila 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin grubunda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olmuştur. Akut bipolar mani çalışmalarında 3 ila 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı ketiapin ve plasebo gruplarında yaklaşık %1'di. Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere dönmüştür (bkz. Bölüm 4.8.). Venöz Tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolizm (VTE) olguları rapor edilmiştir. Antipsikotik ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla venöz tromboembolizme sebep olan risk faktörleri de bulunmaktadır. Olası bütün risk faktörleri KETİLEPT tedavisi başlangıcında ve tedavi süresince belirlenmeli ve koruyucu önlemler alınmalıdır.
Akut geri çekilme reaksiyonları:
Bulantı, kusma ve uykusuzluğu içeren akut geri çekilme semptomları, yüksek dozda verilen antipsikotik ilaçların aniden kesilmesinden sonra nadiren görülmüştür. Psikotik semptomlar yeniden ortaya çıkabilir ve istemsiz hareket bozukluklarının (akatizi, distoni ve diskinezi gibi) görüldüğü bildirilmiştir. Bu sebeple, tedavinin yavaş yavaş kesilmesi uygundur. Laktoz intoleransı:
Laktoz intoleransında hastanın diyeti açısından film kaplı tabletin 16 mg laktoz içerdiği dikkate alınmalıdır.
Nadiren görülen kalıtsal galaktoz intoleransı hastalarında, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
KETİLEPT santral sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde özellikle dikkatli olunmalıdır.
In vitro enzim inhibisyon çalışmalarının sonuçlarına göre in vivo ketiapin ve 9 metaboliti, sitokrom P450 enzimlerini (IA2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4) içeren metabolik süreçleri zayıf şekilde inhibe etmektedir. CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizmasından birinci derecede sorumlu olan enzimdir. Fenitoin:
KETİLEPT ile fenitoinin birlikte uygulanması, fenitoin sitokrom P450 3A4 izoenziminin indükleyicisi olduğundan, ketiapinin oral plazma klerensinin artışına yol açmaktadır. Ketiapin (250 mg günde 3 kez) ve fenitoinin (günde iki kez 100 mg) birlikte uygulanması ketiapinin ortalama oral plazma klerensinin 5 kat artmasına yol açmıştır.
Ketiapin ile fenitoin ya da hepatik enzimleri artıran diğer ilaçları (örneğin karbamazepin, barbitüratlar, rifampisin, glükokortikoidler) alan hastalarda şizofrenik semptomların kontrol altında tutulması için KETİLEPT'in yüksek dozları gerekebilir.
Fenitoinin kesildiği ve/veya yerine enzimi indükleme etkisi olmayan valproat kullanıldığında
dikkatli olunmalıdır.
Karbamazepin:
Karbamazepin tedavisi sırasında ve tedaviden önce verilen ketiapinin farmakokinetiğinin belirlenmesi için hastalarda yapılan çoklu doz çalışmada, karbamazepinin birlikte uygulanması, ketiapinin klerensini anlamlı düzeyde artırmıştır. Klerensteki bu artış, bazı hastalarda daha fazla etki görülse de, ketiapinin sistemik maruziyetinin (EAA ile ölçülmüştür) ketiapinin tek başına uygulanması sırasında elde edilen miktarın ortalama %13'üne inmesine yol açmıştır. Bu etkileşimin sonucunda plazma konsantrasyonu daha düşük olabilmektedir ve bu sebeple bu tür hastalarda daha yüksek KETİLEPT dozlarının kullanılması düşünülmelidir. Şizofreni tedavisinde KETİLEPT'in günlük maksimum dozunun 750 mg olduğu unutulmamalıdır. Yüksek dozlarda tedavinin sürdürülmesi her hastada yarar/zarar değerlendirilmesinin dikkatlice yapılmasından sonra gündeme gelmelidir. P450 3A inhibitörleri:
Güçlü bir sitokrom P450 3A inhibitörü olan ketokonazol'ün (günde 200 mg, 4 gün) birlikte kullanımı ketiapinin plazma klerensinde %84'lük bir azalmaya yol açarak ketiapinin maksimum plazma konsantrasyonunda ortalama %235'lik bir artışa neden olmuştur. Dolayısıyla, KETİLEPT, ketokonazol ve diğer sitokrom P450 inhibitörleri; azol türü antifungallar ile makrolid antibiyotikler (örneğin itrakonazol, flukonazol ve eritromisin) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalı, KETİLEPT'in dozu uygun bir şekilde düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).
Simetidin:
Simetidinin (çeşitli P450 metabolize eden izoenzimleri baskılayıcı olarak bilinen) günlük dozunun bir çok kez uygulanması (400 mg günde 3 kez, 4 gün), ketiapinin (150 mg günde 3 kez) ortalama oral plazma klerensinde %20'lik bir azalmaya yol açmıştır. KETİLEPT simetidin ile birlikte verildiğinde KETİLEPT'in dozunda ayarlama yapmak gerekmemektedir. Tioridazin:
Tioridazin (günde iki kez 200 mg) ketiapinin (günde iki kez 300 mg) oral plazma klerensini %65 oranında artırmıştır. Risperidone ve haloperidol:
Antipsikotik haloperidol (günde iki kez 7.5 mg) ya da risperidonun (günde iki kez 3 mg) ketiapin (günde iki kez 300 mg) ile birlikte uygulanması, ketiapinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.
Fluoksetin ve imipramin:
Bilinen bir CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olan antidepresan fluoksetin (günde bir kez 60 mg) ya da bilinen bir CYP2D6 inhibitörü imipraminin (günde iki kez 75 mg), ketiapin (günde iki kez 300 mg) ile birlikte kullanılması ketiapinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.
Antipirin:
Ketiapinin günlük dozlarının bir çok kez uygulanmasının (günde 750 mg'a kadar, günde 3 kez) antiprin ya da antiprin metabolitlerinin klerensi üstünde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bu bulgular ketiapinin, antipirinin sitokrom P450 aracılı metabolizmasından sorumlu olan hepatik enzimleri anlamlı düzeyde uyarmadığını göstermektedir.
Lityum:
Ketiapinin (250 mg günde 3 kez) lityumla birlikte uygulanmasının lityumun kararlı-durum
farmakokinetiğine ilişkin hiç bir parametre üzerinde etkisi bulunmamıştır.
Lorazepam:
Ketiapin (250 mg günde 3 kez) uygulaması sırasında lorazepamın (2 mg, tek doz) ortalama oral plazma klerensi %20 azalmıştır.
Sigara içmenin ketiapinin plazma klerensi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Klinik çalışmaların sonuçlarına göre, ketiapin psikotik hastalarda alkolün zihinsel ve motor etkilerini güçlendirmektedir, bu sebeple KETİLEPT tedavisi sırasında alkol alınmamalıdır. Sarı kantaron (Hypericum perforatum), Kedi otu (Valerian), kava kava ketiapinin santral sinir sistemi depresan etkilerini artırabilirler.
4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesine dair kanıtlar göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
KETİLEPT gebelikte yalnızca mutlak gerekli olduğu durumlarda (potansiyel yararları fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olduğunda) kullanılmalıdır. Laktasyon dönemi
Klinik öncesi çalışmaların sonuçlarına göre, ketiapin, emziren hayvanların sütüne geçmektedir.
Ancak, ketiapinin insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu sebeple KETİLEPT ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği /Fertilite
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda erkek fertilitesinde belirgin azalma ve yalancı gebelik, kızışma dönemleri arasındaki sürenin uzaması ve gebelik oranının azalması görülmüştür (ayrıca bakınız bölüm 5.3).
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Santral sinir sistemi üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, KETİLEPT hastanın dikkatini azaltabilir, bu sebeple tedavinin başlangıç döneminde - her hasta için ayrı saptanacak dönem boyunca- araç ve makine kullanmamalıdır. Daha sonraki kısıtlama boyutu her hasta için ayrı olarak değerlendirilmelidir.
4.8.İstenmeyen etkiler
Ketiapin uygulanması sırasında en sık bildirilen yan etkiler uyku hali, sersemlik hali, ağız kuruluğu, hafif asteni, konstipasyon, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsidir. Klinik çalışmalardan özetlenen verilere göre, yan etkiden dolayı tedaviyi kesen hastaların sayısı, plasebo ve ketiapin verilen gruplarda hemen hemen aynıdır.
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, ketiapin tedavisinde senkop, malign nöroleptik sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem gözlenmiştir.
Ketiapin ile gözlenen yan etkiler, vücut sistemlerinde aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır, çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000).
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın:Lökopeni (bkz. kısım c)
Yaygın olmayan: Eozinofili Çok Seyrek:Nötropeni (bkz. kısım c)
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:Kilo alma (bkz. kısım d)
Çok Seyrek:Hiperglisemi (bkz. kısım a, g), diabetes mellitus (bkz. kısım a, g)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:Sersemlik hali (bkz. kısım a, f), uyku hali (bkz. kısım b)
Yaygın:Senkop (bkz. kısım a, f)
Yaygın olmayan: Epileptik nöbet (bkz. kısım a)
Kardiyak hastalıkları
Yaygın:Taşikardi (bkz. kısım a, f)
Vasküler hastalıklar
Yaygın:Ortostatik hipotansiyon (bkz. kısım a, f)
Bilinmeyen:Venöz tromboembolizm
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın:Rinit
Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın:Ağız kuruluğu, konstipasyon, dispepsi
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Seyrek:Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın:Hafif asteni, periferik ödem
Seyrek:Malign nöroleptik sendrom (bkz. kısım a)
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Gamma-GT düzeylerinde yükselmeler (bkz. kısım e), tok karnına serum trigliserid düzeylerindeki yükselmeler, total kolesterolde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4).
(a) Bkz. Bölüm 4.4 Kullanım İçin Özel Uyarılar ve Özel Önlemler
(b)Genellikle tedavinin ilk iki haftası içinde uyku hali oluşabilir ve bu durum genellikle KETİLEPT'in sürekli uygulanması sırasında ortadan kalkmaktadır
(c)Ketiapin ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda kalıcı şiddetli nötropeni ya da agranülositoz vakası bildirilmemiştir. Pazarlama sonrası deneyime göre, ketiapin tedavisinin kesilmesinden sonra lökopeni ve/veya nötropeni ortadan kalkmaktadır. Önceden varolan düşük lökosit sayısı ve ilaca bağlı lökopeni ve/veya nötropeni geçirmiş olmak, lökopeni ve/veya nötropeniye ilişkin olası risk faktörleridir.
(d)Kilo alma genellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkmaktadır.
(e)Ketiapin verilen hastaların bazılarında serum transaminaz (ALT, AST) ya da gama-GT düzeylerinde asemptomatik yükselmeler gözlenmiştir. Bu artışlar genellikle ketiapin tedavisinin ilerleyişiyle ortadan kalkmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).
(f)Alfa-1-adrenerjik blokaj etkinliğine sahip diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, KETİLEPT özellikle başlangıçtaki doz titrasyon dönemi sırasında sersemlik hali ile bağlantılı bir şekilde ortostatik hipotansiyona, taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa yol açabilmektedir. Bkz. Bölüm 4.4 Kullanım İçin Özel Uyarılar ve Özel Önlemler.
(g)Ketiapin tedavisi sırasında çok nadir vakalarda önceden mevcut olan diabetes mellitus'un alevlenmesi ve hiperglisemi saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).
(h)Antipsikotik ilaçlarla pulmoner emboli ve derin ven trombozu şeklinde olmak üzere venöz tromboembolizm olguları rapor edilmiştir.
Ketiapin tedavisinde tiroid hormon düzeylerinde (T4 ve serbest T4) doza bağlı hafif düşüşler gözlenmiştir. Bu düşüş ketiapin tedavisinin ilk iki-dört haftasında en yüksek düzeydedir ve uzun süreli tedavi sırasında başka bir azalma da görülmemiştir. Hemen hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin kesilmesiyle, tedavinin süresinden bağımsız olarak, T4 ve serbest T4 düzeyleri üzerindeki etki tersine dönmüştür.
T3 ve revers T3'deki hafif azalmalar sadece ketiapinin daha yüksek dozlarında gözlenmiştir. TSH (Tiroid Stimule Edici Hormon) ve TBG (Tiroksin Bağlayıcı Protein) değişmemiştir. Klinik açıdan anlamlı düzeyde bir hipotiroidizm gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, ketiapin QTc aralığının uzamasına yol açabilir, ancak klinik çalışmalarda bu durum kalıcı bir artış göstermemiştir.
Akut çekilme reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Genellikle, klinik çalışmalar esnasında çocuklarda ve adolesanlarda gözlenen advers reaksiyonlar birkaç istisnayla yetişkin popülasyonundakiyle benzerdi. Çocuklarda ve adolesanlarda sistolik ve diastolik kan basıncında artışlar meydana gelmiştir ama yetişkinlerde olmamıştır. Çocuklar ve adolesanlarla (<%1) karşılaştırıldığında, yetişkinlerde (% 4-7) daha sık olarak ortostatik hipotansiyon meydana gelmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda, ketiapinin doz aşımına ilişkin deneyim kısıtlıdır. Ketiapin 20 g'a kadar çıkan dozlarda kullanılmıştır; herhangi bir ölüm vakası görülmediği gibi hastalarda herhangi bir sekel kalmadan iyileşme gözlenmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimde, ölüm ya da koma ya da QT uzamasıyla sonuçlanan, tek başına alınan ketiapinin aşırı dozuna ilişkin olarak çok nadir bildirimde bulunulmuştur. Genel olarak, bildirilen belirtiler ve semptomlar ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin, örneğin uyku hali ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyonun aşırıya kaçmasından kaynaklanmıştır. KETİLEPT'e karşı spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Şiddetli zehirlenme olgularında, çok sayıdaki ilacın olaya karışma olasılığı göz önüne alınmalıdır. Solunum yolunun açık tutulup korunması, yeterli düzeyde oksijen verilip havalandırma sağlanması ve kardiyovasküler sistemin izlenip desteklenmesi gibi yoğun bakım yöntemleri önerilmektedir.
Hasta iyileşinceye kadar yakın tıbbi kontrol ve gözlem sürdürülmelidir.
5.FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H04 Etki mekanizması:
Ketiapin beyinde çok çeşitli nörotransmitter reseptörleri üzerinde antagonistik etki gösteren atipik antipsikotik bir maddedir.
Ketiapin, serotonin (5HT1A ve 5HT2), dopamin (D1 ve D2), histamin (H1) ve adrenerjik (aa1 ve aa2) reseptörlerine bağlanır ve dopamin D1 ve D2 reseptörlerine kıyasla 5HT2 reseptörünün daha güçlü inhibitörüdür.
Ketiapin, histaminerjik (H1) ve adrenerjik a1 reseptörlerine de afinitesi yüksektir ve adrenerjik a2 reseptörlerine afinitesi daha düşüktür ancak kolinerjik muskarinik ya da benzodiazepin reseptörlerine karşı belirgin bir afinitesi bulunmamaktadır.
Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, ketiapinin etki mekanizması bilinmemektedir. Molekülün antipsikotik ve nadir görülen ekstrapiramidal yan etkileri olasılıkla onun spesifik reseptör-antagonizma kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.
Ketiapinin etkinliği antipsikotik etkinliğe ilişkin testlerde (koşullandırılmış kaçınma gibi) gösterilmiştir.
Ketiapinin uyku hali oluşturan etkileri histamin (H1) reseptörlerine karşı gösterdiği yüksek afinite ile açıklanabilir.
Benzer şekilde, ketiapin tedavisi sırasında gözlenen ortostatik hipotansiyon, adrenerjik a1 reseptörlerine karşı gösterdiği yüksek afinite ile açıklanabilir.
Ekstrapiramidal semptom yatkınlığına ilişkin hayvan çalışmalarının sonuçları ketiapinin dopamin D2 reseptör bloke edici dozlarda sadece zayıf derecede katalepsiye neden olduğunu göstermiştir. Ketiapin selektif olarak mezolimbik sistemi etkilemektedir. Ketiapinin A9 nigrostriatal nöronlara (motor fonksiyona katılmaktadır) kıyasla mezolimbik A10 nöronlarının ateşlenme oranını selektif olarak azalttığı görülmektedir.
Ketiapin nöroleptike duyarlı maymunlarda en alt düzeyde distonik eğilime yol açmaktadır.
Farklı dozların kullanıldığı (75-750 mg günlük ketiapin dozu) araştırma dahil plasebo kontrollü üç klinik çalışmanın sonuçları ekstrapiramidal semptomların insidansı ya da ek olarak antikolinerjik ilaç kullanımı açılarından ketiapin ile plasebo grupları arasında herhangi bir farkın olmadığını göstermektedir.
Ketiapin prolaktin düzeyinde kalıcı bir artışa yol açmamaktadır. Çoklu sabit
