KALETRA 200 mg/50 mg film tablet

Ağızdan alınır.



Etken Madde

50 mg ritonavir ve 200 mg lopinavir

Bu Kullanma Talimatında:

1. KALETRA nedir ve ne için kullanılır?

2. KALETRA’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. KALETRA nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. KALETRA’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

3.KALETRA nasıl kullanılır ?

-  KALETRA için önerilen genel yetişkin dozu, günde iki kere 2 tablettir (400/100 mg), örneğin 12 saatte bir diğer anti-HIV ilaçlarla birlikte olmak üzere.

• -  Çocuklar için, doktorunuz çocuğun boy ve kilosuna uygun olarak doğru doza karar verecektir.

• -  Daha önce hiç anti-HIV ilacı kullanmamış olan yetişkin hastalarda, doktorunuz KALETRA’yı günde bir kere 4 tablet (800/200 mg) şeklinde diğer anti-HIV ilaçlarla birlikte reçete edebilir. Daha önce anti HIV ilacı kullanmış olan yetişkin hastalar, doktorları uygun görürse günde bir kere 800 mg/200 mg doz olacak şekilde KALETRA alabilirler.

• - Ne sıklıkta ve kaç tablet KALETRA kullanacağınızı doktorunuz size söyleyecektir. KALETRA’yı her zaman doktorunuzun size anlattığı şekilde alınız. Kullanım şeklinden emin değilseniz doktorunuz veya eczacınıza danışınız.

• -  Tedaviye vereceğiniz cevaba göre, doktorunuz daha yüksek ya da daha düşük doz önerebilir.

• - Önceden doktorunuza danışmadan, KALETRA’nın günlük dozunu aşmayınız, bırakmayınız veya değiştirmeyiniz.

• - KALETRA efavirenz, nevirapin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin ile günde tek doz olarak kullanılmamalıdır.

Uygulama yolu ve metodu

• - KALETRA sadece ağızdan kullanım içindir.

• -  KALETRA gıdalarla birlikte veya tek başına alınabilir. Tableti bir bardak su ile yutunuz.

• -  Tabletlerin kırılmadan, çiğnenmeden veya ezilmeden bütün olarak yutulması önemlidir.

Değişik yaş grupları

Çocuklarda kullanımı

Sınırlı güvenlilik ve etkililik verileri nedeniyle 2 yaşın altındaki çocuklarda KALETRA kullanımı önerilmemektedir.

Doktorunuz çocuğunuzun boy ve kilosuna göre doğru doza (tablet sayısına) karar verecektir.

Yaşlılarda kullanımı

Genel olarak, sıklıkla düşük karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonları gösteren ve beraberinde hastalığı olan veya diğer ilaç tedavileri gören yaşlı hastaların ilaç alımında ve lopinavir/ritonavirin izlenmesinde gerekli tedbirler alınmalıdır.

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliği/karaciğer yetmezliği:

Karaciğer ya da böbrek yetmezliğiniz varsa dikkatle kullanınız.

Şiddetli karaciğer yetmezliği ve şiddetli böbrek yetmezliğiniz varsa kullanmayınız.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.

İlacınızı zamanında almayı unutmayınız.

Eğer KALETRA’nın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla KALETRA kullanırsanız

KALETRA’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullandığınızı düşünüyorsanız, hemen doktorunuzla konuşunuz. Doktorunuzla konuşamıyorsanız, hastaneye gidiniz.

KALETRA’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

KALETRA'i kullanmayı unuttuysanız

KALETRA’yı günde iki kez alıyorsanız:

İlacınızı almayı unuttuğunuzu 6 saat içinde farkederseniz unuttuğunuzu fark eder etmez bu dozu alın ve sonraki dozu her zamanki saatte alınız.

Eğer, ilacı almayı unuttuğunuzu 6 saatten daha uzun bir süre sonra farkederseniz, unutulan dozu almayınız. Bir sonraki dozu her zamanki saatte alınız. Unutulan dozu telafi etmek için çift doz almayınız.

KALETRA’yı günde bir kez alıyorsanız:

İlacınızı almayı unuttuğunuzu 12 saat içinde farkederseniz unuttuğunuzu fark eder etmez bu dozu alın ve sonraki dozu her zamanki saatte alınız.

Eğer, ilacı almayı unuttuğunuzu 12 saatten daha uzun bir süre sonra farkederseniz, unutulan dozu almayınız. Bir sonraki dozu her zamanki saatte alınız. Unutulan dozu telafi etmek için çift doz almayınız.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

KALETRA ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi KALETRA’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

HIV tedavisi süresince kiloda, kan lipidleri ve glikoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam tarzıyla ilişkili olabilir. Bazı durumlarda lipid artışına HIV ilaçları sebep olur. Doktorunuz bu değişiklikleri test edecektir.

KALETRA’nın kullanılması sonucunda aşağıda belirtilen yan etkiler ortaya çıkabilir:

Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.

Çok yaygın: 10 hastanın en az 1’inde görülebilir.

Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.

Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.

Seyrek: 1000 hastanın birinden az görülebilir.

Çok seyrek: 10000 hastanın birinden az görülebilir.

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Aşağıdakilerden biri olursa KALETRA’ü kullanmayı durdurun ve DERHAL doktorunuza bildirin veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz

 Ürtiker de dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar ve ağızda iltihap ortaya çıkması halinde doktorunuza bilgi veriniz.

 Ciddi ya da yaşamı tehdit eden deri döküntüleri ve kabartıları (Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme).

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin KALETRA'ya karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz:

Çok yaygın

    İshal

    Bulantı

   Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın

    Pankreas iltihabının belirtisi olabilecek bulantı, kusma ya da karın ağrısı gibi belirtilerin

ortaya çıkması halinde doktorunuza bilgi veriniz.

 Kusma, karın genişlemesi, midenin alt ve üst kısmında ağrı, mide gazı, hazımsızlık, iştahta azalma, ağrıya neden olabilecek şekilde, midenizden yemek borunuza doğru geri akış

 Mide, ince bağırsak ve kalın bağırsakta şişme ya da iltihap

 Kan kolesterol düzeylerinizde artış, kan trigliserid (bir yağ çeşidi) düzeylerinizde artış, yüksek kan basıncı

 Diabetes mellitus (şeker hastalığı) da dahil olmak üzere, vücudunuzun şeker işleme kapasitesinde azalma, kilo kaybı

 Kırmızı kan hücresi sayısının düşük olması, çoğunlukla enfeksiyonla mücadele için kullanılan beyaz kan hücresi sayısının düşük olması

 Deri döküntüsü, ekzema, yağlı deride biriken pullanmalar

    Baş dönmesi, endişe hali, uykuya dalmada güçlük

 Yorgunluk, güç ve enerji eksikliği hissi, migren de dahil olmak üzere baş ağrısı

   Hemoroid (basur)

 Karaciğer enzimlerinde artış da dahil olmak üzere karaciğer iltihabı

 Yağ dağılımındaki değişiklikler nedeniyle vücut şeklinde ya da yüz şeklinde değişiklikler

   Alt solunum yolu enfeksiyonu

   Lenf düğümlerinin büyümesi

   Güçsüzlük, anormal derecede yoğun ya da uzun süreli adet görme ya da adet görememe

    Zayıflık ve kasılma gibi kas rahatsızlıkları, eklemler, kaslar ve sırtta ağrı

 Periferik sinir sistemi (vücudumuzda merkezi sinir sistemini iç organlara, kaslara ve cilde bağlayan sinirleri içerir) sinirlerinin hasarı

 Gece terlemeleri, kaşıntı, deri üzerinde oluşan şişlikleri içeren döküntü, deri enfeksiyonu, deri ya da kıl gözeneklerinde iltihap, hücreler ya da dokularda sıvı birikimi

Kolesterol ve trigliserit artışına ilişkin ek bilgiler

 Artmış trigliserid ve kolesterolün kalp krizi veya inme gibi komplikasyonları üzerine uzun dönemli riskleri henüz bilinmemektedir.

 Eğer gerekli ise, doktorunuz sizi gözlemleyecek ve size diğer ilaçları reçeteleyecektir.

 Trigliseritlerin (kanda bulunan yağlar) fazla miktarda artmasının pankreatit (pankreas iltihabı) için bir risk faktörü olduğu düşünülmektedir.

Yağ dağılımındaki değişikliklere bağlı olarak vücut şeklinde ortaya çıkan değişiklikler

KALETRA’yı da içerebilen antiretroviral tedavi kombinasyonu, yağ dağılımındaki değişikliklere bağlı olarak vücut şeklinde değişiklikler ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. Bu değişiklikler, bacak, kol ve yüzde yağ kaybı, karında ve diğer iç organlarda yağ artışını, meme büyümesi ve ensede yağ toplanmasını (‘bufalo hörgücü’) içerebilmektedir. Bu durumların nedeni ve uzun dönemli sağlık etkileri henüz bilinmemektedir.

Yağ dağılımındaki değişikliklere bağlı olarak vücut şeklinizde herhangi bir değişiklik olduğunu fark etmeniz halinde, doktorunuza bilgi veriniz.

Yaygın olmayan

   Anormal rüyalar

 Tad alma duygusunun kaybı ya da tad alma değişikliği

    Saç dökülmesi

    Elektrokardiyogramınızda, atrioventriküler blok adı verilen bir anormallik

    Arterlerinizde (atar damarlarınızda), kalp krizine ve inmeye yol açabilen plak oluşumu

    Kan damarları ve kılcal damarlarda iltihap

    Safra kanalı iltihabı

    Vücutta kontrol edilemeyen titreme

    Konstipasyon (kabızlık)

    Kan pıhtısıyla ilişkili derin ven (toplardamar) iltihabı

   Ağız kuruluğu

 Bağırsaklarınızın kontrolünde yetersizlik

 İnce bağırsağın mideden hemen sonraki ilk bölümünde iltihap, sindirim kanalında yara ya da ülser, intestinal (bağırsak) kanal ya da rektumda (kalın bağırsağın son bölümü) kanama;

    İdrarda kırmızı kan hücreleri

    Karaciğerde yağ birikimi, karaciğerin büyümesi

    Testislerde işlev eksikliği

 Vücudunuzda mevcut olan inaktif (aktif olmayan) bir enfeksiyonla ilişkili belirtilerin alevlenmesi (immünrekonstitüsyon)

 İştah artışı

 Kanda anormal derecede yüksek bilirubin (kırmızı kan hücrelerinin yıkımı sonucunda oluşan bir pigment) düzeyi

    Cinsel istekte azalma

    Böbreklerde iltihaplanma

   Bölgedeki kan akımının yetersiz olmasından kaynaklanan kemik ölümü

 Ağızda yaralar ya da ülserasyonlar (yara oluşumu), mide ve bağırsak iltihabı

    Böbrek yetmezliği

 Kas lifi içeriğinin (miyoglobin) kan dolaşımına salınmasına yol açan kas lifi bozukluğu;

 Bir kulakta ya da her iki kulakta duyulan uğultu, çınlama ya da ıslık gibi sesler

    Tremor (titreme)

 Kapakçıklardan birinin (kalbinizdeki triküspid kapakçık) kapanışında anormallik

    Vertigo (baş dönmesi hissi)

    Göz hastalığı, görme anormalliği

    Vücut ağırlığı artışı

Bilinmiyor

 Deri ya da göz aklarının sarı renk alması (sarılık),

Yan etkilerin raporlanması

2.KALETRA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

KALETRA'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

 Anti-tuberküloz ilaçları (bedakulin, delamanid),

 Yetişkinlerde kronik hepatit C tedavisinde kullanılan antiviral (Anti-HCV) ilaçlar (örn: glekaprevir/pibrentasvir, simeprevir, ve sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir),

 Erektil disfonksiyon (erkeklerde sertleşme bozukluğu) ilaçları (örn: sildenafil, tadalafil),

 Kemik ve bağlarda oluşan enfeksiyonların (örn: osteomyelit) uzun dönemli tedavisinde kullanılan fusidik asit,

 Digoksin, kalsiyum kanal antagonistleri (örn: felodipin, nifedipin, nikardipin) ve kalp ritmini düzenleyici ilaçlar (örn: bepridil, sistemik lidokain, kinidin) gibi kalp ilaçları,

 HIV CCR5-antagonisti (HIV'in hücrelere girmesini engeller) (örn: maravirok),

 HIV-1 integraz inhibitörü (Virüsün kopyalanmasını sağlayan enzimi etkileyerek çoğalmasını engeller) (örn: raltegravir),

 Levotiroksin (tiroid problemlerini tedavi etmek için kullanılır),

 Kandaki kolesterolü düşürücü ilaçlar (örn: lovastatin, simvastatin, rosuvastatin veya atorvastatin),

 Astım ve diğer kronik obstrüktif pulmoner hastalığı gibi akciğer ile ilgili durumların tedavisinde kullanılan ilaçlar (örn: salmeterol),

 Pulmoner arteriyel hipertansiyon (pulmoner atardamarda yüksek kan basıncı) tedavisinde kullanılan ilaçlar (örn: bosentan, riociguat, tadalafil, sildenafil),

 Bağışıklık sistemini etkileyen bazı ilaçlar (örn: siklosporin, sirolimus, rapamisin, takrolimus),

 Sigara kullanmayı bırakmak için kullanılan ilaçlar (örn: bupropion),

 Ağrı kesici ilaçlar (örn: fentanil),

 Morfin benzeri ilaçlar (şiddetli ağrıların tedavisinde kullanılan ilaçlar) (örn: metadon),

 Nükleozit olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan virüsün kopyalanmasını engelleyen ilaçlar) (örn: efavirenz, neviparin),

 Hamileliği önleyici doğum kontrol hapı veya doğum kontrol bantı kullanıyorsanız (bakınız, bölüm “Doğum kontrolü”),

 Proteaz (protein yıkımını sağlayan bir madde) inhibitörleri (fosamprenavir, indinavir, ritonavir, sakinavir, tipranavir),

 Sedatif ajanlar (heyecanı azaltan ve sakinleştiren ilaçlar, enjeksiyonla alınan midazolam),

 Steroidler (iltihabı azaltmaya yarayan ilaçlar, örn: budesonid, deksametazon, flutikazon propiyonat, etinil östradiol, triamsinolon),

 Flutikazon propionat (steroid türü genelde nefes alma problemlerinin tedavisinde kullanılan ilaç) kullanıyorsanız veya kullanmayı planlıyorsanız doktorunuzla görüşünüz. KALETRA ile birlikte flutikazon propionat kullanımı, kandaki flutikazon düzeylerini artırabilir ve ciddi yan etkilere neden olabilir.

Erektil disfonksiyon ilaçları (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)

 KALETRA ile birlikte avanafil ve vardenafil almayınız.

 Pulmoner ateriyel hipertansiyon tedavisi için kullanılan sildenafil ile birlikte KALETRA almayınız (bakınız, böüm “KALETRA’yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ”).

 KALETRA ile birlikte sildenafil veya tadalafil alıyorsanız, diğer ilaçlarla olası ilaç etkileşimleri ve yan etkiler konusunda doktorunuzla konuşunuz. Sildenafil veya tadalafil ile KALETRA'yı birlikte alırsanız kan basıncında düşme, kendinden geçme, görme değişiklikleri ve 4 saatten uzun süren penis ereksiyonu gibi yan etki riskleri vardır. Eğer bir ereksiyon, 4 saatten uzun sürerse peniste kalıcı hasarı önlemek için derhal tıbbi yardım gereklidir. Doktorunuz size bu durumu açıklayacaktır.

5.KALETRA'in saklanması

Son kullanma tarihi belirtilen ayın son günüdür.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra KALETRA'i kullanmayınız.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

Ruhsat sahibi:

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi

Ümraniye/İstanbul/Türkiye

Üretim yeri:

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen/Almanya

KISA URUNBILGISI

1.BEŞERI TıBBı ÜRÜNÜNADI

KALETRA® (200 mg/50 mg) film tablet

2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM

Her bir film tablet, farmakokinetik güçlendirici olarak 50 mg ritonavir ile birlikte formüle edilmiş olan 200 mg lopinavir içerir.
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖTIK FORMU

Film Tablet
Sarı renklidir. 'Abbott' logosu ve "KA" harfleri basılıdır.

4.KLINIK ÖZELLIKLERI

4.1Terapötik endikasy onlar

KALETRA®, diğer antiretroviral ajanlarla kombine olarak erişkinlerde ve 2 yaşın üzerindeki çocuklarda HIV-1 enfeksiyonu tedavisi için endikedir.
KALETRA^® ile en çok ürünün antiretroviral tedavinin başındaki hastalarda kullanımından tecrübe elde edilmiştir. Daha önce ağır proteaz inhibitör tedavisi görmüş hastalardaki veriler sınırlıdır. KALETRA^® tedavisinde başarısız olunmuş hastalardaki kurtarma tedavisi verileri sınırlıdır.
HIV-1 enfeksiyonlu proteaz inhibitör tedavisi geçirmiş hastalarda KALETRA^® seçimi, bireysel viral direnç testine ve hastanın tedavi geçmişine göre belirlenmelidir. (bakınız bölüm 44. ve 5.1)

4.2Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KALETRA^®, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından reçete edilmelidir.

Yetişkinler ve ergenler:

Kaletra Tabletler, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı ya da ezilmemelidir. Yutma güçlüğü olan hastalar için oral solüsyon mevcuttur.
Önerilen oral doz aşağıdaki gibidir:
Daha evvel tedavi görmemiş hastalarda:
•Kaletra Tabletler 400/100 mg (2 Tablet) günde iki kez yemeklerle ya da tek başına
•Kaletra Tabletler 800/200 mg (4 Tablet) günde bir kez yemeklerle ya da tek başına
Daha evvel tedavi görmüş hastalarda:
• Kaletra Tabletler 400/100 mg (2 Tablet) günde iki kez yemeklerle ya da tek başına Günde bir kez Kaletra uygulaması daha evvel tedavi görmüş hastalarda çalışılmamıştır.

Özel Popülasyonlara ilişkin Ek Bilgiler Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavir maruziyetinde ortalama %30'luk bir artış gözlemlenmiştir ama bunun klinik bir anlamı olması beklenmemektedir (bakınız Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler mevcut değildir. KALETRA® bu hastalara verilmemelidir (bakınız Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. KALETRA^® şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında dikkatli olunması gerekir (bakınız bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon (2 yaş ve üstü)

Pediyatrik hastalarda günde bir kez alınan lopinavir/ritonavir değerlendirilmemiştir. KALETRA^® efavirenz, nevirapin veya amprenavir ile eş zamanlı alınmayan yetişkin dozu (günde iki defa 400/100 mg), 35 kg veya üstündeki çocuklarda veya Vücut Yüzey Alanı (BSA)* 1.4 m² veya daha büyük olan çocuklarda kullanılabilir. Vücut ağırlığı 35 kg veya BSA 0.5 ila 1.4 m² arasında olan ve tablet yutabilen çocuklar için lütfen aşağıdaki doz tablosuna bakınız. KALETRA® Oral Solüsyon BSA 0.5 m² den küçük veya güvenle tablet yutamayan çocuklar için uygundur.
*Vücut yüzey alanı aşağıdaki denklemden hesaplanabilir:
BSA (m²) = V [Boy (cm) x Ağırlık (kg)] / 3600
Aşağıdaki tablo KALETRA® 100/25 mg tabletlerin BSA'ya dayanan doz talimatlarını içermektedir:

Efavirenz, nevirapin veya amprenavir ile eş zamanlı alınmayan ve BSA'ya dayanan pediyatrik doz talimatı
Vücut Yüzey Alanı (m2	Günde iki kere tavsiye edilen 100/25 mg tablet sayısı
> 0.5 ila < 0.9	2 tablet (200/50 mg)
> 0.9 ila < 1.4	3 tablet (300/75 mg)
> 1.4	4 tablet (400/100 mg)

Eş zamanlı tedavi:Efavirenz, nevirapin veya amprenavir

Aşağıdaki tablo çocuklarda efavirenz, nevirapin veya amprenavir ile eş zamanlı alınan ve BSA'ya dayanan 100/25 mg tabletlerin doz talimatını içermektedir:

Efavirenz, nevirapin veya amprenavir ile eş zamanlı alınan ve BSA'ya dayanan pediyyatrik. doz talimatı
0.5 ila < 0.8	2 tablet (200/50 mg)
> 0.8 ila < 1.2	3 tablet (300/75 mg)
> 1.2	4 tablet (400/100 mg)

2 yaşın altındaki çocuklarda

Güvenlik ve etkinlik verilerinin yetersiz olması nedeniyle 2 yaşın altındaki çocuklarda KALETRA^® kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriatrik popülasyon

Genel olarak, sıklıkla düşük karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonları gösteren ve beraberinde hastalığı olan veya diğer ilaç tedavileri gören yaşlı hastaların ilaç alımında ve lopinavir/ritonavirin izlenmesinde gerekli tedbirler alınmalıdır.

4.3Kontrendikasyonlar

Liponavir/ritonavir liponavir, ritonavir veya yardımcı maddelerden birine aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
KALETRA® her ikisi de CYP3A izoformu olan P450 'nin inhibitörleri olan lopinavir ve ritonavir içerir. KALETRA® CYP3A'ya yüksek oranda bağımlı ilaçlarla klerens açısından ve kullanıldığında ciddi ve/veya yaşamı tehdit edebilen yüksek plazma konsantrasyonları yaratan ilaçlarla birlikte verilmemelidir. Bu ilaçlar astemizol, terfenadin, oral midozolam ( parenteral alınan midozolam uyarısı için bölüm 4.5'e bakınız), triazolam, sisaprid, pimozid, amiodaron, ergot alkaloidleri ( ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin ve metilergonovin gibi) ve vardenafil.
St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatlar, plazma konsantrasyonlarında düşme riskine ve lopinavir ile ritonavirin klinik etkisinin azalmasına sebebiyet vermesine bağlı olarak lopinavir ve ritonavir alınırken kullanılmamalıdır. (bakınız bölüm 4.5).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dikkat!
KALETRA^® Film Tablet, daha önceden kullandığınız KALETRA^® Yumuşak Kapsül ile karıştırılmamalıdır. KALETRA® Film Tablet kullanmaya başladıktan sonra aynı ilacı kullanmaya devam ediniz. KALETRA^® Film Tablet bir seferde 2 tablet birlikte olmak üzere, 12 saatte bir 2 tablet şeklinde kullanılır. Başladığınız ürünle tedaviye devam ediniz. Detaylı bilgi için doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

UYARILAR Antimikobakteriyel

Standart dozdaki lopinavir/ritonavir, rifampisin ile birlikte uygulanmamalıdır çünkü lopinavir konsantrasyonlarındaki büyük düşüşler, terapötik etkide anlamlı ölçüde azalmaya neden olabilmektedir.

Kortikosteroidler

Lopinavir/ritonavir ve flutikazon propionatın birlikte uygulanması sonucunda flutikazon propionatın plazma düzeyleri anlamlı ölçüde artar ve serum kortizol konsantrasyonları azalır. Ritonavir, inhalasyon yoluyla veya intranazal olarak uygulanan flutikazon propionatla birlikte uygulandığında Cushing sendromu ve adrenal süpresyon dahil sistemik kortikosteroid etkiler bildirilmiştir. Budesonid gibi flutikazona benzer biçimde metabolize edilen diğer inhale kortikosteroidlerle lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanması ile rastlanılan benzer bulgular göz ardı edilemez. Bu inhale ya da intranazal olarak uygulanan kortikosteroidler, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında özel dikkat gösterilmelidir.

Erektil fonksiyon bozukluğu ilaçları

Lopinavir/ritonavir alan hastalara sildenafil, tadalafil ya da vardenafil reçetelenirken özellikle dikkatli olunmalıdır. Lopinavir/ritonavir ile bu ilaçların birlikte uygulanmasının bu ilaçların konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırması beklenir ve hipotansiyon, ve ereksiyonda uzama dahil sildenafil ile bağlantılı advers olaylarda bir artışla sonuçlanabilir (bakınız bölüm 4.5).

Bitkisel ilaç etkileşimleri

St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel ürünler, proteaz inhibitörlerinin plazma konsantrasyonlarını azaltabileceğinden lopinavir/ritonavir alan hastalar tarafından kullanılmamalıdır. Bu durum lopinavire ya da proteaz inhibitörlerinin terapötik sınıfına direnç gelişimi ve terapötik etkinin kaybı ile sonuçlanabilir (bakınız Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Lopinavir/ritonavir ile simvastatin veya lovastatinin bir arada kullanılması önerilmemektedir. Rabdomiyoliz dahil miyopati gibi ciddi reaksiyonlar için potansiyeli artırabileceğinden lopinavir/ritonavir dahil HIV proteaz inhibitörleri, CYP3A4 yolu (örn. atorvastatin) vasıtasıyla metabolize edilen rosuvastatin ya da diğer HMG-CoA redüktaz enzimleri ile eşzamanlı kullanılırsa dikkat edilmelidir (bakınız bölüm 4.5).

Tipranavir:

Çoklu tedavi görmüş olan HIV - pozitif hastalarda ikili proteaz inhibitör kombinasyon tedavisi uygulanan bir klinik çalışmada, günde iki kere 500 mg tipranavir ile ritonavir (günde iki kez 200 mg) ve günde iki kere lopinavir/ritonavir (400/100 mg)'ın birlikte uygulanması, lopinavir EAA (Eğri Altında kalan Alan) ve Cmin değerlerinde sırasıyla %47 ve %70 azalmayla sonuçlanmıştır. KALETRA® ve düşük doz ritonavirle birlikte tipranavir uygulanması bu nedenle önerilmez.

Hiperglisemi

Pazarlama sonrası gözetimlerde proteaz inhibitörleri alan HIV enfeksiyonlu hastalarda yeni başlayan diabetes mellitus, hiperglisemide veya mevcut diabetes mellitusta alevlenme bildirilmiştir. Bu olayların tedavisinde bazı hastalarda ya insüline başlanması ya da dozunun ayarlanması ya da oral hipoglisemik ajanlar gerekmiştir. Bu olguların bazılarında diyabetik ketoasidoz gelişmiştir. Proteaz inhibitörü tedavisini bırakan bu hastalardan bazı vakalarda hiperglisemi kalıcılık göstermiştir. Bu vakalar klinik pratik esnasında gönüllü olarak bildirildiğinden sıklık tahminleri yapılamaz ve proteaz inhibitörü tedavisi ile bu vakalar arasındaki raslantısal ilişki kanıtlanamamıştır.

Pankreatit

KALETRA® alan hastalarda belirgin trigliserid yükselmeleri gelişenler dahil pankreatit olguları bildirilmiştir. Bazı vakalarda ölüm gözlemlenmiştir. Lopinavir/ritonavir ile raslantısal bir ilişkisi kanıtlanmamış olmasına rağmen belirgin trigliserid yükselmesi pankreatit gelişim için bir risk faktörüdür (bkz. 4.4. Lipid yükselmeleri). Lopinavir/ritonavir tedavisi esnasında ileri HIV hastalığı olan hastalarda trigliserid yükselmesi ve pankreatit ve hikayesinde pankreatit olan hastalarda pankreatitin yeniden nüks etmesi riski olabilir .
KALETRA^® HIV enfeksiyonu veya AIDS için çare değildir. HIV enfeksiyonunun cinsel yolla veya kan temasıyla başkalarına bulaşma riskini azaltmaz. Gerekli önlemler alınmalıdır. KALETRA® kullanan kişiler hala enfeksiyon geliştirebilir veya HIV hastalığı ve AIDS ile ilgili diğer rahatsızlıkları geçirebilirler.

ÖNLEMLER

Karaciğer yetmezliği:

KALETRA^®, başlıca olarak karaciğerde metabolize olur. Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalara uygulandığında dikkat edilmelidir. KALETRA^®, şiddetli karaciğer yetmezliğinde çalışılmamıştır. Farmakokinetik veriler orta karaciğer yetmezliği bulunan HIV ve HCV'nin ikisi ile de enfekte olmuş hastalarda lopinavir plazma konsantrasyonlarının yaklaşık %30 artış bunun yanısıra plazma proteinlerine bağlanmada düşüşler olduğunu ileri sürer (bkz. Bölüm 5.2). Altta yatan bir hepatit B ya da C hastalığı ya da tedaviden önce transaminazlarında belirgin ölçüde artışlar görülen hastalar, daha ileri safhada transaminaz yükselmeleri gelişimi bakımından artmış bir risk taşıyabilirler. Bazı ölümler dahil karaciğer fonksiyon bozukluğuna dair pazarlama sonrası bildirimler bulunmaktadır. Bu durum genellikle altta yatan kronik hepatit ya da sirozun tedavisi için çoklu tedavi almakta olan ileri düzeyde HIV hastalığına sahip hastalarda meydana gelmiştir. KALETRA^® ile bu vakalar arasındaki raslantısal bir ilişki kanıtlanamamıştır. Bu hastalarda özellikle KALETRA® tedavisinin ilk birkaç ayı boyunca artmış AST/ALT'nin izlenmesi düşünülmelidir.

Direnç/Çapraz direnç:

Proteaz inhibitörleri arasında çeşitli ölçülerde çapraz direnç gözlemlenmiştir. Proteaz inhibitörlerinin ardışık uygulanmasının etkililiğinde KALETRA^® tedavisinin etkisi araştırma altındadır (bkz. Mikrobiyoloji)

Hemofili:

Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan deri hematomları ve hemartroz dahil kanamalarda artış olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalara ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında proteaz inhibitörleriyle tedaviye devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Proteaz inhibörleri ve bu vakalar arasında ne raslantısal bir ilişki ne de bir etki mekanizması kanıtlanmıştır.

Yağ redistribüsyonu ve metabolik bozukluklar

Antiretroviral tedavi alan hastalarda genel obezite, dorsoservikal bölgede yağ toplanması (buffalo hump), yüzde incelme (facial wasting), göğüs büyümesi ve cushingoid görünüm gözlemlenmiştir. Bu vakaların mekanizması ve uzun dönemdeki neticeleri şu an bilinmemektedir. Bir sebep sonuç ilişkisi kanıtlanmamıştır.

Lipid yükselmeleri

KALETRA^® tedavisi, total kolesterol ve trigliserid konsantrasyonunda artışlarla sonuçlanır. KALETRA^® tedavisine başlamadan önce ve tedavi boyunca düzenli aralıklarla kolesterol ve trigliserid testleri yapılmalıdır. Yağ düzensizlikleri klinik açıdan uygun olacak şekilde tedavi edilmelidir.

Immün Reaktivasyon Sendromu

Lopinovir/ritonavir dahil olmak üzere kombinasyon antiretroviral tedavi ile tedavi olan HIV infeksiyonlu hastalarda immün rekonstitüsyon sendromu bildirilmiştir. Kombinasyon antiretroviral tedavinin başlangıç aşamasında bağışıklık sistemi yanıt verdiğinde hastalarda, ileri düzeyde değerlendirmeyi ve tedaviyi gerektiren, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara (mycobacterium avium enfeksiyonu, sitomegalovirüs, pnömokistik carini pnömonisi ya da tüberkülozis gibi) yanıt olarak bir inflamatuar yanıt gelişebilir.

Osteonekroz

Etiolojinin çok faktörlü olduğunun düşünülmesine rağmen (kortikostreoid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immunosüpresyon, yüksek vücut kütle indeksi içeren), özellikle ileri derece HIV-hastalığı taşıyan veya uzun süre antiretroviral tedaviye (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklem ağrısı, tutukluk ve hareket etmede zorluk şikayetleri varsa medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir.

PR aralığında uzama ve ürünle indüklenmiş QT aralığında uzama

Lopinavir/ritonavirin bazı hastaların PR aralığında hafif ve semptomatik olmayan uzamaya neden olduğu gösterilmiştir. Lopinavir/ritonavir alan, altında yapısal kalp hastalığı yatan ve önceden var olan iletim sistemi anormallikleri olan hastalarda veya PR aralığını uzattığı bilinen ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda seyrek 2. veya 3. derece atriyoventriküler blok bildirilmiştir. KALETRA bu gibi hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. (bakınız bölüm 5.1)

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

KALETRA®, hem

in vitroin vivo

CYP3A'nın (sitokrom P450 3A) bir inhibitörüdür. KALETRA® ve primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ürünlerin (örn. dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, immün sistemi baskılayan ilaçlar ve sildenafil) birlikte uygulanması, diğer ilaçların plazma konsantrasyonlarını yükselterek terapötik etkilerinde ve advers etkilerinde artmaya ya da uzamaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4). CYP3A tarafından yoğun olarak metabolize edilen ve ilk geçiş etkisine uğrayan ajanlar, KALETRA® ile birlikte uygulandığında EAA'nın artışını büyütür (3 katından daha fazla) gibi görünmektedir. Özellikle etkileşimin büyüklüğü ve ciddi advers olay potansiyeline sahip olmalarından dolayı kontrendike olan ilaçlar Tablo 8'de listelenmiştir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
KALETRA®, CYP3A tarafından metabolize edilir. KALETRA® ve CYP3A'yı indükleyen ilaçların birlite uygulanması, lopinavir plazma konsantrasyınlarını düşürür ve terapötik etkisini azaltır (bkz. Bölüm 4.4.). Her ne kadar ketokonazolün bildirilmemesine rağmen CYP3A'yı inhibe eden diğer ilaçların KALETRA® (lopinovir/ritonavir) ile birlikte uygulanması lopinavir plazma konsantrasyonlarını artırır.

Anti-HIV ajanlar

- Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI'ler)

Stavudin ve Lamivudin

: KALETRA® klinik çalışmalarda tek başına ya da stavudin ve lamivudin ile kombine olarak verildiğinde lopinavirin farmakokinetiklerinde bir değişim gözlenmemiştir.

Didanosin

: Didanosinin boş mideyle alınması önerilmektedir; bu nedenle didanosin KALETRA^® Tabletleriyle birlikte tok karnına verilebilir.

Zidovudin ve Abakavir:

KALETRA® glukuronidasyonu indüklemektedir, bu nedenle KALETRA^®, zidovudin ve abacavirin plazma konsantrasyonlarını azaltma potansiyeline sahiptir. Bu potansiyel etkileşimin klinik anlamı bilinmemektedir.

Tenofovir:

Bir çalışma, KALETRA® nın tenofovir konsantrasyonlarını artırdığını göstermiştir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. KALETRA^® ve tenofovir kullanmakta olan hastalar tenofovire bağlı advers olaylar bakımından izlenmelidir.

Tümü:

Proteaz inhibitörleri (PIs) özellikle nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NRTIs) ile kombine kullanıldığında artmış CPK, miyalji ve nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir.

-Nükleozid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI'ler)

Nevirapin:

Sağlıklı gönüllülerde KALETRA^® ile nevirapinin birlikte uygulanması esnasında lopinavirin farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik görülmemiştir. HIV-pozitif pediyatrik deneklerdeki bir çalışmanın sonuçları, nevirapin ile birlikte uygulanması esnasında lopinavir derişimlerinde bir düşüş olduğunu açığa çıkarmıştır. HIV-pozitif yetişkinlerde nevirapinin etkisi, pediyatrik deneklerinkine benzerdir ve lopinovir derişimleri düşebilir. Bu farmakokinetik etkileşimin klinik anlamı bilinmemektedir. Günde bir kez KALETRA^® uygulaması, nevirapin ile birlikte alınmamalıdır.

Efavirenz

KALETRA^® nın günde bir kez alınan 600 mg efavirenz ile birlikte alındığında uygulan dozu günde iki kez alınan 500/125 mg'a yükseltildiğinde, lopinavir konsantrasyonları günde tek başına iki kez alınan 400/100 mg KALETRA® nınkine aşağı yukarı yakındır. Açığa çıkan lopinavir, tek başına günde iki kere alınan 400/100 mg KALETRA^® nınki ile karşılaştırıldığında %6 ila %12 oranında artmıştır.
Not: Efavirenz ve nevirapin CYP3A aktivitesini indükler ve bu nedenle KALETRA® ile birlikte kullanıldıklarında diğer inhibitörlerin plazma konsantrasyonlarını düşürme potansiyeline sahiptirler. Günde bir kez KALETRA^® uygulaması, efavirenz ile birlikte alınmamalıdır.

Delavirdin:

Delavirdin, lopinavir plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahiptir.
-

Diğer HIV proteaz inhibitörleriyle (PI'ler) birlikte uygulama:

KALETRA^® (günde iki defa 400/100 mg) kararlı durumda kontrollü sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda ritonavir olmadan her bir HIV proteaz inhibitörünün klinik dozlarına relatif olarak azaltılmış amprenavir, indinavir, nelfinavir ve sakinavir ile kombine edilerek araştırılmıştır. Ritonavirle güçlendirilmiş amprenavir ve sakinavir rejimlerine ilişkin yayınlanmış farmakokinetik verilere de karşılaştırmalar yapılmıştır. Ekm olarak, ilave ritonavir lopinavir farmakokinetiği üzerindeki etkisi tartışılmaktadır. Ritonavirle güçlenidirilmiş proteaz inhibitör rejimlerin eski karşılaştırmalarının dikkatle yorumlanması gerektiğine dikkat edin (bakınız aşağıda kombinasyonların ayrıntıları).
Güvenlilik ve etkinlik yönünden Klatra ile kombine edilecek uygun HIV proteaz inhibitörü dozları bilnmemektedir. Bu nedenle KALETRA® nın PI'lerle konkomitan olarak uygulanması yakından izlenmelidir.

Amprenavir

KALETRA® nın ampenavir (günde 2 kez 750 mg ampenavir + KALETRA®, tek başına günde 2 kez 1200 mg ampenavir nazaran artmış EAA, benzer Cmaks ve artmış Cmin yaratır) konsantrasyonlarını artıması beklenir. KALETRA® ve ampenavirin birlikte uygulanması azalmış lopinavir konsantrasyonlarına neden olur (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli). Günde bir kez alınan KALETRA^® uygulaması amprenavir ile birlikte alınmamalıdır.

Fosamprenavir

Bir çalışma, KALETRA^® ile fosamprenavirin birlikte uygulanmasının amprenavir ve lopinavir konsantrasyonlarını azalttığını göstermiştir. KALETRA^® ve fosamprenavirin uygun dozlarının kombinasyonu güvenlilik ve etkililik bakımından kanıtlanmamıştır.

Indinavir

KALETRA® nın indinavir (günde 2 kez 600 mg indinavir + KALETRA®, tek başına günde 3 kez 800 mg indinavir nazaran benzer EAA, azalmış Cmaks ve artmış Cmin yaratır) konsantrasyonlarını artıması beklenir. Günde 2 kez 400 mg/100 mg KALETRA® ile birlikte uygulanan indinavir dozunun azaltılması gerekebilir.

Nelfinavir

KALETRA® nın nelfinavir konsantrasyonlarını ve nelfinavir metaboliti M8'i (günde 2 kez 1000 mg nelfinavir + KALETRA®, tek başına günde 2 kez 1250 mg nelfinavire nazaran benzer EAA, benzer Cmaks ve artmış Cmin yaratır) artırması beklenir. KALETRA® ile nelfinavirin birlikte uygulanması, lopinavir konsantrasyonlarının azalması ile sonuçlanır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli). KALETRA^®, nelfinavir ile birlikte kombinasyon tedavisinde günde bir kez olarak alınmamalıdır.

Ritonavir

Tekbaşına günde iki kez 400/100 mg KALETRA^® (üç yumuşak jelatin kapsül) ile karşılaştırıldığı üzere KALETRA® ilave olarak 100 mg ritonavir (günde 2 kez) ile birlikte uygulandığında lopinavir EAA %33 ve Cmin %64 artar.

Sakinavir

KALETRA® nın sakinavir konsantrasyonlarını (günde 2 kez 800 mg sakinavir + KALETRA®, tek başına günde 3 kez 1200 mg sakinavire nazaran artmış EAA, artmış Cmaks ve artmış Cmin yaratır) artırması beklenir. Günde 2 kez 400 mg/100 mg KALETRA^® ile birlikte uygulanan sakinavir dozunun azaltılması gerekebilir. Günde bir kez KALETRA^® uygulaması, sakinavir ile birlikte çalışılmamıştır.

Diğer

Omeprazol ve ranitidin:

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada günde iki kez KALETRA^® 400/100 mg omeprazol ile veya ranitidin ile birlikte alındığında klinik olarak ilişkili herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. KALETRA^® tabletleri asit düşürücü ajanlarla (omeprazol ve ranitidin) kombinasyonda doz ayarlamasına gerek olmadan kullanılabilir.

Antiaritmikler: (amiodaron, bepridil, sistemik lidokain ve kinidin): KALETRA® ile birlikte uygulandığında konsantrasyonları artabilir. Dikkatli olunması ve mümkünse terapötik konsantrasyonun izlenmesi önerilir.

Antikanser Ajanları

(örn. vinkristin, vinblastin): KALETRA® ile birlikte uygulandıklarında bu antikanser ajanlar ile bağdaştırılan advers etkilerin artmış potansiyeline neden olan serum konsantrasyonlarına sahip olurlar.

Antidepresanlar:

Bupropion:

Bupropionun lopinavir/ritonavir ile eş zamanlı kullanımı hem bupropionun plazma seviyesini hem de aktif metabolitinin (hidroksibupropion) seviyesini düşürür.

Antikonvülsanlar:

(fenobarbital, fenitoin, karbamazepin): Bu ilaçların CYP3A4'ü indükledikleri bilinmektedir ve lopinavir konsantrasyonlarını düşürebilir. Buna ek olarak, fenitoinin KALETRA^® ile birlikte uygulanması, kararlı durum fenitoin konsantrasyonlarında orta düzeyde artış ile sonuçlanmıştır. KALETRA^® ile birlikte uygulandığında fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Antikoagülanlar: Varfarin konsantrasyonları, KALETRA® nın birlikte uygulanmasından etkilenebilir. INR'nin (uluslararası normalize oran) izlenmesi önerilmektedir.

Trazodon:

Ritonavir ve trazodonun bir arada kullanılması trazodon konsantrasyonlarını artırabilir. Bulantı, baş dönmesi, hipotansiyon ve senkop advers etkileri gözlemlenmiştir. Eğer trazodon, KALETRA® gibi bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte kullanılacaksa, bu kombinasyon dikkatle kullanılmalı ve trazodonun daha düşük bir dozunun kullanılması düşünülmelidir.

Digoksin:

Bir literatür raporu, ritonavir ve digoksinin birlikte uygulanmasının digoksin düzeylerinin anlamlı ölçüde artması ile sonuçlandığını göstermiştir. KALETRA^® ve digoksin birlikte uygulandığında serum digoksin düzeylerinin uygun bir şekilde izlenmesi ile dikkat edilmelidir.

Ketokonazol ve itrakonazolün,

KALETRA® vasıtasıyla artan serum konsantrasyonları olabilir. Ketokonazol ve itrakonazolün yüksek dozları (200 mg/gün'den daha fazla) önerilmemektedir.

Vorikonazol:

Bir çalışmada her 12 saatte bir 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan vorikonazolün kararlı durum EAA değerini %39'luk bir ortalama ile düşdüğü gösterilmiştir. Bu nedenle vorikonazol kullanımının hastaya yarar/risk değerlendirmesi ispat edilmeden KALETRA^® ve vorikonazolün birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır

Anti-infektifler:

Kaletra ile birlikte uygulandığında klaritromisin EAA'sında orta düzeyde artışlar beklenmektedir. Böbrek ve karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda klaritromisin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Buprenorfın

: lopinavir/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg doz) ile birlikte buprenorfın (günde 16 mg doz) alınması klinik olarak önemli bir etkileşim göstermemiştir. KALETRA® buprenorfin ile birlikte doz ayarlanmasına gerek kalmadan alınabilir.

Antimikobakteriyaller:

Rifabutin:

Rifabutin ve KALETRA® 10 gün birlikte uygulandıklarında, rifabutin (ana ilaç ve aktif 25-O-desasetil metaboliti) C_mak_s ve EAA sırasıyla 3.5 ila 5.7 kat artış göstermiştir. Bu verilere dayanarak, KALETRA® ile birlikte verildiğinde rifabutin dozunun %75 oranında azaltılması (gün aşırı veya haftada 3 defa 150 mg) önerilmektedir. Rifabutin dozunun daha fazla azaltılması da gerekebilir.

Rifampisin:

Rifampisinin standard dozdaki KALETRA® ile birlikte kullanımı, KALETRA®'ya, proteaz inhibitörlerine ya da diğer antiretroviral ajanlara karşı virolojik yanıtta ve olası dirençte kayba neden olabilir. Tek başına günde iki kez 400/100 mg KALETRA® dozu ile karşılaştırıldığında rifampisinin günde iki kez 800/200 mg KALETRA® dozu ile birlikte uygulanması ile lopinovirde %57'ye kadar ve günde iki kez 400/400 mg KALETRA® dozu ile birlikte uygulanması ise %7'ye kadar düşüşe yol açmıştır. Rifampisin ile birlikte uygulanan yüksek dozlardaki KALETRA® ile ALT ve AST yükselmeleri bildirilmiştir ve bu durum doz uygulaması sekansına bağlı olabilir. Birlikte kullanılmaları düşünülüyorsa KALETRA^®, rifampisinin eklenmesinden 10 gün önce standart dozda başlanmalıdır. Bundan sonra KALETRA^® dozu artırılmalıdır. Karaciğer işlevinin yakın takibi yapılmalıdır.

Antiparazitler:

KALETRA^® birlikte uygulandığında atovakuonun terapötik konsantrasyonlarında artış muhtemeldir. Atovakuonun dozunda artış yapılması gerekebilir.

Kortikosteroidler:

Deksametazon:

Deksametazon, CYP3A4'ü indükleyebilir ve lopinavir konsantrasyonlarını düşürebilir.

Flutikazon propionat:

Flutikazon propionatla KALETRA®'nın birarada kullanımında lopinavir/ritonavir, flutikazon propionat konsantrasyonlarını artırabilir. Dikkatle kullanılmalıdırlar. Özellikle uzun süreli kullanım için flutikazon propionata alternatifler düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Uyarılar, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı)

Dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri: (örn. felodipin, nifedipin, nikardipin): Serum konsantrasyonları KALETRA^® ile artabilir.

Lipid düşürücü ajanlar:Büyük ölçüde CYP3A4 metabolizmasına bağımlı olan lovastatin ve simvastatin gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörleri KALETRA^® ile birlikte uygulandıklarında plazma konsantrasyonlarının belirgin şekilde artması beklenir. Artmış HMG-CoA redüktaz inhibitörleri rabdomiyoliz dahil miyopatiye neden olabileceğinden bu ilaçların KALETRA® ile kombinasyonu önerilmez. Atorvastatin, metabolizma açısından CYP3A'ya daha az bağımlıdır. Atorvastatin ile KALETRA® eşzamanlı olarak verildiğinde atorvastatin Cma^^ ve EAA değerlerinde sırasıyla ortalama 4.7 kat ila 5.9 kat artış gözlemlenmiştir. KALETRA® ile birlikte kullanıldığında, mümkün olan en düşük atorvastatin dozları verilmelidir. Rosuvastatin CYP3A'ya bağımlı değildir. Ancak, KALETRA® ile birlikte alındığında rosuvastatinin Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla ortalama 5 kat ila 2 kat artış gözlenmiştir.
KALETRA^® rosuvastatin ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. KALETRA^® ve pravastatin ile yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasının sonuçları klinik olarak anlamlı bir etkileşimin olduğunu göstermemiştir. Pravastatin ve fluvastatin metabolizması CYP3A4'e bağımlı değildir ve KALETRA® ile etkileşim beklenmez. Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüyle tedavi endike olduğunda pravastatin veya fluvastatin önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Fosfodiesteraz inhibitörleri:

Tadanafil ve sildenafil gibi CYP3A4 metabolizmasına bağımlı fosfodiesteraz inhibitörleri, KALETRA^® yı da içeren ritonavir tedavisi ile birlikte alınmasının EAA değerlerinde yaklaşık olarak sırasıyla 2 kat ve 11 katı artışla sonuçlanması beklenmektedir. Bu durumda, hipertansiyon, senkop, görsel değişiklikler ve geç ereksiyonu içeren advers etkilerle ilişkili PDE5 inhibitöründe artışa neden olabilir. KALETRA^® kullanan hastalara sildenafil ve tadanafil reçetelendirilirken advers etkilerin izlenmesi için özel önlemler alınmalıdır. KALETRA^® yı da içeren ritonavir tedavisi ile birlikte vardenafilin eş zamanlı kullanımı vardenafilin EAA değerinde 49 kat artış ile sonuçlanması beklenir. KALETRA® nın vardenafil ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Erektil fonksiyon bozukluğu ajanları

Sildenafil:

Sildenafil dikkatle ve azaltılmış doz olan her 48 saatte bir 25 mg'ı geçmeyecek şekilde ve advers etkiler bakımından sıkı takiple kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Tadalafil:

Tadalafil dikkatle ve azaltılmış doz olan her 72 saatte bir 10 mg'ı geçmeyecek şekilde ve advers etkiler bakımından sıkı takiple kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Vardenafil:

Vardenafil dikkatle ve azaltılmış doz olan her 72 saatte bir 2,5 mg'ı geçmeyecek şekilde ve advers etkiler bakımından sıkı takiple kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Siklosporin, sirolimus ve takrolimus:

KALETRA^® ile birlikte kullanıldığında kontrendikasyonları artabilir. Bu ürünlerin plazma seviyeleri kararlı hale gelene kadar daha sık terapötik konsantrasyon takibi tavsiye edilir.

Bitkisel ilaçlar

KALETRA kullanmakta olan hastalar St.Johns Wort içeren ürünlerle birarada kullanmamalıdırlar. Zira bu kombinasyon KALETRA®'nın plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açması beklenebilir. Bu etkiler, CYP3A4'ün indüksiyonu yüzünden olabilir ve terapötik etki ve direnç gelişimi ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Midazolam: Midazolam yaygın olarak CYP3A4 ile metabolize olur. KALETRA® ile birlikte kullanımı benzodiazepin konsantrasyonunda büyük bir artışa neden olabilir. 14 sağlıklı gönüllüde yapılan bir fenotip kokteyl çalışması EEA'da 13 katı ve parenteral midazolamda 4 katı kadar artış göstermiştir. Bu sebeple KALETRA^® oral yolla alınan midazolam ile birlikte kullanılmamalıdır. Bunun yanında parenteral yolla alınan midazolam ile birlikte kullanılırken de dikkatli olunmalıdır. Şayet KALETRA® parenteral yolla alınan midazolam ile birlikte kullanılacaksa, yoğun bakım ünitesinde veya yakın klinik izleme ve solunum depresyonunda ve/veya uzun süreli sedasyonda uygun medikal idare sağlayacak benzer şartlarda verilmelidir. Midazolam için doz ayarlaması, eğer midazolam bir kerede tek dozdan fazla alınırsa özellikle düşünülmelidir.

Tıbbi ürünlerle etkileşim:

Lopinavir/ritonavir, P450 izoformu CYP3A'nın bir inhibitörüdür. Lopinavir/ritonavir ve esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ürünlerin birlikte uygulanması, diğer tıbbi ürü

KISA URUNBILGISI

1.BEŞERI TıBBı ÜRÜNÜNADI

KALETRA® (200 mg/50 mg) film tablet

2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM

Her bir film tablet, farmakokinetik güçlendirici olarak 50 mg ritonavir ile birlikte formüle edilmiş olan 200 mg lopinavir içerir.
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖTIK FORMU

Film Tablet
Sarı renklidir. 'Abbott' logosu ve "KA" harfleri basılıdır.

4.KLINIK ÖZELLIKLERI

4.1Terapötik endikasy onlar

KALETRA®, diğer antiretroviral ajanlarla kombine olarak erişkinlerde ve 2 yaşın üzerindeki çocuklarda HIV-1 enfeksiyonu tedavisi için endikedir.
KALETRA^® ile en çok ürünün antiretroviral tedavinin başındaki hastalarda kullanımından tecrübe elde edilmiştir. Daha önce ağır proteaz inhibitör tedavisi görmüş hastalardaki veriler sınırlıdır. KALETRA^® tedavisinde başarısız olunmuş hastalardaki kurtarma tedavisi verileri sınırlıdır.
HIV-1 enfeksiyonlu proteaz inhibitör tedavisi geçirmiş hastalarda KALETRA^® seçimi, bireysel viral direnç testine ve hastanın tedavi geçmişine göre belirlenmelidir. (bakınız bölüm 44. ve 5.1)

4.2Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KALETRA^®, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından reçete edilmelidir.

Yetişkinler ve ergenler:

Kaletra Tabletler, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı ya da ezilmemelidir. Yutma güçlüğü olan hastalar için oral solüsyon mevcuttur.
Önerilen oral doz aşağıdaki gibidir:
Daha evvel tedavi görmemiş hastalarda:
•Kaletra Tabletler 400/100 mg (2 Tablet) günde iki kez yemeklerle ya da tek başına
•Kaletra Tabletler 800/200 mg (4 Tablet) günde bir kez yemeklerle ya da tek başına
Daha evvel tedavi görmüş hastalarda:
• Kaletra Tabletler 400/100 mg (2 Tablet) günde iki kez yemeklerle ya da tek başına Günde bir kez Kaletra uygulaması daha evvel tedavi görmüş hastalarda çalışılmamıştır.

Özel Popülasyonlara ilişkin Ek Bilgiler Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavir maruziyetinde ortalama %30'luk bir artış gözlemlenmiştir ama bunun klinik bir anlamı olması beklenmemektedir (bakınız Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler mevcut değildir. KALETRA® bu hastalara verilmemelidir (bakınız Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. KALETRA^® şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında dikkatli olunması gerekir (bakınız bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon (2 yaş ve üstü)

Pediyatrik hastalarda günde bir kez alınan lopinavir/ritonavir değerlendirilmemiştir. KALETRA^® efavirenz, nevirapin veya amprenavir ile eş zamanlı alınmayan yetişkin dozu (günde iki defa 400/100 mg), 35 kg veya üstündeki çocuklarda veya Vücut Yüzey Alanı (BSA)* 1.4 m² veya daha büyük olan çocuklarda kullanılabilir. Vücut ağırlığı 35 kg veya BSA 0.5 ila 1.4 m² arasında olan ve tablet yutabilen çocuklar için lütfen aşağıdaki doz tablosuna bakınız. KALETRA® Oral Solüsyon BSA 0.5 m² den küçük veya güvenle tablet yutamayan çocuklar için uygundur.
*Vücut yüzey alanı aşağıdaki denklemden hesaplanabilir:
BSA (m²) = V [Boy (cm) x Ağırlık (kg)] / 3600
Aşağıdaki tablo KALETRA® 100/25 mg tabletlerin BSA'ya dayanan doz talimatlarını içermektedir:

Efavirenz, nevirapin veya amprenavir ile eş zamanlı alınmayan ve BSA'ya dayanan pediyatrik doz talimatı
Vücut Yüzey Alanı (m2	Günde iki kere tavsiye edilen 100/25 mg tablet sayısı
> 0.5 ila < 0.9	2 tablet (200/50 mg)
> 0.9 ila < 1.4	3 tablet (300/75 mg)
> 1.4	4 tablet (400/100 mg)

Eş zamanlı tedavi:Efavirenz, nevirapin veya amprenavir

Aşağıdaki tablo çocuklarda efavirenz, nevirapin veya amprenavir ile eş zamanlı alınan ve BSA'ya dayanan 100/25 mg tabletlerin doz talimatını içermektedir:

Efavirenz, nevirapin veya amprenavir ile eş zamanlı alınan ve BSA'ya dayanan pediyyatrik. doz talimatı
0.5 ila < 0.8	2 tablet (200/50 mg)
> 0.8 ila < 1.2	3 tablet (300/75 mg)
> 1.2	4 tablet (400/100 mg)

2 yaşın altındaki çocuklarda

Güvenlik ve etkinlik verilerinin yetersiz olması nedeniyle 2 yaşın altındaki çocuklarda KALETRA^® kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriatrik popülasyon

Genel olarak, sıklıkla düşük karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonları gösteren ve beraberinde hastalığı olan veya diğer ilaç tedavileri gören yaşlı hastaların ilaç alımında ve lopinavir/ritonavirin izlenmesinde gerekli tedbirler alınmalıdır.

4.3Kontrendikasyonlar

Liponavir/ritonavir liponavir, ritonavir veya yardımcı maddelerden birine aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
KALETRA® her ikisi de CYP3A izoformu olan P450 'nin inhibitörleri olan lopinavir ve ritonavir içerir. KALETRA® CYP3A'ya yüksek oranda bağımlı ilaçlarla klerens açısından ve kullanıldığında ciddi ve/veya yaşamı tehdit edebilen yüksek plazma konsantrasyonları yaratan ilaçlarla birlikte verilmemelidir. Bu ilaçlar astemizol, terfenadin, oral midozolam ( parenteral alınan midozolam uyarısı için bölüm 4.5'e bakınız), triazolam, sisaprid, pimozid, amiodaron, ergot alkaloidleri ( ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin ve metilergonovin gibi) ve vardenafil.
St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatlar, plazma konsantrasyonlarında düşme riskine ve lopinavir ile ritonavirin klinik etkisinin azalmasına sebebiyet vermesine bağlı olarak lopinavir ve ritonavir alınırken kullanılmamalıdır. (bakınız bölüm 4.5).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dikkat!
KALETRA^® Film Tablet, daha önceden kullandığınız KALETRA^® Yumuşak Kapsül ile karıştırılmamalıdır. KALETRA® Film Tablet kullanmaya başladıktan sonra aynı ilacı kullanmaya devam ediniz. KALETRA^® Film Tablet bir seferde 2 tablet birlikte olmak üzere, 12 saatte bir 2 tablet şeklinde kullanılır. Başladığınız ürünle tedaviye devam ediniz. Detaylı bilgi için doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

UYARILAR Antimikobakteriyel

Standart dozdaki lopinavir/ritonavir, rifampisin ile birlikte uygulanmamalıdır çünkü lopinavir konsantrasyonlarındaki büyük düşüşler, terapötik etkide anlamlı ölçüde azalmaya neden olabilmektedir.

Kortikosteroidler

Lopinavir/ritonavir ve flutikazon propionatın birlikte uygulanması sonucunda flutikazon propionatın plazma düzeyleri anlamlı ölçüde artar ve serum kortizol konsantrasyonları azalır. Ritonavir, inhalasyon yoluyla veya intranazal olarak uygulanan flutikazon propionatla birlikte uygulandığında Cushing sendromu ve adrenal süpresyon dahil sistemik kortikosteroid etkiler bildirilmiştir. Budesonid gibi flutikazona benzer biçimde metabolize edilen diğer inhale kortikosteroidlerle lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanması ile rastlanılan benzer bulgular göz ardı edilemez. Bu inhale ya da intranazal olarak uygulanan kortikosteroidler, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında özel dikkat gösterilmelidir.

Erektil fonksiyon bozukluğu ilaçları

Lopinavir/ritonavir alan hastalara sildenafil, tadalafil ya da vardenafil reçetelenirken özellikle dikkatli olunmalıdır. Lopinavir/ritonavir ile bu ilaçların birlikte uygulanmasının bu ilaçların konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırması beklenir ve hipotansiyon, ve ereksiyonda uzama dahil sildenafil ile bağlantılı advers olaylarda bir artışla sonuçlanabilir (bakınız bölüm 4.5).

Bitkisel ilaç etkileşimleri

St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel ürünler, proteaz inhibitörlerinin plazma konsantrasyonlarını azaltabileceğinden lopinavir/ritonavir alan hastalar tarafından kullanılmamalıdır. Bu durum lopinavire ya da proteaz inhibitörlerinin terapötik sınıfına direnç gelişimi ve terapötik etkinin kaybı ile sonuçlanabilir (bakınız Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Lopinavir/ritonavir ile simvastatin veya lovastatinin bir arada kullanılması önerilmemektedir. Rabdomiyoliz dahil miyopati gibi ciddi reaksiyonlar için potansiyeli artırabileceğinden lopinavir/ritonavir dahil HIV proteaz inhibitörleri, CYP3A4 yolu (örn. atorvastatin) vasıtasıyla metabolize edilen rosuvastatin ya da diğer HMG-CoA redüktaz enzimleri ile eşzamanlı kullanılırsa dikkat edilmelidir (bakınız bölüm 4.5).

Tipranavir:

Çoklu tedavi görmüş olan HIV - pozitif hastalarda ikili proteaz inhibitör kombinasyon tedavisi uygulanan bir klinik çalışmada, günde iki kere 500 mg tipranavir ile ritonavir (günde iki kez 200 mg) ve günde iki kere lopinavir/ritonavir (400/100 mg)'ın birlikte uygulanması, lopinavir EAA (Eğri Altında kalan Alan) ve Cmin değerlerinde sırasıyla %47 ve %70 azalmayla sonuçlanmıştır. KALETRA® ve düşük doz ritonavirle birlikte tipranavir uygulanması bu nedenle önerilmez.

Hiperglisemi

Pazarlama sonrası gözetimlerde proteaz inhibitörleri alan HIV enfeksiyonlu hastalarda yeni başlayan diabetes mellitus, hiperglisemide veya mevcut diabetes mellitusta alevlenme bildirilmiştir. Bu olayların tedavisinde bazı hastalarda ya insüline başlanması ya da dozunun ayarlanması ya da oral hipoglisemik ajanlar gerekmiştir. Bu olguların bazılarında diyabetik ketoasidoz gelişmiştir. Proteaz inhibitörü tedavisini bırakan bu hastalardan bazı vakalarda hiperglisemi kalıcılık göstermiştir. Bu vakalar klinik pratik esnasında gönüllü olarak bildirildiğinden sıklık tahminleri yapılamaz ve proteaz inhibitörü tedavisi ile bu vakalar arasındaki raslantısal ilişki kanıtlanamamıştır.

Pankreatit

KALETRA® alan hastalarda belirgin trigliserid yükselmeleri gelişenler dahil pankreatit olguları bildirilmiştir. Bazı vakalarda ölüm gözlemlenmiştir. Lopinavir/ritonavir ile raslantısal bir ilişkisi kanıtlanmamış olmasına rağmen belirgin trigliserid yükselmesi pankreatit gelişim için bir risk faktörüdür (bkz. 4.4. Lipid yükselmeleri). Lopinavir/ritonavir tedavisi esnasında ileri HIV hastalığı olan hastalarda trigliserid yükselmesi ve pankreatit ve hikayesinde pankreatit olan hastalarda pankreatitin yeniden nüks etmesi riski olabilir .
KALETRA^® HIV enfeksiyonu veya AIDS için çare değildir. HIV enfeksiyonunun cinsel yolla veya kan temasıyla başkalarına bulaşma riskini azaltmaz. Gerekli önlemler alınmalıdır. KALETRA® kullanan kişiler hala enfeksiyon geliştirebilir veya HIV hastalığı ve AIDS ile ilgili diğer rahatsızlıkları geçirebilirler.

ÖNLEMLER

Karaciğer yetmezliği:

KALETRA^®, başlıca olarak karaciğerde metabolize olur. Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalara uygulandığında dikkat edilmelidir. KALETRA^®, şiddetli karaciğer yetmezliğinde çalışılmamıştır. Farmakokinetik veriler orta karaciğer yetmezliği bulunan HIV ve HCV'nin ikisi ile de enfekte olmuş hastalarda lopinavir plazma konsantrasyonlarının yaklaşık %30 artış bunun yanısıra plazma proteinlerine bağlanmada düşüşler olduğunu ileri sürer (bkz. Bölüm 5.2). Altta yatan bir hepatit B ya da C hastalığı ya da tedaviden önce transaminazlarında belirgin ölçüde artışlar görülen hastalar, daha ileri safhada transaminaz yükselmeleri gelişimi bakımından artmış bir risk taşıyabilirler. Bazı ölümler dahil karaciğer fonksiyon bozukluğuna dair pazarlama sonrası bildirimler bulunmaktadır. Bu durum genellikle altta yatan kronik hepatit ya da sirozun tedavisi için çoklu tedavi almakta olan ileri düzeyde HIV hastalığına sahip hastalarda meydana gelmiştir. KALETRA^® ile bu vakalar arasındaki raslantısal bir ilişki kanıtlanamamıştır. Bu hastalarda özellikle KALETRA® tedavisinin ilk birkaç ayı boyunca artmış AST/ALT'nin izlenmesi düşünülmelidir.

Direnç/Çapraz direnç:

Proteaz inhibitörleri arasında çeşitli ölçülerde çapraz direnç gözlemlenmiştir. Proteaz inhibitörlerinin ardışık uygulanmasının etkililiğinde KALETRA^® tedavisinin etkisi araştırma altındadır (bkz. Mikrobiyoloji)

Hemofili:

Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan deri hematomları ve hemartroz dahil kanamalarda artış olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalara ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında proteaz inhibitörleriyle tedaviye devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Proteaz inhibörleri ve bu vakalar arasında ne raslantısal bir ilişki ne de bir etki mekanizması kanıtlanmıştır.

Yağ redistribüsyonu ve metabolik bozukluklar

Antiretroviral tedavi alan hastalarda genel obezite, dorsoservikal bölgede yağ toplanması (buffalo hump), yüzde incelme (facial wasting), göğüs büyümesi ve cushingoid görünüm gözlemlenmiştir. Bu vakaların mekanizması ve uzun dönemdeki neticeleri şu an bilinmemektedir. Bir sebep sonuç ilişkisi kanıtlanmamıştır.

Lipid yükselmeleri

KALETRA^® tedavisi, total kolesterol ve trigliserid konsantrasyonunda artışlarla sonuçlanır. KALETRA^® tedavisine başlamadan önce ve tedavi boyunca düzenli aralıklarla kolesterol ve trigliserid testleri yapılmalıdır. Yağ düzensizlikleri klinik açıdan uygun olacak şekilde tedavi edilmelidir.

Immün Reaktivasyon Sendromu

Lopinovir/ritonavir dahil olmak üzere kombinasyon antiretroviral tedavi ile tedavi olan HIV infeksiyonlu hastalarda immün rekonstitüsyon sendromu bildirilmiştir. Kombinasyon antiretroviral tedavinin başlangıç aşamasında bağışıklık sistemi yanıt verdiğinde hastalarda, ileri düzeyde değerlendirmeyi ve tedaviyi gerektiren, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara (mycobacterium avium enfeksiyonu, sitomegalovirüs, pnömokistik carini pnömonisi ya da tüberkülozis gibi) yanıt olarak bir inflamatuar yanıt gelişebilir.

Osteonekroz

Etiolojinin çok faktörlü olduğunun düşünülmesine rağmen (kortikostreoid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immunosüpresyon, yüksek vücut kütle indeksi içeren), özellikle ileri derece HIV-hastalığı taşıyan veya uzun süre antiretroviral tedaviye (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklem ağrısı, tutukluk ve hareket etmede zorluk şikayetleri varsa medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir.

PR aralığında uzama ve ürünle indüklenmiş QT aralığında uzama

Lopinavir/ritonavirin bazı hastaların PR aralığında hafif ve semptomatik olmayan uzamaya neden olduğu gösterilmiştir. Lopinavir/ritonavir alan, altında yapısal kalp hastalığı yatan ve önceden var olan iletim sistemi anormallikleri olan hastalarda veya PR aralığını uzattığı bilinen ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda seyrek 2. veya 3. derece atriyoventriküler blok bildirilmiştir. KALETRA bu gibi hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. (bakınız bölüm 5.1)

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

KALETRA®, hem

in vitroin vivo

CYP3A'nın (sitokrom P450 3A) bir inhibitörüdür. KALETRA® ve primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ürünlerin (örn. dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, immün sistemi baskılayan ilaçlar ve sildenafil) birlikte uygulanması, diğer ilaçların plazma konsantrasyonlarını yükselterek terapötik etkilerinde ve advers etkilerinde artmaya ya da uzamaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4). CYP3A tarafından yoğun olarak metabolize edilen ve ilk geçiş etkisine uğrayan ajanlar, KALETRA® ile birlikte uygulandığında EAA'nın artışını büyütür (3 katından daha fazla) gibi görünmektedir. Özellikle etkileşimin büyüklüğü ve ciddi advers olay potansiyeline sahip olmalarından dolayı kontrendike olan ilaçlar Tablo 8'de listelenmiştir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
KALETRA®, CYP3A tarafından metabolize edilir. KALETRA® ve CYP3A'yı indükleyen ilaçların birlite uygulanması, lopinavir plazma konsantrasyınlarını düşürür ve terapötik etkisini azaltır (bkz. Bölüm 4.4.). Her ne kadar ketokonazolün bildirilmemesine rağmen CYP3A'yı inhibe eden diğer ilaçların KALETRA® (lopinovir/ritonavir) ile birlikte uygulanması lopinavir plazma konsantrasyonlarını artırır.

Anti-HIV ajanlar

- Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI'ler)

Stavudin ve Lamivudin

: KALETRA® klinik çalışmalarda tek başına ya da stavudin ve lamivudin ile kombine olarak verildiğinde lopinavirin farmakokinetiklerinde bir değişim gözlenmemiştir.

Didanosin

: Didanosinin boş mideyle alınması önerilmektedir; bu nedenle didanosin KALETRA^® Tabletleriyle birlikte tok karnına verilebilir.

Zidovudin ve Abakavir:

KALETRA® glukuronidasyonu indüklemektedir, bu nedenle KALETRA^®, zidovudin ve abacavirin plazma konsantrasyonlarını azaltma potansiyeline sahiptir. Bu potansiyel etkileşimin klinik anlamı bilinmemektedir.

Tenofovir:

Bir çalışma, KALETRA® nın tenofovir konsantrasyonlarını artırdığını göstermiştir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. KALETRA^® ve tenofovir kullanmakta olan hastalar tenofovire bağlı advers olaylar bakımından izlenmelidir.

Tümü:

Proteaz inhibitörleri (PIs) özellikle nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NRTIs) ile kombine kullanıldığında artmış CPK, miyalji ve nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir.

-Nükleozid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI'ler)

Nevirapin:

Sağlıklı gönüllülerde KALETRA^® ile nevirapinin birlikte uygulanması esnasında lopinavirin farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik görülmemiştir. HIV-pozitif pediyatrik deneklerdeki bir çalışmanın sonuçları, nevirapin ile birlikte uygulanması esnasında lopinavir derişimlerinde bir düşüş olduğunu açığa çıkarmıştır. HIV-pozitif yetişkinlerde nevirapinin etkisi, pediyatrik deneklerinkine benzerdir ve lopinovir derişimleri düşebilir. Bu farmakokinetik etkileşimin klinik anlamı bilinmemektedir. Günde bir kez KALETRA^® uygulaması, nevirapin ile birlikte alınmamalıdır.

Efavirenz

KALETRA^® nın günde bir kez alınan 600 mg efavirenz ile birlikte alındığında uygulan dozu günde iki kez alınan 500/125 mg'a yükseltildiğinde, lopinavir konsantrasyonları günde tek başına iki kez alınan 400/100 mg KALETRA® nınkine aşağı yukarı yakındır. Açığa çıkan lopinavir, tek başına günde iki kere alınan 400/100 mg KALETRA^® nınki ile karşılaştırıldığında %6 ila %12 oranında artmıştır.
Not: Efavirenz ve nevirapin CYP3A aktivitesini indükler ve bu nedenle KALETRA® ile birlikte kullanıldıklarında diğer inhibitörlerin plazma konsantrasyonlarını düşürme potansiyeline sahiptirler. Günde bir kez KALETRA^® uygulaması, efavirenz ile birlikte alınmamalıdır.

Delavirdin:

Delavirdin, lopinavir plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahiptir.
-

Diğer HIV proteaz inhibitörleriyle (PI'ler) birlikte uygulama:

KALETRA^® (günde iki defa 400/100 mg) kararlı durumda kontrollü sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda ritonavir olmadan her bir HIV proteaz inhibitörünün klinik dozlarına relatif olarak azaltılmış amprenavir, indinavir, nelfinavir ve sakinavir ile kombine edilerek araştırılmıştır. Ritonavirle güçlendirilmiş amprenavir ve sakinavir rejimlerine ilişkin yayınlanmış farmakokinetik verilere de karşılaştırmalar yapılmıştır. Ekm olarak, ilave ritonavir lopinavir farmakokinetiği üzerindeki etkisi tartışılmaktadır. Ritonavirle güçlenidirilmiş proteaz inhibitör rejimlerin eski karşılaştırmalarının dikkatle yorumlanması gerektiğine dikkat edin (bakınız aşağıda kombinasyonların ayrıntıları).
Güvenlilik ve etkinlik yönünden Klatra ile kombine edilecek uygun HIV proteaz inhibitörü dozları bilnmemektedir. Bu nedenle KALETRA® nın PI'lerle konkomitan olarak uygulanması yakından izlenmelidir.

Amprenavir

KALETRA® nın ampenavir (günde 2 kez 750 mg ampenavir + KALETRA®, tek başına günde 2 kez 1200 mg ampenavir nazaran artmış EAA, benzer Cmaks ve artmış Cmin yaratır) konsantrasyonlarını artıması beklenir. KALETRA® ve ampenavirin birlikte uygulanması azalmış lopinavir konsantrasyonlarına neden olur (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli). Günde bir kez alınan KALETRA^® uygulaması amprenavir ile birlikte alınmamalıdır.

Fosamprenavir

Bir çalışma, KALETRA^® ile fosamprenavirin birlikte uygulanmasının amprenavir ve lopinavir konsantrasyonlarını azalttığını göstermiştir. KALETRA^® ve fosamprenavirin uygun dozlarının kombinasyonu güvenlilik ve etkililik bakımından kanıtlanmamıştır.

Indinavir

KALETRA® nın indinavir (günde 2 kez 600 mg indinavir + KALETRA®, tek başına günde 3 kez 800 mg indinavir nazaran benzer EAA, azalmış Cmaks ve artmış Cmin yaratır) konsantrasyonlarını artıması beklenir. Günde 2 kez 400 mg/100 mg KALETRA® ile birlikte uygulanan indinavir dozunun azaltılması gerekebilir.

Nelfinavir

KALETRA® nın nelfinavir konsantrasyonlarını ve nelfinavir metaboliti M8'i (günde 2 kez 1000 mg nelfinavir + KALETRA®, tek başına günde 2 kez 1250 mg nelfinavire nazaran benzer EAA, benzer Cmaks ve artmış Cmin yaratır) artırması beklenir. KALETRA® ile nelfinavirin birlikte uygulanması, lopinavir konsantrasyonlarının azalması ile sonuçlanır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli). KALETRA^®, nelfinavir ile birlikte kombinasyon tedavisinde günde bir kez olarak alınmamalıdır.

Ritonavir

Tekbaşına günde iki kez 400/100 mg KALETRA^® (üç yumuşak jelatin kapsül) ile karşılaştırıldığı üzere KALETRA® ilave olarak 100 mg ritonavir (günde 2 kez) ile birlikte uygulandığında lopinavir EAA %33 ve Cmin %64 artar.

Sakinavir

KALETRA® nın sakinavir konsantrasyonlarını (günde 2 kez 800 mg sakinavir + KALETRA®, tek başına günde 3 kez 1200 mg sakinavire nazaran artmış EAA, artmış Cmaks ve artmış Cmin yaratır) artırması beklenir. Günde 2 kez 400 mg/100 mg KALETRA^® ile birlikte uygulanan sakinavir dozunun azaltılması gerekebilir. Günde bir kez KALETRA^® uygulaması, sakinavir ile birlikte çalışılmamıştır.

Diğer

Omeprazol ve ranitidin:

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada günde iki kez KALETRA^® 400/100 mg omeprazol ile veya ranitidin ile birlikte alındığında klinik olarak ilişkili herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. KALETRA^® tabletleri asit düşürücü ajanlarla (omeprazol ve ranitidin) kombinasyonda doz ayarlamasına gerek olmadan kullanılabilir.

Antiaritmikler: (amiodaron, bepridil, sistemik lidokain ve kinidin): KALETRA® ile birlikte uygulandığında konsantrasyonları artabilir. Dikkatli olunması ve mümkünse terapötik konsantrasyonun izlenmesi önerilir.

Antikanser Ajanları

(örn. vinkristin, vinblastin): KALETRA® ile birlikte uygulandıklarında bu antikanser ajanlar ile bağdaştırılan advers etkilerin artmış potansiyeline neden olan serum konsantrasyonlarına sahip olurlar.

Antidepresanlar:

Bupropion:

Bupropionun lopinavir/ritonavir ile eş zamanlı kullanımı hem bupropionun plazma seviyesini hem de aktif metabolitinin (hidroksibupropion) seviyesini düşürür.

Antikonvülsanlar:

(fenobarbital, fenitoin, karbamazepin): Bu ilaçların CYP3A4'ü indükledikleri bilinmektedir ve lopinavir konsantrasyonlarını düşürebilir. Buna ek olarak, fenitoinin KALETRA^® ile birlikte uygulanması, kararlı durum fenitoin konsantrasyonlarında orta düzeyde artış ile sonuçlanmıştır. KALETRA^® ile birlikte uygulandığında fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Antikoagülanlar: Varfarin konsantrasyonları, KALETRA® nın birlikte uygulanmasından etkilenebilir. INR'nin (uluslararası normalize oran) izlenmesi önerilmektedir.

Trazodon:

Ritonavir ve trazodonun bir arada kullanılması trazodon konsantrasyonlarını artırabilir. Bulantı, baş dönmesi, hipotansiyon ve senkop advers etkileri gözlemlenmiştir. Eğer trazodon, KALETRA® gibi bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte kullanılacaksa, bu kombinasyon dikkatle kullanılmalı ve trazodonun daha düşük bir dozunun kullanılması düşünülmelidir.

Digoksin:

Bir literatür raporu, ritonavir ve digoksinin birlikte uygulanmasının digoksin düzeylerinin anlamlı ölçüde artması ile sonuçlandığını göstermiştir. KALETRA^® ve digoksin birlikte uygulandığında serum digoksin düzeylerinin uygun bir şekilde izlenmesi ile dikkat edilmelidir.

Ketokonazol ve itrakonazolün,

KALETRA® vasıtasıyla artan serum konsantrasyonları olabilir. Ketokonazol ve itrakonazolün yüksek dozları (200 mg/gün'den daha fazla) önerilmemektedir.

Vorikonazol:

Bir çalışmada her 12 saatte bir 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan vorikonazolün kararlı durum EAA değerini %39'luk bir ortalama ile düşdüğü gösterilmiştir. Bu nedenle vorikonazol kullanımının hastaya yarar/risk değerlendirmesi ispat edilmeden KALETRA^® ve vorikonazolün birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır

Anti-infektifler:

Kaletra ile birlikte uygulandığında klaritromisin EAA'sında orta düzeyde artışlar beklenmektedir. Böbrek ve karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda klaritromisin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Buprenorfın

: lopinavir/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg doz) ile birlikte buprenorfın (günde 16 mg doz) alınması klinik olarak önemli bir etkileşim göstermemiştir. KALETRA® buprenorfin ile birlikte doz ayarlanmasına gerek kalmadan alınabilir.

Antimikobakteriyaller:

Rifabutin:

Rifabutin ve KALETRA® 10 gün birlikte uygulandıklarında, rifabutin (ana ilaç ve aktif 25-O-desasetil metaboliti) C_mak_s ve EAA sırasıyla 3.5 ila 5.7 kat artış göstermiştir. Bu verilere dayanarak, KALETRA® ile birlikte verildiğinde rifabutin dozunun %75 oranında azaltılması (gün aşırı veya haftada 3 defa 150 mg) önerilmektedir. Rifabutin dozunun daha fazla azaltılması da gerekebilir.

Rifampisin:

Rifampisinin standard dozdaki KALETRA® ile birlikte kullanımı, KALETRA®'ya, proteaz inhibitörlerine ya da diğer antiretroviral ajanlara karşı virolojik yanıtta ve olası dirençte kayba neden olabilir. Tek başına günde iki kez 400/100 mg KALETRA® dozu ile karşılaştırıldığında rifampisinin günde iki kez 800/200 mg KALETRA® dozu ile birlikte uygulanması ile lopinovirde %57'ye kadar ve günde iki kez 400/400 mg KALETRA® dozu ile birlikte uygulanması ise %7'ye kadar düşüşe yol açmıştır. Rifampisin ile birlikte uygulanan yüksek dozlardaki KALETRA® ile ALT ve AST yükselmeleri bildirilmiştir ve bu durum doz uygulaması sekansına bağlı olabilir. Birlikte kullanılmaları düşünülüyorsa KALETRA^®, rifampisinin eklenmesinden 10 gün önce standart dozda başlanmalıdır. Bundan sonra KALETRA^® dozu artırılmalıdır. Karaciğer işlevinin yakın takibi yapılmalıdır.

Antiparazitler:

KALETRA^® birlikte uygulandığında atovakuonun terapötik konsantrasyonlarında artış muhtemeldir. Atovakuonun dozunda artış yapılması gerekebilir.

Kortikosteroidler:

Deksametazon:

Deksametazon, CYP3A4'ü indükleyebilir ve lopinavir konsantrasyonlarını düşürebilir.

Flutikazon propionat:

Flutikazon propionatla KALETRA®'nın birarada kullanımında lopinavir/ritonavir, flutikazon propionat konsantrasyonlarını artırabilir. Dikkatle kullanılmalıdırlar. Özellikle uzun süreli kullanım için flutikazon propionata alternatifler düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Uyarılar, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı)

Dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri: (örn. felodipin, nifedipin, nikardipin): Serum konsantrasyonları KALETRA^® ile artabilir.

Lipid düşürücü ajanlar:Büyük ölçüde CYP3A4 metabolizmasına bağımlı olan lovastatin ve simvastatin gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörleri KALETRA^® ile birlikte uygulandıklarında plazma konsantrasyonlarının belirgin şekilde artması beklenir. Artmış HMG-CoA redüktaz inhibitörleri rabdomiyoliz dahil miyopatiye neden olabileceğinden bu ilaçların KALETRA® ile kombinasyonu önerilmez. Atorvastatin, metabolizma açısından CYP3A'ya daha az bağımlıdır. Atorvastatin ile KALETRA® eşzamanlı olarak verildiğinde atorvastatin Cma^^ ve EAA değerlerinde sırasıyla ortalama 4.7 kat ila 5.9 kat artış gözlemlenmiştir. KALETRA® ile birlikte kullanıldığında, mümkün olan en düşük atorvastatin dozları verilmelidir. Rosuvastatin CYP3A'ya bağımlı değildir. Ancak, KALETRA® ile birlikte alındığında rosuvastatinin Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla ortalama 5 kat ila 2 kat artış gözlenmiştir.
KALETRA^® rosuvastatin ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. KALETRA^® ve pravastatin ile yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasının sonuçları klinik olarak anlamlı bir etkileşimin olduğunu göstermemiştir. Pravastatin ve fluvastatin metabolizması CYP3A4'e bağımlı değildir ve KALETRA® ile etkileşim beklenmez. Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüyle tedavi endike olduğunda pravastatin veya fluvastatin önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Fosfodiesteraz inhibitörleri:

Tadanafil ve sildenafil gibi CYP3A4 metabolizmasına bağımlı fosfodiesteraz inhibitörleri, KALETRA^® yı da içeren ritonavir tedavisi ile birlikte alınmasının EAA değerlerinde yaklaşık olarak sırasıyla 2 kat ve 11 katı artışla sonuçlanması beklenmektedir. Bu durumda, hipertansiyon, senkop, görsel değişiklikler ve geç ereksiyonu içeren advers etkilerle ilişkili PDE5 inhibitöründe artışa neden olabilir. KALETRA^® kullanan hastalara sildenafil ve tadanafil reçetelendirilirken advers etkilerin izlenmesi için özel önlemler alınmalıdır. KALETRA^® yı da içeren ritonavir tedavisi ile birlikte vardenafilin eş zamanlı kullanımı vardenafilin EAA değerinde 49 kat artış ile sonuçlanması beklenir. KALETRA® nın vardenafil ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Erektil fonksiyon bozukluğu ajanları

Sildenafil:

Sildenafil dikkatle ve azaltılmış doz olan her 48 saatte bir 25 mg'ı geçmeyecek şekilde ve advers etkiler bakımından sıkı takiple kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Tadalafil:

Tadalafil dikkatle ve azaltılmış doz olan her 72 saatte bir 10 mg'ı geçmeyecek şekilde ve advers etkiler bakımından sıkı takiple kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Vardenafil:

Vardenafil dikkatle ve azaltılmış doz olan her 72 saatte bir 2,5 mg'ı geçmeyecek şekilde ve advers etkiler bakımından sıkı takiple kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Siklosporin, sirolimus ve takrolimus:

KALETRA^® ile birlikte kullanıldığında kontrendikasyonları artabilir. Bu ürünlerin plazma seviyeleri kararlı hale gelene kadar daha sık terapötik konsantrasyon takibi tavsiye edilir.

Bitkisel ilaçlar

KALETRA kullanmakta olan hastalar St.Johns Wort içeren ürünlerle birarada kullanmamalıdırlar. Zira bu kombinasyon KALETRA®'nın plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açması beklenebilir. Bu etkiler, CYP3A4'ün indüksiyonu yüzünden olabilir ve terapötik etki ve direnç gelişimi ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 'İlaç etkileşimleri' alt başlığı).

Midazolam: Midazolam yaygın olarak CYP3A4 ile metabolize olur. KALETRA® ile birlikte kullanımı benzodiazepin konsantrasyonunda büyük bir artışa neden olabilir. 14 sağlıklı gönüllüde yapılan bir fenotip kokteyl çalışması EEA'da 13 katı ve parenteral midazolamda 4 katı kadar artış göstermiştir. Bu sebeple KALETRA^® oral yolla alınan midazolam ile birlikte kullanılmamalıdır. Bunun yanında parenteral yolla alınan midazolam ile birlikte kullanılırken de dikkatli olunmalıdır. Şayet KALETRA® parenteral yolla alınan midazolam ile birlikte kullanılacaksa, yoğun bakım ünitesinde veya yakın klinik izleme ve solunum depresyonunda ve/veya uzun süreli sedasyonda uygun medikal idare sağlayacak benzer şartlarda verilmelidir. Midazolam için doz ayarlaması, eğer midazolam bir kerede tek dozdan fazla alınırsa özellikle düşünülmelidir.

Tıbbi ürünlerle etkileşim:

Lopinavir/ritonavir, P450 izoformu CYP3A'nın bir inhibitörüdür. Lopinavir/ritonavir ve esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ürünlerin birlikte uygulanması, diğer tıbbi ürü