İSOPTİN SR 240 mg Film Tablet Ağız yoluyla alınır.
Etken Madde
Her bir İSOPTİN SR 240 mg Film Tablet, 240 mg verapamil hidroklorür içerir.Yardımcı maddeler
Mikrokristalize selüloz, sodyum aljinat, kollidon 30 (polividon 30), magnezyum stearat, demineralize su, hidroksipropil metil selüloz, polietilen glikol 400, polietilen glikol 6000, talk, montanglikol mumu, titanyum dioksit (E 171) ve sikofarm yeşil lak.Bu Kullanma Talimatında:
1. ISOPTIN SR nedir ve ne için kullanılır?
2. ISOPTIN SR’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
3. ISOPTIN SR nasıl kullanılır?
4. Olası yan etkiler nelerdir?
5. ISOPTIN SR’in saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
2.ISOPTIN SR nedir ve ne için kullanılır?
İSOPTİN SR 240 mg Film Tablet, kalp kasının yeterli miktarda oksijenle beslenememesinden meydana gelen kalp rahatsızlıklarının tedavisinde, kalp ritmi ile ilgili belirli bazı rahatsızlıkların tedavisinde ve yüksek tansiyon vakalarının tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.
İSOPTİN, 50 film tabletlik blister ambalajda satılmaktadır.
İSOPTİN SR 240 mg Film Tablet'in etkin maddesi olan verapamil hidroklorür (HCl),
kalsiyum kanal blokörü veya kalsiyum antagonisti olarak adlandırılan bir ilaç grubuna aittir.
İSOPTİN SR 240 mg Film Tablet'in aşağıdaki durumlarda kullanılmaktadır: - Kalp kasının yeterli miktara oksijen ile beslenmemesinden meydana gelen rahatsızlıkların (Angina Pektoris) yol açtığı şikayetlerde
- Efor altında: kronik stabil angina (efor anginası)
- İstirahat halinde: instabil angina pektoris (kreşendo angina, istirahat anginası)
- Damar daralmalarında: vazospastik angina pektoris (Prinzmetal angina, varyant angina)
- Kalp kası zaafiyeti (kalp yetmezliği) bulunmayan hastalarda, Beta reseptör blokörleri ile tedavi belirlenmemiş ise kalp krizinden sonra Angina pektoris vakalarında
- Kalp ritmi bozukluklarında:
- Yüksek tansiyon vakalarında
3.ISOPTIN SR nasıl kullanılır ?
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar
Oral yoldan kullanılır. İSOPTİN i ağızda bekletmeden, çiğnemeden yeterli miktarda su ile yemeklerde veya yemeklerden sonra alınız.
Erişkinler
Verapamil hidroklorür dozu, hastalığınızın şiddetine uygun olarak, doktorunuz tarafından size göre ayarlanacaktır. Kullanıldığı bütün hastalık tablolarında ortalama günlük doz 240 mg ile 360 mg arasındadır.
Günlük doz, uzun dönemde 480 mg'ı aşmamalıdır ancak kısa dönem için daha yüksek dozlar kullanılabilir. Kullanım süresinde bir kısıtlama yoktur.
İSOPTİN dozunuzu, her gün, günün aynı saatinde almaya özen gösteriniz. Bu sizin ilaç almayı unutmanızı engellemeye yardımcı olacak ve vücudunuzda sürekli ve düzgün seviyelerde ilaç bulunmasını sağlayacaktır.
Özel kullanım durumları
Karaciğer işlevleri azalmış olan hastalarda ilacın metabolizması (ilacın vücutta uğradığı değişimler), karaciğerdeki işlev bozukluğunun şiddetine bağlı olarak az ya da çok miktarda gecikebilir ve bu durum, verapamil hidroklorürün etkilerini artırır veya uzatır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda dozaj gereksinimleri özel bir dikkatle ayarlanmalı ve başlangıçta düşük dozlar verilmelidir (örneğin karaciğer fonksiyonlarında rahatsızlık olan hastalarda önce her biri 40 mg verapamil hidroklorir içeren 2-3 tablet/gün dozuyla başlanabilir. Bu doz 80-120 mg verapamil hidroklorüre eşdeğerdir).
Yaşlılarda kullanımı
Doktorunuzla konuşmadan, kendi başınıza İSOPTİN almayı bırakmayınız. Verapamil hidroklorür uzun süreli tedaviden sonra aniden değil, yavaş yavaş, dozu aşamalı şekilde azaltılarak kesilmelidir.
Değişik yaş grupları
Erişkinler veya vücut ağırlığı 50 kg'ın üstünde ergenlerde kullanım:
Koroner arter hastalığı (angina), paroksismal supraventriküler taşikardi, atrial flatter ve atrial fibrilasyon:
120-480 mg, bir ya da iki doza bölünmüş olarak.
Hipertansiyon (yüksek kan basıncı):
120 - 480 mg, bir ya da iki doza bölünmüş olarak.
Çocuklarda kullanımı
Yaşlılarda kullanımı
Eğer İSOPTİN 'nin etkisinin çok güçlü ya da çok zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla ISOPTIN SR kullanırsanız
İSOPTİN den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışşanız, bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
Aşırı miktarlarda verapamil hidroklorür alınması durumunda, önemli oranda tansiyon düşmesi, kalp kası zaafiyeti, kalp veya kan dolaşımı şoklarına yol açabilecek veya kalbin durmasına neden olabilecek kalp ritmi bozuklukları (örneğin kalp temposunda yavaşlama veya hızlanma, kalpte uyarı yayılımında bozukluklar) olabilir. Koma düzeyine kadar artabilen bilinç kaybı, kan şekerinin yükselmesi, kandaki potasyum konsantrasyonunun düşmesi, kandaki pH düzeyinin düşmesi (metabolik asidoz), vücut hücrelerinde oksijen kıtlığı (hipoksi), akciğerde sıvı toplaması (akciğer ödemi) ile birlikte kan dolaşımı ve kalp şoku, böbrek faaliyetinin zayıflaması ve kramplar görülebilir. Zaman zaman ölüm olayları da bildirilmiştir.
ISOPTIN SR'i kullanmayı unuttuysanız
Eğer ilacınızı almayı unutursanız, bu dozu aynı gün içerisinde hatırlar hatırlamaz alınız. Ancak bir sonraki dozun zamanı gelmişse, unuttuğunuz dozu atlayınız ve ilacınızı kaldığınız yerden düzenli olarak kullanmaya devam ediniz.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
ISOPTIN SR ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler
Lütfen İSOPTİN'nin kullanımına önceden hekiminizin onayını almadan ara vermeyiniz veya kullanımı kesmeyiniz.
Uzun süreli kullanım sonunda İSOPTİN kullanımına son verilmesi ani olarak yapılmaz, aksine yavaş yavaş azaltılarak belirli bir zaman içinde gerçekleştirilir.
4. Olası Yan Etkiler
Tüm ilaçlar gibi ISOPTIN SR’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa, İSOPTİN'i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
• Yüz, gözler, dudaklar, dil, kollar ya da bacaklarda şişlik
• Nefes alma güçlüğü, yutma güçlüğü
• Deri döküntüleri
• Alerjik belirtiler
• Genel sağlık hissinin ağır bir biçimde bozulmasıyla birlikte seyreden ağır alerjik deri reaksiyonları (Stevens-Johnson sendromu)
• Kurdeşen
Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir .Eğer bunlar dan biri sizde mevcut ise, sizin İSOPTİN' e karsı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.
Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi oldukça seyrek görülür.
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
• Baygınlık
• Deri ya da gözlerin sararması
• Ateş
• Göğüs ağrısının (angina) sıklığında veya şiddetinde artış
• Yanma, karıncalanma, uyuşukluk gibi anormal duyular
• Denge bozuklukları
• Uyku hali
• Göz titremesi
• İstem dışı hareket alanında rahatsızlıklar (ekstrapiramidal semptomlar: Parkinson sendromu)
• Kulak çınlaması
• Saç kaybı
• Kalp atışlarında yavaşlama, durma ya da hızlanma
• Kalp atışlarında düzensizlik
• Çarpıntı
• Kalp yetmezliği
• Karaciğer enzimlerinde yükselme
• Barsak tıkanması
• Diş etlerinde şişmeler
• Kaslarda halsizlik veya kas ve eklem ağrısı
• Kas krampları
• Saç rengi değişimi
• Depresyon
• Cinsel iktidarsızlık
• Erkeklerde meme büyümesi
• Memelerden süt gelmesi
Verapamil ayrıca karaciğer enzimleri ve prolaktin değerlerinde yükselmeye neden olabilir.
Verapamilin kolşisin ile birlikte kullanıldığı tek bir hastada inme görülmüştür. Kolşisin ile birlikte kullanmayınız.
Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir. Ciddi yan etkiler çok seyrek görülür.
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz:
• Baş ağrısı
• Baş dönmesi
• Titreme
• Bacaklarda ve ayaklarda şişme
• Kan basıncında düşme
• Bulantı
• Kusma
• Kabızlık
• Karında ağrı/rahatsızlık hissi
• Kaşıntı
• Bitkinlik
Bunlar İSOPTİN'in hafif yan etkileridir.
Yan etkilerin raporlanması
2.ISOPTIN SR kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
ISOPTIN SR'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- Eğer verapamil hidroklorüre ve ilacın diğer bileşenlerden herhangi birine karşı alerjik (aşırı duyarlı) iseniz. Bu maddeler kullanma talimatının başında verilmiştir. Eğer sizde böyle bir durum varsa, İSOPTİN almaya başlamadan önce sizi tedavi eden doktorunuza söyleyiniz.
- Eğer daha önce bir kalp/dolaşım şoku geçirdiyseniz,
- Eğer daha önce örneğin kalp atışının yavaşlaması (bradikardi), önemli ölçüde tansiyon düşüklüğü (hipotansiyon) ve sol kalp karıncığında kalp kası zaafiyeti (sol karıncık yetmezliği) gibi komplikasyonlara neden olmuş akut bir kalp krizi geçirdiyseniz,
- Eğer konjestif kalp yetmezliği varsa,
ISOPTIN SR'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
- Kalp ritminizde bir problem varsa,
- Eğer kalp yetmezliğiniz varsa,
- Eğer tansiyonunuz düşükse (sistolik 90 mmHg'nin altında)
- Eğer karaciğer enzimlerinde yükselme görülüyorsa,
- Eğer kalp hücrelerinin aşırı büyümesi ile karakterize kalp kası hastalığı (hipertrofik kardiyomiyopati) varsa,
- Eğer sakin konumunda alınan nabzınız dakikada 50 vuruşun altında ise (Bradikardi)
- Eğer karaciğer fonksiyonlarınız önemli ölçüde sınırlı hale gelmişse
- Eğer sinirlerden gelen uyarıların sinir dalgaları şeklinde kas sistemine aktarılmasını sınırlayan bir hastalığınız (örneğin Miyasteni gravis, Lambert-Eaton-Sendromu, ileri düzeyde Duchenne kas distrofisi) varsa
- Eğer böbrek işlevlerinizde azalma varsa,
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
ISOPTIN SR'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
İSOPTİN, tercihen yemekte veya yemekten kısa süre sonra, emilmeden ve çiğnenmeden, yeterli miktarda sıvı ile alınmalıdır.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Hamilelik
Tedaviniz .sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Verapamil HCl, insan sütüne geçer. Süt emen bebeklerdeki potansiyel yan etkiler göz önünde bulundurulduğunda, emzirme döneminde verapamil ancak anne sağlığı için gerekliyse kullanılmalıdır.
Araç ve makina kullanımı
Farklı bireysel reaksiyonlara bağlı olarak, bazen araba ve diğer makineleri kullanma ve riskli koşullarda çalışma becerisi azalabilir. Bu durum özellikle tedavinin başlangıcında, doz yükseltildiğinde, başka bir ilaçtan geçiş yapıldığında ve alkol alınması halinde geçerlidir.
ISOPTIN SR'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Eğer verapamil hidroklorüre ve ilacın diğer bileşenlerden herhangi birine karşı alerjik (aşırı
duyarlı) iseniz İSOPTİN almaya başlamadan önce sizi tedavi eden doktorunuza bildiriniz.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Bazı ilaçlar İSOPTİN tarafından etkilenebilir, ya da İSOPTİN bu ilaçların etkilerini değiştirebilir. Aşağıda sözü edilen herhangi bir ilacı almakta iseniz doktor ya da eczacınıza bildiriniz.
Kalp ritmi bozukluklarını tedavi eden ilaçlar, beta reseptör blokörleri (metoprolol, propranolol), solunum narkozunda kullanılan ilaçlar: Kalp ve damarlar üzerindeki etkilerde karşılıklı güçlenme (daha yüksek dereceli AV blok, kalp hızında daha fazla düşme, kalp yetmezliğinin başlatılması ve kan basıncında düşmenin fazlalaşması).
Antihipertansifler (yüksek tansiyon ilaçları), diüretikler (idrar söktürücü ilaçlar), vazodilatörler (damar genişletici ilaçlar): Kan basıncında düşmenin fazlalaşması.
Digoksin (Kalbin gücünü arttırıcı etkin maddeler): Böbrekler yoluyla atılmasını azaltarak kandaki digoksin düzeyinin yükselmesine yol açarlar. Bu nedenle önlem alınarak kandaki digoksin dozlarının fazla yükselmemesine dikkat edilmeli ve gerekiyorsa kullanılan digoksin dozu hekim tarafından düşürülmelidir.
Prazosin, terazosin: Kan basıncını düşürücü etkide artış.
HIV antiviral ajanlar (ritonavir): Verapamilin kan düzeyleri artabilir. Verapamil dikkatli kullanılmalı veya dozu azaltılmalıdır.
Kinidin (Kalp ritim bozuklukları tedavisinde kullanılan etkin madde): Kan basıncında düşmeye sebep olabilir. Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatili hastalarda akciğer ödemi (sıvı toplanması) oluşabilir. Kandaki kinidin konsantrasyonu yükselebilir.
Karbamazepin (Sara krizlerinin tedavisinde kullanılır): Karbamazepin düzeyleri artar ve bu durum, çift görme, baş ağrısı, ataksi (dengesiz vücut hareketleri ve yürüyüş) veya baş dönmesi gibi karbamazepine ait yan etkilere sebep olabilir.
Lityum (Depresyonları tedavi eden ilaç): Lityumun sinir sistemi üzerindeki ciddi yan etkilerinde artış olabilir.
Rifampin: Verapamilin kan basıncını düşürücü etkisi azalabilir.
Kolşisin: Verapamil, vücuttaki kolşisin miktarının artmasına yol açabilir. Birlikte kullanım önerilmemektedir.
Sülfinpirazon: Verapamilin kan basıncını düşürücü etkisi azalabilir.
Nöromüsküler blokörler (sinir-kas iletisini engelleyen ilaçlar): Nöromüsküler bloke edici ajanların etkisi güçlenebilir.
Asetil salisilik asit: Kanama eğiliminde artış.
Etanol (Alkol): Verapamilin etkisiyle etanolün çözünmesi gecikir ve kandaki alkol konsantrasyonu artarak alkolün etkisini yükseltir.
HMG Co-A Redüktaz İnhibitörleri ("Statinler-kolesterol düşürücü ilaçlar"): Verapamil alan bir hastada HMG CoA redüktaz inhibitörleriyle (simvastatin, atorvastatin veya lovastatin) tedaviye mümkün olan en düşük dozda başlanır ve doz zaman içinde artırılır. Eğer halen HMG CoA redüktaz inhibitörü alan bir hastaya verapamil tedavisi eklenecekse, statin dozu azaltılır ve kan kolesterol düzeylerine göre yeniden artırılır.
Fluvastatin, pravastatin ve rosuvastatinin verapamil ile etkileşim olasılıkları daha azdır.
Kandaki verapamil düzeylerini yükselten diğer maddeler/ilaçlar: Klaritromisin, Eritromisin, telitromisin, doksorubisin (verapamil ağız yoluyla alındığında), simetidin, greyfurt suyu.
Kandaki verapamil düzeylerini azaltan diğer maddeler/ilaçlar: Fenobarbital, sulfinpirazon, St. John bitkisi, fenitoin.
Kan düzeyleri verapamil tarafından etkilenen diğer maddeler/ilaçlar: Teofilin, imipramin, gliburid, buspiron, midazolam, digitoksin, digoksin, siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus, almotriptan.
5.ISOPTIN SR'in saklanması
İSOPTİN 'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Son kullanma tarihi ile uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra ISOPTIN SR'i kullanmayınız.
Ruhsat Sahibi:
Abbott Laboratuarları İth. İhr. ve Tic. Ltd. Şti., Saray Mah., Dr. Adnan Büyükdeniz Cad., No:2, Kelif Plaza, Kat: 12-20, 34768 Ümraniye -İstanbul
Üretim Yeri:
PharmaVision Sanayi ve Ticaret A.Ş., Davutpaşa Caddesi No: 145, 34020 Topkapı, İstanbul
KISA URUN BILGISI
1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI
İSOPTİN® SR 240 mg Film Tablet
2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM
Etkin maddeler: Her tablet 240.0 mg verapamil HCl içerir.
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTIK FORM
Yavaş salımlı film tablet.
4. KLİNIK ÖZELLIKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
Verapamil hidroklorür aşağıdakiler gibi koroner arter hastalığı tablolarının (kalp kasına yetersiz oksijen gitmesi ile karakterize durumların) tedavisi için endikedir: Kronik stabil angina pektoris; anstabil angina pektoris (kreşendo angina, istirahat anginası); vazospastik angina pektoris (Prinzmetal angina, varyant angina); kalp yetmezliği olmayan hastalarda ve beta-blokörler endike değilse, miyokard enfarktüsü sonrası angina.
Verapamil aynı zamanda; paroksismal supraventriküler taşikardi, hızlı atriyoventriküler iletili atriyal fibrilasyon/atriyal flatter (Wolff-Parkinson-White sendromu dışında) tablolarındaki kalp ritmi bozuklukları ve ayrıca yüksek kan basıncı (hipertansiyon) tedavisi için de endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji
Verapamil hidroklorür dozu, hastalığın şiddetine uygun olarak, hastaya göre ayarlanmalıdır. Bütün endikasyonlarda ortalama günlük doz 240 mg ile 360 mg arasındadır. Günlük doz, uzun dönemde 480 mg'ı aşmamalıdır ama kısa dönem için daha yüksek dozlar kullanılabilir.
Uygulama süresi
Kullanım süresinde bir kısıtlama yoktur. Verapamil hidroklorür uzun dönemli kullanımdan sonra aniden kesilmemelidir. Dozajın azaltılarak kesilmesi önerilir.
Uygulama şekli
Tabletler emilmeden veya çiğnenmeden yeterli sıvıyla beraber, tercihen yemekte veya yemekten kısa süre sonra alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda ilacın metabolizması, hepatik disfonksiyonun şiddetine bağlı olarak az ya da çok miktarda gecikebilir ve bu durum, verapamil hidroklorürün etkilerini artırır veya uzatır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda dozaj gereksinimleri özel bir dikkatle ayarlanmalı ve başlangıçta düşük dozlar verilmelidir.
Isoptin® SR 240 mg Film Tablet, yüksek dozajlara (örn., günde 240 mg - 480 mg verapamil hidroklorür) gereksinimi olan hastalarda kullanılmalıdır. Daha düşük dozlara yeterli bir yanıt vermesi olası olan hastalar (örn., hepatik disfonksiyonu olan hastalar veya yaşlı hastalar) için aktif ilaç içeriği daha elverişli olan formülasyonlar kullanılmalıdır.
Yetişkinler ve vücut ağırlığı 50 kg'ın üstünde olan adolesanlarda kullanım:
Koroner arter hastalığı, paroksismal supraventriküler taşikardi, atrial flatter ve atrialfibrilasyon:
120-480 mg, bir ya da iki doza bölünmüş olarak.
Hipertansiyon:
120-480 mg, bir ya da iki doza bölünmüş olarak.
Pediyatrik popülasyon
(sadece kardiyak ritim bozukluğu için):
Isoptin
® SR 240 mg Film Tablet, çocuklarda kullanım için uygun değildir. Çocuklarda aktif ilaç içeriği daha elverişli olan formülasyonlar kullanılmalıdır.
4.3 Kontrendikasyonlar
Isoptin
® SR 240 mg Film Tablet kullanımı aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Verapamil veya ürünün bileşiminde yer alan yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık,
• Kardiyojenik şok,
• Komplikasyon gelişmiş akut miyokard enfarktüsü vakaları (bradikardi,hipotansiyon,sol kalp yetmezliği),
• II. ve III. derece AV blok (kalp pili kullanan hastalar hariç),
• Hasta sinüs sendromu (kalp pili kullanan hastalar hariç),
• Konjestif kalp yetmezliği,
• Atriyal fibrilasyon/flatter ve eş-zamanlı Wolf-Parkinson-White Sendromu,
• Eş zamanlı beta-blokör kullanan hastalar.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Kalp Yetmezliği
Verapamil, hastaların çoğunda ön yükteki azalma (azalmış sistemik vasküler direnç) özelliğiyle, ventriküler performansta net bir bozulma olmadan kompanse olan negatif bir inotropik etkiye sahiptir. Şiddetli sol ventrikül disfonksiyonu bulunan (örn., ejeksiyon fraksiyonu %30'dan az veya orta dereceli ya da şiddetli kardiyak yetmezlik belirtileri olan) hastalarda ve beta adrenerjik blokör alıyorlarsa, her hangi bir derecede ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda verapamilden kaçınılmalıdır (Bkz. İlaç Etkileşimleri). Daha hafif ventrikül disfonksiyonu olan hastalar, verapamil tedavisinden önce mümkünse optimum dozlarda dijital ve/veya diüretiklerle kontrol edilmelidir. (Bkz. Uyarılar/Önlemler).
Hipotansiyon
Verapamilin farmakolojik etkisi, bazen kan basıncının normal düzeylerin altına düşmesine neden olabilir ve bu durum, baş dönmesi veya semptomatik hipotansiyonla sonuçlanabilir. Hipertansif hastalarda, kan basıncının normalin altına düşmesi olağan dışıdır.
Karaciğer Enzimlerinde Yükselme
Eş zamanlı alkali fosfataz ve bilirubin yükselmeleriyle birlikte olan ve olmayan transaminaz yükselmeleri bildirilmiştir. Bu gibi yükselmeler bazen geçicidir ve verapamil tedavisine devam edilmesine karşın ortadan kalkabilir. Verapamil ile bağlantılı birçok hepatoselüler hasar olgusu ilaca yeniden maruz kalınmasıyla kanıtlanmıştır; bunların yarısında SGOT, SGPT ve alkali fosfataz yükselmelerine ilave olarak bitkinlik, ateş, ve/veya sağ üst kadranda ağrı gibi klinik semptomlar ortaya çıkmıştır. Bu nedenle, verapamil alan hastalarda karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi gerekir.
Aksesuar Baypas İleti Yolu (Wolff-Parkinson-White veya Lown-Ganong-Levine)
Paroksismal ve/veya kronik atriyal fibrilasyonu veya atriyal flatteri ve mevcut bir aksesuar AV ileti yolu olan bazı hastalarda intravenöz verapamil (veya dijital) verildikten sonra aksesuar yoldan AV yolunu baypas yaparak çok hızlı bir ventriküler yanıt veya ventriküler fibrilasyon üreten, artmış bir ileriye doğru giden ileti gelişmiştir. Bunun oral verapamil ile oluşma riski belirlenmiş olmamakla birlikte oral verapamil almakta olan bu gibi hastalar risk altında olabilirler ve verapamilin bu hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Kontrendikasyonlar).
Tedavi çoğunlukla DC-kardiyoversiyondur. Kardiyoversiyon oral Isoptin'den sonra güvenli ve etkin bir biçimde kullanılmıştır.
Atriyoventriküler Blok
Verapamilin AV ileti ve SA nodu üzerindeki etkisi, asemptomatik birinci-derece blok ve geçici bradikardiye neden olabilir, bazen buna nodal kaçış ritimleri eşlik edebilir. PR aralığının uzaması, özellikle terapinin erken titrasyon fazında verapamilin plazma konsantrasyonlarıyla korelasyon göstermektedir. Ancak, daha yüksek derecelerden AV blok sık olmasa da (%0.8) gözlenmiştir. Belirgin birinci-derece blok veya ikinci- veya üçüncü-derece AV bloğa ilerleyen gelişim olması, dozajın azaltılmasını veya nadiren verapamil HCl'in kesilmesini ve klinik duruma bağlı olarak uygun tedavinin uygulanmasını gerektirir.
Hipertrofik Kardiyomiyopatili Hastalar (IHSS)
Hipertrofik kardiyomiyopatisi olan (çoğu propranolole refrakter olan veya tolere edemeyen) ve 720 mg/gün'e kadar olan dozlarda verapamil verilen hastalarda çeşitli şiddetli advers etkiler görülmüştür. Şiddetli sol ventriküler dışa akım obstrüksiyonu ve geçmişte sol ventrikül disfonksiyonu öyküsü bulunan üç hasta pulmoner ödem nedeniyle ex olmuştur. Genel olarak görülen advers etkiler; pulmoner ödem ve/veya şiddetli hipotansiyon, sinüs bradikardisi, ikinci-derece AV blok, sinüs arestidir.
Bu hasta grubunda mortalite oranı yüksek ciddi bir hastalığın bulunduğu dikkate alınmalıdır. Advers etkilerin çoğu dozun azaltılmasına iyi yanıt vermiş ve verapamilin kesilmesi nadiren gerekmiştir.
Hepatik Fonksiyonu Azalmış Hastalarda Kullanım
Verapamil büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edildiğinden, hepatik fonksiyonu azalmış olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Şiddetli karaciğer disfonksiyonu, çabuk salımlı verapamilin eliminasyon yarı-ömrünü yaklaşık 14 - 16 saat uzattığından; bu hastalara, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara verilen dozun yaklaşık %30'u verilmelidir. PR aralığının anormal uzaması dikkatle izlenmeli veya aşırı farmakolojik etkilerin başka belirtileri izlenmelidir (Bkz. Doz Aşımı).
Nöromüsküler İletisi Zayıflamış (Azalmış) Hastalarda Kullanım
Verapamilin Duchenne müsküler distrofisi olan hastalarda nöromüsküler iletiyi azalttığı, nöromüsküler blokaj ajanı veküronyumun etkisinden kurtulmayı uzattığı ve miyastenia graviste, Lambert-Eaton sendrom ve ilerlemiş Duchenne müsküler distrofide kötüleşmeye neden olduğu bildirilmiştir. Nöromüsküler iletisi yavaşlamış olan hastalara uygulandığında verapamil dozajını azaltmak gerekli olabilir.
Renal Fonksiyonu Azalmış Hastalarda Kullanım
Uygulanan verapamil dozunun yaklaşık %70'i idrarda metabolitler olarak atılır.
Yapılan karşılaştırma çalışmalarında böbrek fonksiyon bozukluğunun, son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda verapamil farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olmadığı gösterilmiş olmasına rağmen, çok sayıda vaka raporu verapamilin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli ve yakın gözlem altında kullanılması gerektiğini önermektedir.Verapamil hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Verapamil; renal fonksiyonu azalmış olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Bu hastalar PR aralığının uzaması veya başka aşırı doz belirtileri yönünden dikkatle izlenmelidir (Bkz. Doz Aşımı).
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
In vitro
metabolik çalışmalar verapamil hidroklorürün sitokrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Verapamilin CYP3A4 enzimlerinin ve P-glikoproteinin (P-gp) inhibitörü olduğu gösterilmiştir.
CYP3A4 indükleyicileri verapamilin plazma düzeyinde düşmeye sebep olurken, CYP3A4 inhibitörlerinin plazma verapamil düzeyinde yükselmeye sebep olduğu ve bu etkileşimlerin klinik açıdan anlamlı oldukları bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar ilaç etkileşmeleri açısından izlenmelidir.
Farmakokinetik nedenlere bağlı potansiyel ilaç etkileşimleri aşağıdaki tabloda verilmektedir:
Verapamil ile bağlantılı olan Potansiyel İlaç Etkileşimleri
Eş-zamanlı ilaç
| Verapamil veya eş-zamanlı ilaç üzerindeki potansiyel etki
| Yorum
|
Alfa blokörler
|
Prazosin
| t Prazosin Cmaks (~%40) yarılanma ömründe etki olmaksızın
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Terazosin
| t Terazosin EAA (~%24) ve Cmaks (~%25)
|
Antiaritmikler
|
Flekainid
| Flekainid plazma klirensi üzerinde minimal etki (<~%10); verapamil plazma klirensi üzerinde hiç etki yoktur
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Kinidin
| 1 Oral kinidin klirensi (~%35)
|
Antiastmatikler
|
Teofilin
| 1 Oral ve sistemik Cl ~%20
| Cl azalması sigara içenlerde daha azdır (~ %11)
|
Antikonvülsanlar
|
Karbamazepin
| İnatçı parsiyel epilepsi hastalarında t karbamazepin EAA (~%46)
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Fenitoin
| Verapamil plazma düzeyinde olası |
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Antidepresanlar
|
İmipramin
| t İmipramin EAA (~%15)
| Aktif metabolit desipraminin düzeylerini etkilemez
|
Antidiyabetikler
|
Gliburid
| t Gliburid Cmaks (~%28), EAA (~%26)
|
|
Antiinfektifler
|
Klaritromisin
| Verapamil düzeylerinde olası t
|
|
Eritromisin
| Verapamil düzeylerinde olası t
|
|
Rifampin
| i verapamil EAA (~%97), Cmaks (~%94), oral biyoyararlanım (~%92)
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Telitromisin
| Verapamil düzeylerinde olası t
|
|
Antineoplastikler
|
Doksorubisin
| Oral verapamil uygulaması ile t doksorubisin EAA (%89) ve Cmaks(%61)
| Küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalarda
|
IV verapamil uygulaması ile doksorubisin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik olmaz
| İleri evre neoplazması olan hastalarda
|
Barbitüratlar
|
Fenobarbital
| t Oral verapamil klirensi (~ 5 kat)
|
|
Eş-zamanlı ilaç | Verapamil veya eş-zamanlı ilaç üzerindeki potansiyel etki | Yorum |
Benzodiyazepinler ve diğer anksiyolitikler
|
Buspiron
| t Buspiron EAA, Cmaks~ 3.4 kat
|
|
Midazolam
| t Midazolam EAA (~3 kat) ve Cmaks(~ 2 kat)
|
|
Beta blokörler
|
Metoprolol
| Angina hastalarında t metoprolol EAA (~%32.5) ve Cmaks(~%41)
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Propranolol
| Angina hastalarında t propranolol EAA (~%65) ve Cmaks(~%94)
|
Kalp glikozitleri
|
Digitoksin
| [ Digitoksin toplam vücut klirensi (~%27) ve ekstrarenal klirens (~%29)
|
|
Digoksin
| Sağlıklı bireylerde: t digoksin Cmaks~%45-53
t digoksin Css~%42 ve t digoksin EAA ~%52
|
|
H2 Reseptör antagonistleri
|
Simetidin
| t Verapamil EAA,R: ~%25, S: ~%40; ve R- ve S-verapamil klirensinde buna karşılık gelen [
|
|
İmmünolojikler
|
Siklosporin
| t Siklosporin EAA, C, C
~%45
|
|
Everolimus
| Everolimus düzeylerinde olası t
|
|
Sirolimus
| Sirolimus düzeylerinde olası t
|
|
Takrolimus
| Takrolimus düzeylerinde olası t
|
|
Lipid düşürücü ajanlar
|
Atorvastatin
| Atorvastatin düzeylerinde olası t t verapamil EAA ~%42.8
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Lovastatin
| Lovastatin düzeylerinde olası t
|
Simvastatin
| t Simvastatin EAA (~2.6 kat),
C(~4.6 kat)
|
Serotonin reseptör agonistleri
|
Almotriptan
| t Almotriptan EAA (~%20) t Cmaks(~%24)
|
|
Ürikozürikler
|
Sulfinpirazon
| t Verapamil oral klirensi (~3 kat) 1 Biyoyararlanım (~%60)
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Diğer
|
Greyfurt suyu
| t R- (~%49) ve S- (~%37) verapamil EAA t R- (~%75) ve S- (~%51) verapamil Cmaks | Eliminasyon yarı ömrü ve renal klirens etkilenmez
|
St. John bitkisi
| i R- (~%78) ve S- (~%80) Verapamil EAA ile buna karşılık gelen Cmaksazalmaları
|
|
Diğer ilaç etkileşimleri ve ilave ilaç etkileşim bilgileri:
Antiaritmikler, beta blokörler
Kardiyovasküler etkilerde karşılıklı potansiyalizasyon (daha yüksek dereceli AV blok, kalp hızında daha fazla düşme, kalp yetmezliğinin indüksiyonu ve hipotansiyonun potansiyalizasyonu).
Antihipertansifler, diüretikler, vazodilatörler
Hipotansif etkinin potansiyalizasyonu.
Prazosin, terazosin
Aditif hipotansif etki.
HIV antiviral ajanlar
Ritonavir gibi bazı HIV antiviral ajanların potansiyel metabolik inhibisyonuna bağlı olarak, verapamilin plazma konsantrasyonları artabilir. Verapamil dikkatli kullanılmalı veya dozu azaltılmalıdır.
Kinidin
Hipotansiyon.
Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatili hastalarda pulmoner ödem oluşabilir.
Karbamazepin
Karbamazepin düzeylerinde artış.
Bu durum çift görme, baş ağrısı, ataksi veya baş dönmesi gibi karbamazepine ait yan etkilere sebep olabilir.
Fenitoin
Verapamil plazma düzeylerinde düşüşe ve verapamil hidroklorürün etkisinin azalmasına sebep olabilir.
Lityum
Lityum nörotoksisitesinde artış.
Rifampin
Kan basıncını düşürücü etkisi azalabilir.
Kolşisin
Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarı akış taşıyıcı molekülü P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Verapamilin CYP3A ve P-gp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Verapamil ve kolşisin birlikte uygulandıklarında P-gp ve/veya CYP3A'nın verapamil tarafından inhibisyonu, kolşisin temasının artmasına yol açabilir. Kombine kullanım önerilmemektedir.
Sülfinpirazon
Kan basıncını düşürücü etkisi azalabilir.
Nöromüsküler blokörler
Nöromüsküler bloke edici ajanların etkisi potansiyalize olabilir.
Asetil salisilik asit
Kanama eğiliminde artış.
Etanol (Alkol)
Etanolün plazma düzeylerinde yükselme.
HMG Co-A Redüktaz İnhibitörleri (“Statinler”)
Verapamil alan bir hastada HMG CoA redüktaz inhibitörleriyle (simvastatin, atorvastatin veya lovastatin) tedaviye mümkün olan en düşük dozda başlanmalı ve yukarı doğru titre edilmelidir. Eğer halen HMG CoA redüktaz inhibitörü alan bir hastaya verapamil tedavisi eklenecekse, statin dozunun azaltılması ve serum kolesterol konsantrasyonlarına göre yeniden titre edilmesi gündeme getirilmelidir.
Fluvastatin, pravastatin ve rosuvastatin CYP3A4 tarafından metabolize edilmezler ve verapamil ile etkileşim olasılıkları daha azdır.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi C'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda verapamil kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Gebelik esnasında kullanımı ancak çok açık bir gereklilik olduğunda önerilmelidir. Verapamil, plasenta engelini aşmakta ve göbek bağı damarlarında tespit edilebilmektedir.
Laktasyon dönemi
Verapamil, insan sütüne geçer. Oral yoldan verapamil uygulanan insanlardan alınan sınırlı verilere göre bebekteki verapamil bağıl dozun düşük olduğu tespit edilmiştir (annenin ağızdan aldığı dozun 0.1-1%) ve bundan dolayı verapamil kullanımı laktasyon döneminde uygun olabilir. Süt emen bebeklerdeki potansiyel yan etkiler göz önünde bulundurulduğunda, laktasyon döneminde verapamil ancak anne sağlığı için gerekliyse kullanılmalıdır.
Üreme yeteneği (fertilite)
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Farklı bireysel reaksiyonlara bağlı olarak, bazen araba ve diğer makineleri kullanma ve riskli koşullarda çalışma yetisi azalabilir. Bu durum özellikle tedavinin başlangıcında, doz yükseltildiğinde, başka bir ilaçtan geçiş yapıldığında ve alkol alınması halinde geçerlidir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre düzenlenmiştir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100), seyrek (>1/10,000, <1/1.000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
İmmün sistem bozuklukları
Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Parestezi, titreme (tremor), denge bozuklukları, parkinson benzeri sendrom, nistagmus, senkop, uyku hali, serebrovasküler atak Bilinmiyor: Extrapiramidal sendrom
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın olmayan:Vertigo Bilinmiyor: Kulak çınlaması
Kardiyak bozukluklar
Yaygın: Atriyoventriküler blok (1°, 2°, 3°), periferik ödem, ciddi taşikardi, konjestif kalp yetmezliği, bradikardi
Yaygın olmayan: Anjina, ventriküler fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, AV ayrılma, elektrik mekanik ayrılma, asistol
Bilinmiyor: Sinüs bradikardisi, sinüs durması, palpitasyonlar (çarpıntı)
Vasküler bozukluklar
Yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Klodikasyon, ekimoz, şok
Bilinmiyor: Yüz ve boyunda kızarma
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın: Konstipasyon Yaygın: Bulantı, gingival hiperplazi
Yaygın olmayan: İshal, ağız kuruluğu, gastrointestinal tıkanma Bilinmiyor: Kusma, ileus, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık
Deri ve derialtı dokusu bozuklukları
Yaygın: Kızarık döküntü
Yaygın olmayan: Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, saç kaybı, ürtiker, purpura, eksfoliyatif dermatit, saç rengi değişimi
Bilinmiyor: Anjiyoödem, makülopapüler döküntü, pruritus (kaşıntı), eritem
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Eklem ağrısı, kas krampları, miyoklonus Bilinmiyor: Kaslarda halsizlik, kas ağrısı, eklemde şişme
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon, jinekomasti, galaktore
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Bitkinlik
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı
Bilinmiyor: İritabilite
Lenf sistemi ve kan hastalıkları
Yaygın olmayan: Eozinofili
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Dispne
Yaygın olmayan: Bronşiyal spazm, laringeal spazm, solunum yetmezliği Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Depresyon, konfüzyon, psikotik semptomlar incelemeler
Bilinmiyor: Karaciğer enzimlerinde yükselme, prolaktin düzeylerinde yükselme
Pazarlama sonrası dönemde verapamil ve kolşisinin kombine kullanımıyla ilişkili tek bir paralizi (tetraparezi) bildirimi bulunmaktadır. Bu duruma, CYP3A4 ve P-gp'nin verapamil tarafından inhibisyonu sonucunda kolşisinin kan-beyin bariyerini geçmesi neden olmuş olabilir. Verapamil ve kolşisinin kombine kullanımı önerilmemektedir.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Aşırı dozun semptomları:
Verapamil hidroklorid zehirlenmesi sonrasında toksisite semptomları, alınan miktara, karşı önlemlerin alınma zamanına ve miyokard kontraktilitesine (yaşa bağımlı) bağlıdır.
Şiddetli verapamil zehirlenmesi vakalarında şu semptomlar gözlenir:
Kan basıcında şiddetli düşüş, kalp yetmezliği, kardiyovasküler şok veya kardiyak arestle sonuçlanabilen bradikardi veya taşikardi (AV disosiyasyonla birlikte junctional kaçış ritmi ve yüksek derece AV blok).
Komaya kadar giden bilinç bulanıklığı, hiperglisemi, hipokalemi, metabolik asidoz, hipoksi, pulmoner ödemle birlikte kardiyojenik şok, böbrek fonksiyonunda bozukluk ve nöbetler. Nadiren ölüm bildirilmiştir.
Aşırı dozun tedavisi:
Temel terapötik amaç bileşiğin elimine edilmesinin sağlanması ve stabil kardiyovasküler fonksiyonun geri kazandırılmasıdır.
Alınacak terapötik önlemler, uygulama zamanı ve şekline ve semptomların cinsi ve şiddetine bağlı olacaktır.
Uzamış salınımlı formülasyonların büyük miktarları ile zehirlenme durumlarında, ilacın alımından 48 saatten daha uzun bir süre sonra bağırsaklardan salınabileceği ve emilebileceği unutulmamalıdır.
Gastrointestinal motilite (bağırsak sesleri) yoksa, verapamil hidroklorid ile oral intoksikasyondan sonra alımdan sonra 12 saat geçmiş olsa bile midenin yıkanması tavsiye edilir. Uzamış salınımlı ürünlerle zehirlenmeden şüphe ediliyorsa, yoğun eliminasyon önlemleri endikedir (kusmanın uyarılması, endoskopi gözetiminde mide ve ince bağırsakların drenajı, intestinal lavaj, pürgatifler ve yüksek kolonik lavmanlar).
Hemodiyaliz önerilmez, çünkü verapamil hidroklorid diyaliz için uygun değildir. Ancak, hemofiltrasyon ve muhtemelen plazmaferez (kalsiyum kanal blokörlerinin plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanması) önerilir.
Kapalı kalp masajı, suni solunum, defibrilasyon ve/veya pacemaker tedavisi gibi standart acil resüsitasyon önlemleri önerilir.
Spesifik önlemler
:
Kardiyodepresan etkiler, hipotansiyon ve bradikardinin giderilmesi.
Bradikardi semptomatik olarak atropin ve/veya beta sempatomimetikler (isoprenalin, orsiprenalin) uygulayarak tedavi edilir. Yaşamı tehdit eden bradikardi kısa süreli pacemaker tedavisi gerektirir.
Kalsiyum spesifik bir antidottur. %10 kalsiyum glukonat solüsyonundan 10-20 ml intravenöz olarak (2.25-4.5 mmol) verilir ve gerektikçe tekrarlanır veya sürekli infüzyon şeklinde (5 mmol/saat) uygulanır.
Kardiyojenik şok ve arteryal vazodilatasyonun bir sonucu olan hipotansiyon dopamin (25 ^g /kg/dk'a kadar), dobutamin (15 ^g /kg/dk'a kadar), epinefrin veya noradrenalin ile tedavi edilir. Bu ilaçların doz ayarlaması sadece elde edilen yanıta bağlıdır. Serum kalsiyum düzeyleri normalin üst sınırında veya biraz yukarısında tutulmalıdır. Arteryal dilatasyon nedeni ile detoksifikasyonun erken safhalarında sıvı (Ringer's solüsyonu veya serum fizyolojik) uygulanmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Fenilalkil amin sınıfı kalsiyum antagonisti ATC kodu: C08DA01
Verapamil HCl bir kalsiyum kanal blokörüdür (yavaş kanal inhibitörü; kalsiyum antagonisti).
Verapamil HCl, kalsiyum iyonlarının kalp ve damarlardaki düz kas hücrelerinin içine transmembranöz yoldan akışını bloke eder. Miyokardın oksijen gereksinimini azaltır; bu durum kalp kası hücresindeki enerji tüketici metabolik süreçleri doğrudan etkilemesi, ve dolaylı olarak da, ön yükü azaltmasının bir sonucudur.
Koroner arterlerin vasküler düz kas dokusu üzerindeki kalsiyum bloke edici etki, post-stenotik dokularda bile miyokard perfüzyonunu artırır ve koroner spazmları relakse eder.
Verapamil hidroklorürün antihipertansif etkinliği, kalp hızında bir rebound artış olmaksızın, periferik vasküler dirençteki düşmeye bağlıdır. Normal kan basıncı değerlerinde dikkate değer bir etkilenme görülmez.
Verapamil hidroklorür, özellikle supraventriküler aritmi varlığında olmak üzere, özgün antiaritmik etkilere sahiptir. Atriyoventriküler düğümdeki iletiyi geciktirir. Sonuç, ritim bozukluğunun tipine bağlı olarak, sinüs ritminin restorasyonu ve/veya ventrikül hızının normalizasyonudur. Normal kalp hızı değerleri etkilenmez ya da hafifçe azalır.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Verapamilin %90-92'si ince barsaklardan hızla emilir. Yoğun hepatik ilk-geçiş metabolizması nedeniyle tek doz uygulamasından sonra değişmemiş bileşiğin ortalama sistemik biyoyararlanımı %22'dir. Biyoyararlanım, tekrarlı dozlardan sonra 1.5 ile 2 kat daha yüksektir. Oral uygulama sonrası 1-2 saat içerisinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Uygulanan verapamil dozu ve plazma düzeyleri arasında doğrusal olmayan bir korelesyon mevcuttur.
Dağılım:
Verapamilin yaklaşık % 90'ı da plazma proteinlerine bağlanır.
Metabolizma:
Eliminasyon yarı-ömrü üç ile yedi saattir. İlaç, karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olur. İnsanlarda bir dizi metabolit açığa çıkar; 12 metabolit tanımlanmıştır. Köpekler ile yapılan bir çalışmada tespit edildiği üzere, bunlardan yalnızca norverapamilin dikkate değer bir farmakolojik etkisi vardır ve verapamilin yaklaşık % 20'si kadardır.
Atılım:
Verapamil hidroklorür ve metabolitleri esas olarak renal yoldan elimine edilirler. Renal yoldan atılan ilacın yalnızca %3-4'ü değişmemiş ilaç halindedir. Dozun %50'si böbrekler yoluyla 24 saatte, %70'i ise beş gün içinde atılır. Dozun %16'ya kadar olan bölümü feçes ile atılmaktadır. Son evre böbrek yetmezliği olan hastalar ve böbrekleri sağlam kişiler üzerinde yürütülen karşılaştırmalı çalışmalarda gösterildiği üzere, böbrek fonksiyon bozukluğunun verapamil hidroklorür farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamaktadır. Karaciğer fonksiyon bozukluğunda, daha düşük oral klirens ve yüksek dağılım hacmi nedeniyle, verapamilin yarılanma ömrü uzar. Yaşlı hastalarda daha da uzayabilir.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut Toksisite:
Fare, sıçan ve kobayda tayin edilmiştir.
LD50(mg/kg vücut ağırlığı):
|
Deneyde kullanılan hayvan
| Uygulama yolu
| LD50(mg/kg)
|
Sıçan
| p.o
| 114
|
| s.c.
| 107
|
| i.v.
| 16
|
| i.p.
| 67
|
Fare
| p.o
| 163
|
| s.c.
| 68
|
| i.v.
| 8
|
| i.p.
| 68
|
Kobay
| p.o
| 140
|
Kronik Toksisite:
Bir çok deney serisinde Beagle köpeklerine ve SPF-sıçanlarına 18 aya kadar süreyle verapamil verildi. Sıçanlara 10- 62,5 mg/kg verapamil dozları yemle verildi. Köpekler ise 1085 mg/kg verapamil dozlarını kapsül içinde aldılar.
Sıçanlar verapamil'i maksimal doza kadar, kayda değer yan etki olmadan iyi tolere ettiler. Köpeklerde de tolerebilite iyiydi. Yüksek doz seviyesinde (30 mg/kg verapamil) köpeklerin gözünde katarakt oluşumu gibi etkiler gözlendi. Bu değişiklikler her seferinde tekrarlanmadı ve başka bir hayvan türünde gözlenmedi. İnsanda verapamile bağlı katarakt oluşumu şimdiye kadar bildirilmemiştir. Deneye katılan 42 Beagle köpeğinden 3'ü toksik doz seviyesinde (60 mg/kg ve üzeri) öldü. Kalp-dolaşım tetkiklerinde bradikardi, A
KISA URUN BILGISI
1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI
İSOPTİN® SR 240 mg Film Tablet
2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM
Etkin maddeler: Her tablet 240.0 mg verapamil HCl içerir.
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTIK FORM
Yavaş salımlı film tablet.
4. KLİNIK ÖZELLIKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
Verapamil hidroklorür aşağıdakiler gibi koroner arter hastalığı tablolarının (kalp kasına yetersiz oksijen gitmesi ile karakterize durumların) tedavisi için endikedir: Kronik stabil angina pektoris; anstabil angina pektoris (kreşendo angina, istirahat anginası); vazospastik angina pektoris (Prinzmetal angina, varyant angina); kalp yetmezliği olmayan hastalarda ve beta-blokörler endike değilse, miyokard enfarktüsü sonrası angina.
Verapamil aynı zamanda; paroksismal supraventriküler taşikardi, hızlı atriyoventriküler iletili atriyal fibrilasyon/atriyal flatter (Wolff-Parkinson-White sendromu dışında) tablolarındaki kalp ritmi bozuklukları ve ayrıca yüksek kan basıncı (hipertansiyon) tedavisi için de endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji
Verapamil hidroklorür dozu, hastalığın şiddetine uygun olarak, hastaya göre ayarlanmalıdır. Bütün endikasyonlarda ortalama günlük doz 240 mg ile 360 mg arasındadır. Günlük doz, uzun dönemde 480 mg'ı aşmamalıdır ama kısa dönem için daha yüksek dozlar kullanılabilir.
Uygulama süresi
Kullanım süresinde bir kısıtlama yoktur. Verapamil hidroklorür uzun dönemli kullanımdan sonra aniden kesilmemelidir. Dozajın azaltılarak kesilmesi önerilir.
Uygulama şekli
Tabletler emilmeden veya çiğnenmeden yeterli sıvıyla beraber, tercihen yemekte veya yemekten kısa süre sonra alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda ilacın metabolizması, hepatik disfonksiyonun şiddetine bağlı olarak az ya da çok miktarda gecikebilir ve bu durum, verapamil hidroklorürün etkilerini artırır veya uzatır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda dozaj gereksinimleri özel bir dikkatle ayarlanmalı ve başlangıçta düşük dozlar verilmelidir.
Isoptin® SR 240 mg Film Tablet, yüksek dozajlara (örn., günde 240 mg - 480 mg verapamil hidroklorür) gereksinimi olan hastalarda kullanılmalıdır. Daha düşük dozlara yeterli bir yanıt vermesi olası olan hastalar (örn., hepatik disfonksiyonu olan hastalar veya yaşlı hastalar) için aktif ilaç içeriği daha elverişli olan formülasyonlar kullanılmalıdır.
Yetişkinler ve vücut ağırlığı 50 kg'ın üstünde olan adolesanlarda kullanım:
Koroner arter hastalığı, paroksismal supraventriküler taşikardi, atrial flatter ve atrialfibrilasyon:
120-480 mg, bir ya da iki doza bölünmüş olarak.
Hipertansiyon:
120-480 mg, bir ya da iki doza bölünmüş olarak.
Pediyatrik popülasyon
(sadece kardiyak ritim bozukluğu için):
Isoptin
® SR 240 mg Film Tablet, çocuklarda kullanım için uygun değildir. Çocuklarda aktif ilaç içeriği daha elverişli olan formülasyonlar kullanılmalıdır.
4.3 Kontrendikasyonlar
Isoptin
® SR 240 mg Film Tablet kullanımı aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Verapamil veya ürünün bileşiminde yer alan yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık,
• Kardiyojenik şok,
• Komplikasyon gelişmiş akut miyokard enfarktüsü vakaları (bradikardi,hipotansiyon,sol kalp yetmezliği),
• II. ve III. derece AV blok (kalp pili kullanan hastalar hariç),
• Hasta sinüs sendromu (kalp pili kullanan hastalar hariç),
• Konjestif kalp yetmezliği,
• Atriyal fibrilasyon/flatter ve eş-zamanlı Wolf-Parkinson-White Sendromu,
• Eş zamanlı beta-blokör kullanan hastalar.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Kalp Yetmezliği
Verapamil, hastaların çoğunda ön yükteki azalma (azalmış sistemik vasküler direnç) özelliğiyle, ventriküler performansta net bir bozulma olmadan kompanse olan negatif bir inotropik etkiye sahiptir. Şiddetli sol ventrikül disfonksiyonu bulunan (örn., ejeksiyon fraksiyonu %30'dan az veya orta dereceli ya da şiddetli kardiyak yetmezlik belirtileri olan) hastalarda ve beta adrenerjik blokör alıyorlarsa, her hangi bir derecede ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda verapamilden kaçınılmalıdır (Bkz. İlaç Etkileşimleri). Daha hafif ventrikül disfonksiyonu olan hastalar, verapamil tedavisinden önce mümkünse optimum dozlarda dijital ve/veya diüretiklerle kontrol edilmelidir. (Bkz. Uyarılar/Önlemler).
Hipotansiyon
Verapamilin farmakolojik etkisi, bazen kan basıncının normal düzeylerin altına düşmesine neden olabilir ve bu durum, baş dönmesi veya semptomatik hipotansiyonla sonuçlanabilir. Hipertansif hastalarda, kan basıncının normalin altına düşmesi olağan dışıdır.
Karaciğer Enzimlerinde Yükselme
Eş zamanlı alkali fosfataz ve bilirubin yükselmeleriyle birlikte olan ve olmayan transaminaz yükselmeleri bildirilmiştir. Bu gibi yükselmeler bazen geçicidir ve verapamil tedavisine devam edilmesine karşın ortadan kalkabilir. Verapamil ile bağlantılı birçok hepatoselüler hasar olgusu ilaca yeniden maruz kalınmasıyla kanıtlanmıştır; bunların yarısında SGOT, SGPT ve alkali fosfataz yükselmelerine ilave olarak bitkinlik, ateş, ve/veya sağ üst kadranda ağrı gibi klinik semptomlar ortaya çıkmıştır. Bu nedenle, verapamil alan hastalarda karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi gerekir.
Aksesuar Baypas İleti Yolu (Wolff-Parkinson-White veya Lown-Ganong-Levine)
Paroksismal ve/veya kronik atriyal fibrilasyonu veya atriyal flatteri ve mevcut bir aksesuar AV ileti yolu olan bazı hastalarda intravenöz verapamil (veya dijital) verildikten sonra aksesuar yoldan AV yolunu baypas yaparak çok hızlı bir ventriküler yanıt veya ventriküler fibrilasyon üreten, artmış bir ileriye doğru giden ileti gelişmiştir. Bunun oral verapamil ile oluşma riski belirlenmiş olmamakla birlikte oral verapamil almakta olan bu gibi hastalar risk altında olabilirler ve verapamilin bu hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Kontrendikasyonlar).
Tedavi çoğunlukla DC-kardiyoversiyondur. Kardiyoversiyon oral Isoptin'den sonra güvenli ve etkin bir biçimde kullanılmıştır.
Atriyoventriküler Blok
Verapamilin AV ileti ve SA nodu üzerindeki etkisi, asemptomatik birinci-derece blok ve geçici bradikardiye neden olabilir, bazen buna nodal kaçış ritimleri eşlik edebilir. PR aralığının uzaması, özellikle terapinin erken titrasyon fazında verapamilin plazma konsantrasyonlarıyla korelasyon göstermektedir. Ancak, daha yüksek derecelerden AV blok sık olmasa da (%0.8) gözlenmiştir. Belirgin birinci-derece blok veya ikinci- veya üçüncü-derece AV bloğa ilerleyen gelişim olması, dozajın azaltılmasını veya nadiren verapamil HCl'in kesilmesini ve klinik duruma bağlı olarak uygun tedavinin uygulanmasını gerektirir.
Hipertrofik Kardiyomiyopatili Hastalar (IHSS)
Hipertrofik kardiyomiyopatisi olan (çoğu propranolole refrakter olan veya tolere edemeyen) ve 720 mg/gün'e kadar olan dozlarda verapamil verilen hastalarda çeşitli şiddetli advers etkiler görülmüştür. Şiddetli sol ventriküler dışa akım obstrüksiyonu ve geçmişte sol ventrikül disfonksiyonu öyküsü bulunan üç hasta pulmoner ödem nedeniyle ex olmuştur. Genel olarak görülen advers etkiler; pulmoner ödem ve/veya şiddetli hipotansiyon, sinüs bradikardisi, ikinci-derece AV blok, sinüs arestidir.
Bu hasta grubunda mortalite oranı yüksek ciddi bir hastalığın bulunduğu dikkate alınmalıdır. Advers etkilerin çoğu dozun azaltılmasına iyi yanıt vermiş ve verapamilin kesilmesi nadiren gerekmiştir.
Hepatik Fonksiyonu Azalmış Hastalarda Kullanım
Verapamil büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edildiğinden, hepatik fonksiyonu azalmış olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Şiddetli karaciğer disfonksiyonu, çabuk salımlı verapamilin eliminasyon yarı-ömrünü yaklaşık 14 - 16 saat uzattığından; bu hastalara, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara verilen dozun yaklaşık %30'u verilmelidir. PR aralığının anormal uzaması dikkatle izlenmeli veya aşırı farmakolojik etkilerin başka belirtileri izlenmelidir (Bkz. Doz Aşımı).
Nöromüsküler İletisi Zayıflamış (Azalmış) Hastalarda Kullanım
Verapamilin Duchenne müsküler distrofisi olan hastalarda nöromüsküler iletiyi azalttığı, nöromüsküler blokaj ajanı veküronyumun etkisinden kurtulmayı uzattığı ve miyastenia graviste, Lambert-Eaton sendrom ve ilerlemiş Duchenne müsküler distrofide kötüleşmeye neden olduğu bildirilmiştir. Nöromüsküler iletisi yavaşlamış olan hastalara uygulandığında verapamil dozajını azaltmak gerekli olabilir.
Renal Fonksiyonu Azalmış Hastalarda Kullanım
Uygulanan verapamil dozunun yaklaşık %70'i idrarda metabolitler olarak atılır.
Yapılan karşılaştırma çalışmalarında böbrek fonksiyon bozukluğunun, son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda verapamil farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olmadığı gösterilmiş olmasına rağmen, çok sayıda vaka raporu verapamilin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli ve yakın gözlem altında kullanılması gerektiğini önermektedir.Verapamil hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Verapamil; renal fonksiyonu azalmış olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Bu hastalar PR aralığının uzaması veya başka aşırı doz belirtileri yönünden dikkatle izlenmelidir (Bkz. Doz Aşımı).
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
In vitro
metabolik çalışmalar verapamil hidroklorürün sitokrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Verapamilin CYP3A4 enzimlerinin ve P-glikoproteinin (P-gp) inhibitörü olduğu gösterilmiştir.
CYP3A4 indükleyicileri verapamilin plazma düzeyinde düşmeye sebep olurken, CYP3A4 inhibitörlerinin plazma verapamil düzeyinde yükselmeye sebep olduğu ve bu etkileşimlerin klinik açıdan anlamlı oldukları bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar ilaç etkileşmeleri açısından izlenmelidir.
Farmakokinetik nedenlere bağlı potansiyel ilaç etkileşimleri aşağıdaki tabloda verilmektedir:
Verapamil ile bağlantılı olan Potansiyel İlaç Etkileşimleri
Eş-zamanlı ilaç
| Verapamil veya eş-zamanlı ilaç üzerindeki potansiyel etki
| Yorum
|
Alfa blokörler
|
Prazosin
| t Prazosin Cmaks (~%40) yarılanma ömründe etki olmaksızın
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Terazosin
| t Terazosin EAA (~%24) ve Cmaks (~%25)
|
Antiaritmikler
|
Flekainid
| Flekainid plazma klirensi üzerinde minimal etki (<~%10); verapamil plazma klirensi üzerinde hiç etki yoktur
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Kinidin
| 1 Oral kinidin klirensi (~%35)
|
Antiastmatikler
|
Teofilin
| 1 Oral ve sistemik Cl ~%20
| Cl azalması sigara içenlerde daha azdır (~ %11)
|
Antikonvülsanlar
|
Karbamazepin
| İnatçı parsiyel epilepsi hastalarında t karbamazepin EAA (~%46)
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Fenitoin
| Verapamil plazma düzeyinde olası |
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Antidepresanlar
|
İmipramin
| t İmipramin EAA (~%15)
| Aktif metabolit desipraminin düzeylerini etkilemez
|
Antidiyabetikler
|
Gliburid
| t Gliburid Cmaks (~%28), EAA (~%26)
|
|
Antiinfektifler
|
Klaritromisin
| Verapamil düzeylerinde olası t
|
|
Eritromisin
| Verapamil düzeylerinde olası t
|
|
Rifampin
| i verapamil EAA (~%97), Cmaks (~%94), oral biyoyararlanım (~%92)
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Telitromisin
| Verapamil düzeylerinde olası t
|
|
Antineoplastikler
|
Doksorubisin
| Oral verapamil uygulaması ile t doksorubisin EAA (%89) ve Cmaks(%61)
| Küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalarda
|
IV verapamil uygulaması ile doksorubisin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik olmaz
| İleri evre neoplazması olan hastalarda
|
Barbitüratlar
|
Fenobarbital
| t Oral verapamil klirensi (~ 5 kat)
|
|
Eş-zamanlı ilaç | Verapamil veya eş-zamanlı ilaç üzerindeki potansiyel etki | Yorum |
Benzodiyazepinler ve diğer anksiyolitikler
|
Buspiron
| t Buspiron EAA, Cmaks~ 3.4 kat
|
|
Midazolam
| t Midazolam EAA (~3 kat) ve Cmaks(~ 2 kat)
|
|
Beta blokörler
|
Metoprolol
| Angina hastalarında t metoprolol EAA (~%32.5) ve Cmaks(~%41)
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Propranolol
| Angina hastalarında t propranolol EAA (~%65) ve Cmaks(~%94)
|
Kalp glikozitleri
|
Digitoksin
| [ Digitoksin toplam vücut klirensi (~%27) ve ekstrarenal klirens (~%29)
|
|
Digoksin
| Sağlıklı bireylerde: t digoksin Cmaks~%45-53
t digoksin Css~%42 ve t digoksin EAA ~%52
|
|
H2 Reseptör antagonistleri
|
Simetidin
| t Verapamil EAA,R: ~%25, S: ~%40; ve R- ve S-verapamil klirensinde buna karşılık gelen [
|
|
İmmünolojikler
|
Siklosporin
| t Siklosporin EAA, C, C
~%45
|
|
Everolimus
| Everolimus düzeylerinde olası t
|
|
Sirolimus
| Sirolimus düzeylerinde olası t
|
|
Takrolimus
| Takrolimus düzeylerinde olası t
|
|
Lipid düşürücü ajanlar
|
Atorvastatin
| Atorvastatin düzeylerinde olası t t verapamil EAA ~%42.8
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Lovastatin
| Lovastatin düzeylerinde olası t
|
Simvastatin
| t Simvastatin EAA (~2.6 kat),
C(~4.6 kat)
|
Serotonin reseptör agonistleri
|
Almotriptan
| t Almotriptan EAA (~%20) t Cmaks(~%24)
|
|
Ürikozürikler
|
Sulfinpirazon
| t Verapamil oral klirensi (~3 kat) 1 Biyoyararlanım (~%60)
| İlave bilgi aşağıdadır
|
Diğer
|
Greyfurt suyu
| t R- (~%49) ve S- (~%37) verapamil EAA t R- (~%75) ve S- (~%51) verapamil Cmaks | Eliminasyon yarı ömrü ve renal klirens etkilenmez
|
St. John bitkisi
| i R- (~%78) ve S- (~%80) Verapamil EAA ile buna karşılık gelen Cmaksazalmaları
|
|
Diğer ilaç etkileşimleri ve ilave ilaç etkileşim bilgileri:
Antiaritmikler, beta blokörler
Kardiyovasküler etkilerde karşılıklı potansiyalizasyon (daha yüksek dereceli AV blok, kalp hızında daha fazla düşme, kalp yetmezliğinin indüksiyonu ve hipotansiyonun potansiyalizasyonu).
Antihipertansifler, diüretikler, vazodilatörler
Hipotansif etkinin potansiyalizasyonu.
Prazosin, terazosin
Aditif hipotansif etki.
HIV antiviral ajanlar
Ritonavir gibi bazı HIV antiviral ajanların potansiyel metabolik inhibisyonuna bağlı olarak, verapamilin plazma konsantrasyonları artabilir. Verapamil dikkatli kullanılmalı veya dozu azaltılmalıdır.
Kinidin
Hipotansiyon.
Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatili hastalarda pulmoner ödem oluşabilir.
Karbamazepin
Karbamazepin düzeylerinde artış.
Bu durum çift görme, baş ağrısı, ataksi veya baş dönmesi gibi karbamazepine ait yan etkilere sebep olabilir.
Fenitoin
Verapamil plazma düzeylerinde düşüşe ve verapamil hidroklorürün etkisinin azalmasına sebep olabilir.
Lityum
Lityum nörotoksisitesinde artış.
Rifampin
Kan basıncını düşürücü etkisi azalabilir.
Kolşisin
Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarı akış taşıyıcı molekülü P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Verapamilin CYP3A ve P-gp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Verapamil ve kolşisin birlikte uygulandıklarında P-gp ve/veya CYP3A'nın verapamil tarafından inhibisyonu, kolşisin temasının artmasına yol açabilir. Kombine kullanım önerilmemektedir.
Sülfinpirazon
Kan basıncını düşürücü etkisi azalabilir.
Nöromüsküler blokörler
Nöromüsküler bloke edici ajanların etkisi potansiyalize olabilir.
Asetil salisilik asit
Kanama eğiliminde artış.
Etanol (Alkol)
Etanolün plazma düzeylerinde yükselme.
HMG Co-A Redüktaz İnhibitörleri (“Statinler”)
Verapamil alan bir hastada HMG CoA redüktaz inhibitörleriyle (simvastatin, atorvastatin veya lovastatin) tedaviye mümkün olan en düşük dozda başlanmalı ve yukarı doğru titre edilmelidir. Eğer halen HMG CoA redüktaz inhibitörü alan bir hastaya verapamil tedavisi eklenecekse, statin dozunun azaltılması ve serum kolesterol konsantrasyonlarına göre yeniden titre edilmesi gündeme getirilmelidir.
Fluvastatin, pravastatin ve rosuvastatin CYP3A4 tarafından metabolize edilmezler ve verapamil ile etkileşim olasılıkları daha azdır.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi C'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda verapamil kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Gebelik esnasında kullanımı ancak çok açık bir gereklilik olduğunda önerilmelidir. Verapamil, plasenta engelini aşmakta ve göbek bağı damarlarında tespit edilebilmektedir.
Laktasyon dönemi
Verapamil, insan sütüne geçer. Oral yoldan verapamil uygulanan insanlardan alınan sınırlı verilere göre bebekteki verapamil bağıl dozun düşük olduğu tespit edilmiştir (annenin ağızdan aldığı dozun 0.1-1%) ve bundan dolayı verapamil kullanımı laktasyon döneminde uygun olabilir. Süt emen bebeklerdeki potansiyel yan etkiler göz önünde bulundurulduğunda, laktasyon döneminde verapamil ancak anne sağlığı için gerekliyse kullanılmalıdır.
Üreme yeteneği (fertilite)
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Farklı bireysel reaksiyonlara bağlı olarak, bazen araba ve diğer makineleri kullanma ve riskli koşullarda çalışma yetisi azalabilir. Bu durum özellikle tedavinin başlangıcında, doz yükseltildiğinde, başka bir ilaçtan geçiş yapıldığında ve alkol alınması halinde geçerlidir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre düzenlenmiştir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100), seyrek (>1/10,000, <1/1.000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
İmmün sistem bozuklukları
Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Parestezi, titreme (tremor), denge bozuklukları, parkinson benzeri sendrom, nistagmus, senkop, uyku hali, serebrovasküler atak Bilinmiyor: Extrapiramidal sendrom
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın olmayan:Vertigo Bilinmiyor: Kulak çınlaması
Kardiyak bozukluklar
Yaygın: Atriyoventriküler blok (1°, 2°, 3°), periferik ödem, ciddi taşikardi, konjestif kalp yetmezliği, bradikardi
Yaygın olmayan: Anjina, ventriküler fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, AV ayrılma, elektrik mekanik ayrılma, asistol
Bilinmiyor: Sinüs bradikardisi, sinüs durması, palpitasyonlar (çarpıntı)
Vasküler bozukluklar
Yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Klodikasyon, ekimoz, şok
Bilinmiyor: Yüz ve boyunda kızarma
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın: Konstipasyon Yaygın: Bulantı, gingival hiperplazi
Yaygın olmayan: İshal, ağız kuruluğu, gastrointestinal tıkanma Bilinmiyor: Kusma, ileus, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık
Deri ve derialtı dokusu bozuklukları
Yaygın: Kızarık döküntü
Yaygın olmayan: Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, saç kaybı, ürtiker, purpura, eksfoliyatif dermatit, saç rengi değişimi
Bilinmiyor: Anjiyoödem, makülopapüler döküntü, pruritus (kaşıntı), eritem
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Eklem ağrısı, kas krampları, miyoklonus Bilinmiyor: Kaslarda halsizlik, kas ağrısı, eklemde şişme
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon, jinekomasti, galaktore
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Bitkinlik
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı
Bilinmiyor: İritabilite
Lenf sistemi ve kan hastalıkları
Yaygın olmayan: Eozinofili
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Dispne
Yaygın olmayan: Bronşiyal spazm, laringeal spazm, solunum yetmezliği Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Depresyon, konfüzyon, psikotik semptomlar incelemeler
Bilinmiyor: Karaciğer enzimlerinde yükselme, prolaktin düzeylerinde yükselme
Pazarlama sonrası dönemde verapamil ve kolşisinin kombine kullanımıyla ilişkili tek bir paralizi (tetraparezi) bildirimi bulunmaktadır. Bu duruma, CYP3A4 ve P-gp'nin verapamil tarafından inhibisyonu sonucunda kolşisinin kan-beyin bariyerini geçmesi neden olmuş olabilir. Verapamil ve kolşisinin kombine kullanımı önerilmemektedir.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Aşırı dozun semptomları:
Verapamil hidroklorid zehirlenmesi sonrasında toksisite semptomları, alınan miktara, karşı önlemlerin alınma zamanına ve miyokard kontraktilitesine (yaşa bağımlı) bağlıdır.
Şiddetli verapamil zehirlenmesi vakalarında şu semptomlar gözlenir:
Kan basıcında şiddetli düşüş, kalp yetmezliği, kardiyovasküler şok veya kardiyak arestle sonuçlanabilen bradikardi veya taşikardi (AV disosiyasyonla birlikte junctional kaçış ritmi ve yüksek derece AV blok).
Komaya kadar giden bilinç bulanıklığı, hiperglisemi, hipokalemi, metabolik asidoz, hipoksi, pulmoner ödemle birlikte kardiyojenik şok, böbrek fonksiyonunda bozukluk ve nöbetler. Nadiren ölüm bildirilmiştir.
Aşırı dozun tedavisi:
Temel terapötik amaç bileşiğin elimine edilmesinin sağlanması ve stabil kardiyovasküler fonksiyonun geri kazandırılmasıdır.
Alınacak terapötik önlemler, uygulama zamanı ve şekline ve semptomların cinsi ve şiddetine bağlı olacaktır.
Uzamış salınımlı formülasyonların büyük miktarları ile zehirlenme durumlarında, ilacın alımından 48 saatten daha uzun bir süre sonra bağırsaklardan salınabileceği ve emilebileceği unutulmamalıdır.
Gastrointestinal motilite (bağırsak sesleri) yoksa, verapamil hidroklorid ile oral intoksikasyondan sonra alımdan sonra 12 saat geçmiş olsa bile midenin yıkanması tavsiye edilir. Uzamış salınımlı ürünlerle zehirlenmeden şüphe ediliyorsa, yoğun eliminasyon önlemleri endikedir (kusmanın uyarılması, endoskopi gözetiminde mide ve ince bağırsakların drenajı, intestinal lavaj, pürgatifler ve yüksek kolonik lavmanlar).
Hemodiyaliz önerilmez, çünkü verapamil hidroklorid diyaliz için uygun değildir. Ancak, hemofiltrasyon ve muhtemelen plazmaferez (kalsiyum kanal blokörlerinin plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanması) önerilir.
Kapalı kalp masajı, suni solunum, defibrilasyon ve/veya pacemaker tedavisi gibi standart acil resüsitasyon önlemleri önerilir.
Spesifik önlemler
:
Kardiyodepresan etkiler, hipotansiyon ve bradikardinin giderilmesi.
Bradikardi semptomatik olarak atropin ve/veya beta sempatomimetikler (isoprenalin, orsiprenalin) uygulayarak tedavi edilir. Yaşamı tehdit eden bradikardi kısa süreli pacemaker tedavisi gerektirir.
Kalsiyum spesifik bir antidottur. %10 kalsiyum glukonat solüsyonundan 10-20 ml intravenöz olarak (2.25-4.5 mmol) verilir ve gerektikçe tekrarlanır veya sürekli infüzyon şeklinde (5 mmol/saat) uygulanır.
Kardiyojenik şok ve arteryal vazodilatasyonun bir sonucu olan hipotansiyon dopamin (25 ^g /kg/dk'a kadar), dobutamin (15 ^g /kg/dk'a kadar), epinefrin veya noradrenalin ile tedavi edilir. Bu ilaçların doz ayarlaması sadece elde edilen yanıta bağlıdır. Serum kalsiyum düzeyleri normalin üst sınırında veya biraz yukarısında tutulmalıdır. Arteryal dilatasyon nedeni ile detoksifikasyonun erken safhalarında sıvı (Ringer's solüsyonu veya serum fizyolojik) uygulanmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Fenilalkil amin sınıfı kalsiyum antagonisti ATC kodu: C08DA01
Verapamil HCl bir kalsiyum kanal blokörüdür (yavaş kanal inhibitörü; kalsiyum antagonisti).
Verapamil HCl, kalsiyum iyonlarının kalp ve damarlardaki düz kas hücrelerinin içine transmembranöz yoldan akışını bloke eder. Miyokardın oksijen gereksinimini azaltır; bu durum kalp kası hücresindeki enerji tüketici metabolik süreçleri doğrudan etkilemesi, ve dolaylı olarak da, ön yükü azaltmasının bir sonucudur.
Koroner arterlerin vasküler düz kas dokusu üzerindeki kalsiyum bloke edici etki, post-stenotik dokularda bile miyokard perfüzyonunu artırır ve koroner spazmları relakse eder.
Verapamil hidroklorürün antihipertansif etkinliği, kalp hızında bir rebound artış olmaksızın, periferik vasküler dirençteki düşmeye bağlıdır. Normal kan basıncı değerlerinde dikkate değer bir etkilenme görülmez.
Verapamil hidroklorür, özellikle supraventriküler aritmi varlığında olmak üzere, özgün antiaritmik etkilere sahiptir. Atriyoventriküler düğümdeki iletiyi geciktirir. Sonuç, ritim bozukluğunun tipine bağlı olarak, sinüs ritminin restorasyonu ve/veya ventrikül hızının normalizasyonudur. Normal kalp hızı değerleri etkilenmez ya da hafifçe azalır.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Verapamilin %90-92'si ince barsaklardan hızla emilir. Yoğun hepatik ilk-geçiş metabolizması nedeniyle tek doz uygulamasından sonra değişmemiş bileşiğin ortalama sistemik biyoyararlanımı %22'dir. Biyoyararlanım, tekrarlı dozlardan sonra 1.5 ile 2 kat daha yüksektir. Oral uygulama sonrası 1-2 saat içerisinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Uygulanan verapamil dozu ve plazma düzeyleri arasında doğrusal olmayan bir korelesyon mevcuttur.
Dağılım:
Verapamilin yaklaşık % 90'ı da plazma proteinlerine bağlanır.
Metabolizma:
Eliminasyon yarı-ömrü üç ile yedi saattir. İlaç, karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olur. İnsanlarda bir dizi metabolit açığa çıkar; 12 metabolit tanımlanmıştır. Köpekler ile yapılan bir çalışmada tespit edildiği üzere, bunlardan yalnızca norverapamilin dikkate değer bir farmakolojik etkisi vardır ve verapamilin yaklaşık % 20'si kadardır.
Atılım:
Verapamil hidroklorür ve metabolitleri esas olarak renal yoldan elimine edilirler. Renal yoldan atılan ilacın yalnızca %3-4'ü değişmemiş ilaç halindedir. Dozun %50'si böbrekler yoluyla 24 saatte, %70'i ise beş gün içinde atılır. Dozun %16'ya kadar olan bölümü feçes ile atılmaktadır. Son evre böbrek yetmezliği olan hastalar ve böbrekleri sağlam kişiler üzerinde yürütülen karşılaştırmalı çalışmalarda gösterildiği üzere, böbrek fonksiyon bozukluğunun verapamil hidroklorür farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamaktadır. Karaciğer fonksiyon bozukluğunda, daha düşük oral klirens ve yüksek dağılım hacmi nedeniyle, verapamilin yarılanma ömrü uzar. Yaşlı hastalarda daha da uzayabilir.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut Toksisite:
Fare, sıçan ve kobayda tayin edilmiştir.
LD50(mg/kg vücut ağırlığı):
|
Deneyde kullanılan hayvan
| Uygulama yolu
| LD50(mg/kg)
|
Sıçan
| p.o
| 114
|
| s.c.
| 107
|
| i.v.
| 16
|
| i.p.
| 67
|
Fare
| p.o
| 163
|
| s.c.
| 68
|
| i.v.
| 8
|
| i.p.
| 68
|
Kobay
| p.o
| 140
|
Kronik Toksisite:
Bir çok deney serisinde Beagle köpeklerine ve SPF-sıçanlarına 18 aya kadar süreyle verapamil verildi. Sıçanlara 10- 62,5 mg/kg verapamil dozları yemle verildi. Köpekler ise 1085 mg/kg verapamil dozlarını kapsül içinde aldılar.
Sıçanlar verapamil'i maksimal doza kadar, kayda değer yan etki olmadan iyi tolere ettiler. Köpeklerde de tolerebilite iyiydi. Yüksek doz seviyesinde (30 mg/kg verapamil) köpeklerin gözünde katarakt oluşumu gibi etkiler gözlendi. Bu değişiklikler her seferinde tekrarlanmadı ve başka bir hayvan türünde gözlenmedi. İnsanda verapamile bağlı katarakt oluşumu şimdiye kadar bildirilmemiştir. Deneye katılan 42 Beagle köpeğinden 3'ü toksik doz seviyesinde (60 mg/kg ve üzeri) öldü. Kalp-dolaşım tetkiklerinde bradikardi, A
