İMAVEC 400 mg Kapsül Ağız yoluyla alınır.

Etken Madde

Her bir kapsül 400 mg imatinibe eşdeğer miktarda İmatinib Mesilat içerir.

Yardımcı madde(ler):Mikrokristalin selüloz, krospovidon, kroskarmelloz sodyum,

kolloidal anhidröz silika, magnezyum stearat, titanyum dioksit, tartrazine (FD&C Yellow No.5)    "

Bu Kullanma Talimatında:

1. IMAVEC nedir ve ne için kullanılır?

2. IMAVEC’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. IMAVEC nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. IMAVEC’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.IMAVEC nedir ve ne için kullanılır?

İMAVEC’in etkin maddesi imatinib mesilattır. İmatinib mesilat protein kinaz inhibitörleri denilen bir ilaç sınıfına aittir.

İMAVEC, 30 kapsül ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.

İMAVEC, krem renkli kapsül içinde beyaz toz şeklindedir.

İMAVEC, aşağıdaki hastalıkların tedavisinde kullanılır:

• Kronik faz miyeloid lösemi (KML). Lösemi, beyaz kan hücrelerinin bir kanser şeklidir. Bu beyaz kan hücreleri genelde vücudun enfeksiyonlara karşı savaşmasına yardımcı olur. Kronik miyeloid lösemi (KML), bazı anormal beyaz kan hücrelerinin (“miyeloid” hücreler olarak adlandırılan) kontrolsüz bir şekilde büyümesi şeklinde tanımlanan bir lösemi çeşididir.
• Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph-pozitif ALL. Lösemi, beyaz kan hücrelerinin bir kanser şeklidir. Bu beyaz kan hücreleri genelde vücudun enfeksiyonlara karşı savaşmasına yardımcı olur. Akut lenfoblastik lösemi bazı anormal beyaz kan hücrelerinin (“lenfoblastlar” olarak adlandırılan) kontrolsüz bir şekilde büyümesi şeklinde tanımlanan bir lösemi çeşididir. İMAVEC bu hücrelerin büyümesini engeller.
• Hipereozinofilik sendrom (HES) ve sistemik mastosiztoz. Bu hastalıklar bazı hücrelerin (“eozinofil” ve “mast hücresi”) kontrol dışı büyümeye başlaması ile meydana gelir. İMAVEC bu hastalıkların belirli alt tiplerinde bu hücrelerin büyümesini engeller.

İMAVEC, yukarıda listelenmiş olan hastalıklarda anormal hücrelerin büyümesini engeller.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi IMAVEC’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa İMAVEC’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Şiddetli alerjik reaksiyon (Döküntü, eklem ağrısı yüz, dudaklar, dil ve/veya boğazda şişlik, yutma ve nefes almada zorluk, ciltte şiddetli kaşıntı [şişliklerle birlikte])

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin İMAVEC’e karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

İMAVEC’in olası yan etkileri aşağıda görülme sıklığına göre verilmiştir.

Çok yaygın (1/10’dan daha sık)

Kilo artışı

Baş ağrısı

Bulantı, kusma, diyare, hazımsızlık, karın ağrısı

Döküntü

Kas spazmları ve krampları, kas ve kemiklerde ağrı, eklem ağrısı

Vücudun su tutması (sıvı retansiyonu), ödem

Yorgunluk

Ateş, şiddetli üşüme,    boğaz    ağrısı ve    ağız    ülseri    gibi    enfeksiyon    belirtileri.

İMAVEC kandaki beyaz kan hücrelerinin miktarını azaltarak enfeksiyonlara karşı duyarlılığı arttırabilir.

Sebebi açıklanamayan    kanama    veya herhangi    bir    yaralanma    olmaksızın    meydana

gelen yara.

Yaygın (1/10 - 1/100 arası)

Anoreksi, kilo kaybı,

Baş dönmesi, uykusuzluk,

Tat alma bozukluğu,

Konjunktivit (göz iltihabı), gözyaşında çoğalma, gözlerde kuruluk, bulanık görme,

Burun kanaması, nefes almada zorlanma, öksürük,

Karında şişkinlik veya ağrı, midede gaz, kabızlık, ağız kuruluğu,

Mide yanması, ağız ülseri,

Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruluk, deri duyarlılığında artma veya azalma,

Anormal saç dökülmesi veya zayıflaması,

Gece terleme, zayıflık, ateş basması, üşüme,

El ve ayaklarda uyuşma,

Eklemlerde şişme ve eklem ağrısı,

Kanama,

Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan (1/100 - 1/1000 arası)

Kanda kreatinin artması, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin artması, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin artması, kanda alkalin fosfataz artışı (kan testleri),

Kalp çarpıntısı, kalp atış hızında artış, konjestif kalp yetmezliği (nefes darlığı, ayaklarda şişme, halsizlik, yorgunluk), pulmoner ödem (ciddi nefes darlığı, huzursuzluk, endişe, pembe ve köpüklü balgam, terleme, sararma),

Deride solgunluk, bitkinlik, nefessiz kalma, koyu renkli idrar (kırmızı kan hücrelerinin seviyelerinin azalmasının belirtileri),

Şiddetli baş ağrısı, kollarda ve bacaklarda zayıflık veya felç, konuşma zorluğu, ani bilinç kaybı (sinir sistemi hastalıkları belirtileri),

Gözlerde ağrı veya görüntünün kötüleşmesi,

Vertigo, kulak çınlaması, duyma kaybı,

Öksürük, nefes alma zorluğu veya nefes alırken ağrı,

Ağız içi iltihabı, ağız ülseri, geğirme, yemek borusunda enflamasyon, asit, mide ülseri, kusmukta, dışkı ve idrarda kan, siyah dışkı, yutma güçlüğü, şiddetli karın ağrısı,

İdrara çıkmada azalma, susuzluk, böbrek ağrısı,

Döküntü, deride kızarıklık, dudaklarda, deride, gözlerde ve ağızda kabarma, deri soyulması, ateş, derideki kırmızı ve mor lekelerin artması, kaşınma, yanma hissi, püstül döküntü (deri hastalıkları belirtileri),

Kas spazmları, ateş, kırmızı-kahverengi idrar, kaslarda ağrı ve zayıflama (kas hastalıkları belirtisi),

Kaslarda zayıflama, kas spazmları, anormal kalp ritmi, bulantı, sık sık nefes

8/11

alma, idrarda bulanıklık, yorgunluk ve/veya eklemlerde rahatsızlık (kandaki potasyum

ürik asit ve fosfor seviyerinin yükseliği ve kalsiyum seviyesinin düşüklüğü belirtileri),

İştah artışı, iştah azalması,

Sinüzit (yüz ve baş ağrısı, burun akıntısı, uyuşukluk), üst solunum yolu enfeksiyonu, grip, idrar yolu enfeksiyonu

Enfeksiyon yolu ile meydana gelen derinin akut inflamasyonu (selülit belirtileri),

Bulantı, diyare, kusma, karın ağrısı veya ateş (inflamatuar barsak hastalıklarının belirtisi),

Hissiz veya soğuk el ve ayak parmakları (Reynaud’s sendromu belirtileri),

Yüksek tansiyon, düşük tansiyon,

•    Halsizlik,

Bulantı, tat alma kaybı, açık renkli idrar, derinin ve gözlerin sararması,

Bazen bulantı ve kusmaya eşlik eden pelvik ağrı, açıklanamayan vajinal kanama, baş dönmesi, baygınlık ve kan basıncında azalma (jinekolojik hastalıkların belirtisi),

Sersemlik, baş dönmesi, bayılma,

Deride solgunluk, bitkinlik, nefessiz kalma, koyu renkli idrar (kırmızı kan hücrelerinin

seviyelerinin azalmasının belirtileri),

Seyrek (1/1000 - 1/10000 arası)

Kanda amilaz seviyesinde artış (kan testi),

Göğüs ağrısı, ateş, yorgunluk, düzensiz kalp atımı (kalp krizi, anjina gibi kalp hastalıkları belirtileri),

Hemolitik anemi (yorgunluk, halsizlik, nefes darlığı, baş dönmesi, baş ağrısı; ellerde veya ayaklarda soğukluk; deride, dişetlerinde ve tırnaklarda soluklaşma; ve göğüs ağrısı),

Optik nevrit (bir gözde akut görme kaybı, gözün hareket ederken ağrıması), kafa-içi basıncında artış, konvülziyon (bilinç kaybı, kasların istemsiz ve şiddetli bir şekilde kasılıp gevşemesi),

Katarakt, göz tansiyonu, görmede bulanıklık,

Bulantı, diyare, kusma, karın ağrısı veya ateş (inflamatuar barsak hastalıklarının belirtisi)

Sweet sendromu (ağrılı eritematöz plaklar, ateş, artralji, periferik lökositoz, üst dermişte ödem ve yoğun nötrofil infiltrasyonu ile karakterize dermatoz), anjiyonörotik ödem (derialtında belirli bir bölgeyle sınırlı, döküntülere benzeyen iri ve ağrısız şişliklerin belirdiği alerjik bozukluk), tırnakların renk değiştirmesi, veziküler döküntü, eritema multiforme (ağızda ve vücudun diğer alanlarında su toplaması şeklinde döküntü), akut jeneralize ekzantem püstülöz (AJEP), lökositoklastik vaskülit (kan damarı enflamasyonu), Stevens-Johnson sendromu (özellikle dudak-ağız'da, el-kol, bacaklar ve genital organda yaralara yol açan sendrom),

Kalçada ağrı veya yürüme zorluğu.

Mantar enfeksiyonu

Karaciğer yetmezliği, karaciğer nekrozu

Bilinç bulanıklığı

Bilinmeyen

Tümör kanaması/tümör nekrozu,

Perikardit (kalp zarı iltihabı), kardiyak tamponlama,

Beyin ödemi,

Göz içi kanaması,

Akut solunum yetmezliği, interstisyel akciğer hastalığı (nefes darlığı, genel yorgunluk ve güçsüzlük, iştah ve kilo kaybı, öksürük),

Barsak tıkanıklığı, mide-barsak kanalı perforasyonu, divertikülit (bağırsak duvarının dışarıya doğru kesecik halinde çıkması),

• Likenoid keratoz, liken planus, toksik epidermal nekroz (deri hastalıkları),

• Avasküler nekroz (üst bacak kemiğinin baş kısmında meydana gelen bir hastalık)//kalça nekrozu,

Tromboz (damar içinde bir kan pıhtısının oluşması)/emboli (kanla taşınan yabancı bir cismin damarı tıkaması)

Yan etkilerin raporlanması

2.IMAVEC kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

IMAVEC'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer, imatinib ya da İMAVEC’in içerdiği herhangi bir maddeye aşırı duyarlılığınız (alerjik) varsa kullanmayınız.

IMAVEC'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Eğer:

Böbrek ve karaciğer problemleriniz varsa veya önceden olduysa,

Tiroid beziniz alındığı için levotroksin tedavisi alıyorsanız,

Eğer yukarıdaki durumlardan herhangi biri size uyuyorsa (veya emin değilseniz); İMAVEC’i kullanmayınız ve İMAVEC’in herhangi bir dozunu kullanmaya başlamadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

İMAVEC kullanırken şiddetli sıvı tutulumu meydana gelebilir. Eğer aşırı kilo alımı gözlenirse acilen doktora bildirilmelidir.

İMAVEC’in etkilerini değerlendirmek için doktorunuz durumunuzu düzenli olarak kontrol edecektir. İMAVEC kullanırken, düzenli aralıklarla kan testleri ve kilo kontrolü yapılacaktır.

İMAVEC çocuklarda KML tedavisinde kullanılır. 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması ile ilgili herhangi bir tecrübe mevcut değildir. Çocuklarda Ph-pozitif ALL ile ilgili deneyimler sınırlıdır.

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

IMAVEC'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

IMAVEC'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

İMAVEC’in yemeklerle birlikte alınması midenizin korunmasına yardımcı olur.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Hamileyseniz, hamile kalmayı planlıyorsanız veya hamile olduğunuzdan şüpheleniyorsanız hemen doktorunuza söyleyiniz.

İMAVEC hamilelik sırasında eğer gerçekten çok gerekli değil ise kullanılmamalıdır. Doktorunuz size hamilelik sırasında İMAVEC kullanımının potansiyel risklerini anlatacaktır.

Hamile kalma olasılığı olan bayanlar tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Tedavi sırasında çocuk emzirmeyiniz.

Araç ve makina kullanımı

İmatinib sersemlik veya bulanık görmeye sebep olabileceğinden araç veya makine kullanırken dikkatli olunuz.

IMAVEC'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder. Bu miktar, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için bir risk oluşturmaz.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Reçetesiz (örneğin parasetamol) ve bitkisel ilaçlar (örneğin St. John’s Wort) da dahil olmak üzere herhangi bir ilaç kullanıyorsanız ya da yakın zamanda kullandıysanız doktorunuza veya eczacınıza bildirmeniz gerekmektedir. Bazı ilaçlar İMAVEC ile birlikte kullanılırsa İMAVEC’in etkisini değiştirebilir. Bu ilaçlar İMAVEC’in etkisini azaltarak veya arttırarak İMAVEC’i etkisiz kılabilir ya da yan etkilerin oranını arttırabilir. Benzer şekilde İMAVEC’de bazı ilaçların etkisini değiştirebilir.

5.IMAVEC'in saklanması

İMAVEC’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra IMAVEC'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz IMAVEC'i kullanmayınız.

Ruhsat Sahibi:    KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi Cad., No:40 Üsküdar / İstanbul

İmal Yeri:    KOÇAK    FARMA    İlaç    ve    Kimya    Sanayi    A.Ş.

Organize Sanayi Bölgesi, Çerkezköy / Tekirdağ

KISA URUN biLGİSİ

1.BEŞERİ TıBBI URUNUNADI

İMAVEC 400 mg Kapsül

2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM

Etkin madde :

Her bir kapsülde 400 mg imatinibe eşdeğer miktarda imatinib mesilat bulunmaktadır.

Yardımcı madde :

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖTIK FORM

Kapsül
0 no.lu fildişi opak/fildişi opak kapsüllerde sarı renkli toz.

4.KLINIK ÖZELLIKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

İMAVEC;
•Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
•Akselere faz Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
•Blastik faz Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
•Diğer tedavilere dirençli Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
•İlk tanısı Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedavi ile Philedelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,
•Yeni tanı konulmuş Philedelphia kromozomu pozitif lenfoblastik lösemi (Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ilaçlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,
•Relaps-refrakter Philedelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ilaçlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,
•FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.
İMAVEC'in etkinliği KML vakalarındaki bir bütün olarak hematolojik ve sitogenetik yanıt oranları ve hastalıksız sağ kalım süresi ve Philedephia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) vakalarındaki hematolojik ve sitogenetik sağ kalım oranları göz önünde tutularak değerlendirilmektedir. Sağ kalım süresinin uzadığını gösteren, kontrol grubuna yer verilerek yapılmış herhangi bir çalışma yoktur.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomları bulunan hastaların tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Gastrointestinal tahriş riskinin en aza indirgenmesi için reçetelenen doz yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. 400 veya 600 miligramlık dozlar günde bir defada, 800 miligramlık doz ise 400 miligramlık dozlar halinde bir sabah ve bir akşam olmak üzere iki bölümde alınmalıdır.
Kapsülleri yutamayan hastalarda kapsül içeriği bir bardak su veya elma suyu içerisinde çözdürülebilir. İhtiyaç duyulan sayıda kapsülün içeriği, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık kapsül için yaklaşık 50, 200 miligramlık kapsül için yaklaşık 400 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, kapsül içeriği tam olarak çözündükten sonra derhal içilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi (KML) pozolojisi

Kronik fazda KML'li hastalar için önerilen İMAVEC dozu 400 mg/gün, akselere ya da blastik fazda olanlar için önerilen doz ise 600 mg/gün'dür. Tedavi, hastaya yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.
Klinik çalışmalarda imatinib tedavisi hastalık ilerleyene kadar devam etmiştir. Sitogenetik yanıt alındıktan sonra tedavinin durdurulmasının etkileri araştırılmamıştır.
İlaç kullanımıyla ilişkili ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili olmayan nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik yanıt elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; hastalığı kronik fazda olanlarda dozun 400 mg'dan 600 mg veya 800 mg'a yükseltilmesi, ya da hastalığı akselere veya blast fazında bulunanlarda dozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir. Advers reaksiyon insidansının daha yüksek dozlarda artma ihtimali akılda tutulmalı ve uygulanan dozun yükseltildiği hastalar yakından takip edilmelidir.

Çocuklardaki KML pozolojisi

Çocuklardaki KML pozolojisi vücut yüzey alanına göre, mg/m² olarak hesaplanmaktadır. Yeni tanı konmuş Ph+ KML vakalarında önerilen günlük doz 340 mg/m² 'dir (toplam doz 600 mg'ı geçmemelidir). Kök hücre transplantasyonu ardından yineleyen ya da interferon alfa tedavisine dirençli kronik fazda Ph+ KML vakalarında önerilen günlük doz sırasıyla günde 260 mg/m²'dır. Günlük doz, 1 defada ya da biri sabah, diğeri akşam olmak üzere 2 defada verilebilir. Doz önerileri şimdilik, az sayıdaki pediatrik hastada kazanılan tecrübeyi temel almaktadır (bkz. Farmakodinamik özellikler ve Farmakokinetik özellikler). İMAVEC'in 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması konusunda herhangi bir tecrübe mevcut değildir.
İlaç kullanımıyla ilişkili ciddi advers etki ve lösemiyle ilişkili olmayan ağır nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik yanıt elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; günlük dozun 340 mg/m²'den 570 mg/m²'ye yükseltilmesi düşünülebilir. Advers reaksiyon insidansının daha yüksek dozlarda artma ihtimali akılda tutulmalı ve uygulanan dozun yükseltildiği hastalar yakından takip edilmelidir.

Philadelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) pozolojisi

Ph+ ALL hastalarında önerilen İMAVEC dozu, 600 mg/gün'dür. Bu hastalıkta hematoloji uzmanları tarafından tedavi tüm fazlar boyunca kontrol etmelidir. Tedavi Programı: Mevcut verilere dayanarak, yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemili (Ph+ ALL) yetişkin hastalarda kemoterapinin başlangıç, destek ve idame fazında kemoterapi ile kombine olarak günlük 600 mg dozda uygulanan İMAVEC'in etkili ve güvenilir olduğunu göstermiştir. İMAVEC tedavisinin süresi seçilen tedavi programına göre değişebilir ancak genellikle tedaviden iyi bir sonuç alınana kadar devam ettirilir. Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemili yetişkin (Ph+ALL) hastalarda 600 mg İMAVEC monoterapisi güvenilir ve etkilidir ve tedavi hastalık ilerleyene devam ettirilir.

Hipereozinofilik sendrom (HES) ve sistemik mastositoz pozolojisi

HES ve sistemik mastositoz hastalarında tavsiye edilen başlangıç dozu 100 mg/gün'dür. Eğer yeterli yanıt alınamazsa ve yan etkiler görülmezse doz 100 mg'dan 400 mg'a yükseltilebilir. Bu doz aşılmamalıdır. Tedavi hasta yarar sağladığı sürece devam etmelidir.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

İMAVEC kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ciddiyetine göre tedavi uygun şekilde devam ettirilir. Eğer bilirubin, normal üst limitin (IULN) 3 mislini aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında IULN değerinin 5 katından fazla artış olursa, İMAVEC, bilirubin düzeyleri < 1.5 x IULN ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x IULN seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg^'a veya 600 mg'dan 4200 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m²/gün'den 200 mg/m²/gün'e veya 340 mg/m²/gün'den 260 mg/m²/gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo:Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

ANC< 1,0 x 1^/L ve/veya
Trombositler<50x 10⁹/L
1.ANC> 1,5 x 10⁹/L ve trombositler > 75x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir.
2.Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır.
ANC < 1,0 x1^/L ve/veya
Trombositler <50x10⁹/L
1.ANC> 1,5 x 1^/L ve trombositler > 75x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir.
2.Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır.
3.Hematolojik advers reaksiyonun yinelemesi ANC <1,0 x10⁹/L ve/veya trombositler <50x10⁹/L) durumunda 1inci adım tekrarlanır ve MATENİL tedavisi 300 mg doza azaltılarak yeniden başlatılır.
Pediatrik kronik faz KML (340 mg/m² dozunda)
ANC < 1,0 x1^/L ve/veya
Trombositler <50x10⁹/L
1.ANC> 1,5 x 1^/L ve trombositler > 75x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir.
2.Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır.
3.Hematolojik advers reaksiyonun yinelemesi (ANC<1,0 x10⁹
/L ve/veya trombositler <50x10⁹/L) durumunda 1inci adım tekrarlanır ve İMAVEC tedavisi 260 mg/m doza azaltılarak yeniden başlatılır.
Akselere ve blast fazında KML ve Ph+ALL (başlangıç dozu 600 mg)
^aANC < 0,5 x10⁹/L ve/veya
Trombositler <10 x10⁹/L
1.Sitopenin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edilir (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi)
2.Eğer sitopeni lösemiye bağlı değil ise İMAVEC dozu 400 mg'a düşürülür.
3.Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, İMAVEC dozu 300 mg'a düşürülür.
4.Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC > 1,0 x 10⁹/L ve trombositler > 20 x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC durdurulur ve daha sonra 300 mg ile tedaviye

başlanır.

_
Pediatrik akselere veblast fazında KML(başlangıç dozu 340mg/m²) ^aANC < 0,5 x10⁹/L ve/veya
Trombositler <10 x10⁹/L
1. Sitopenin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edilir (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lösemiye bağlı değil ise İMAVEC dozu 260 mg/m²'ye düşürülür.
3.Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, İMAVEC dozu 200 mg/m²'ye düşürülür.
4.Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC >1,0 x 10⁹/L ve trombositler >20 x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC durdurulur ve daha sonra 200 mg/m

ile tedaviye başlanır.

_
ANC= Tam nötrofil sayısı
^aen az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Pediatrik kullanım

İMAVEC'in 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı konusunda henüz çalışma bulunmamaktadır. Ph+ALL'li çocuk hastalarda deneyim sınırlıdır. HES'li çocuk hastalar ile ilgili çalışma bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günlük 400 mg verilmelidir. Tolere edilemediği takdirde doz, kabul azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu sınıflandırılması:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu Hafif
Orta şiddetli
Şiddetli
AST herhangi bir değer
ULN: Normal üst limit AST: Aspartat aminotransferaz
Karaciğer fonksiyon testleri
Toplam bilirubin:=1,5 ULN
AST:>ULN (toplam bilirubin >ULN ise normal
veya Toplam bilirubin:>1,5-3,0 ULN
AST: herhangi bir değer
Toplam bilirubin:>3-10 ULN

Böbrek yetmezliği

İmatinibin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan böbrek yetmezliği olan hastalarda serbest imatinib klerensinde azalma görülmesi beklenmez. Hafif veya orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (kreatinin klerensi= 20-59 ml/dk) hastalarda tedaviye önerilen minimum günlük doz olan 400 mg/gün ile başlanmalıdır. Her ne kadar çok sınırlı bilgi mevcutsa da ağır böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 20 ml/dk) veya
diyaliz gören hastalarda da tedaviye aynı doz (400 mg) ile başlanabilir. Bununla birlikte bu hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilemediğinde doz düşürülebilir veya yeterli etki görülmediğinde doz artırabilir.

Yaşlı hastalar

İmatinibin farmakokinetik özellikleri spesifik olarak yaşlılarda çalışılmamıştır. Katılan hastaların %20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, erişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3.Kontrendikasyonlar

İmitanib ya da İMAVEC içeriğindeki, maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontraendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmatinib, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında ilaç etkileşimleri görülebilir (bkz. bölüm 4.5). CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum)

ile eşzamanlı kullanımı imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltıp, terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bu nedenle, imatinib ve güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). İmatinib ile tedavi sırasında levotroksin replasman tedavisi alan tiroidektomli hastalarda hipotiroidizm görülmüştür. Bu hastaların TSH seviyeleri yakından izlenmelidir. İmatinib büyük oranda karaciğerde metabolize olur ve sadece %13'ü böbrekler yolu ile atılır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2). İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte kullanıldığında ciddi hepatik reaksiyonlarda görülmüştür. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen kemoterapi kürleriyle birlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonları dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).
İmatinib alan yeni tanısı konmuş KML hastalarının yaklaşık %2,5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efüzyonu, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani kilo artışı görülmesi halinde dikkatle araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kalp hastalığı öyküsü bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kalp hastalığı ya da kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan hastalar dikkatle takip edilmeli, kalp yetmezliğini düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Kardiyak komplikasyonların geliştiği hipereozinofili sendromu (HES) olan hastalarda imatinib tedavisine başlanmasıyla, tek tük kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyon vakası bildirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. İmatinib tedavisiyle nadiren kardiyak advers olaylar bildirildiğinden HES/KEL hastalarında tedaviye başlanmadan önce yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalıdır. PDGFR geninde yeniden düzenlemelerle birlikte miyelodiplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) yüksek eozinofil seviyeleriyle ilişkili olabilir. Bu nedenle HES'li hastalarda ve eozinofil seviyeleri yüksek MDS/MPD'li hastalarda ekokardiyogram, serum troponin düzeyleri ölçülmeli ve kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirilmelidir. Bunlardan biri anormalse, tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozda profilaktik sistemik steroid kullanılması ve hastanın kardiyoloji uzmanı tarafından takip edilmesi düşünülmelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder. Bu miktar, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için bir risk oluşturmaz.

Laboratuar testleri

İMAVEC ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında imatinib tedavisi, nötropeni ya da trombositopeni ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik faz ile karşılaştırıldığında, akselere veya blastik fazda daha sık görülürler. Doz ve Kullanım şekli bölümünde önerildiği gibi İMAVEC tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir. İMAVEC alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir. Böbrek fonksiyonları normal olanlara kıyasla böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda muhtemelen bir imatinib bağlayan protein olan alfa-asid glikoproteinin plazma seviyesindeki artış nedeniyle plazma imatinib maruziyeti artma eğilimi gösterir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda İMAVEC dikkatle uygulanmalıdır. Tolere edilemediği takdirde doz azaltılabilir.
Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları bölümünde (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli) önerildiği gibi bu laboratuar anormalileri, İMAVEC ile tedavi kesilerek ve/veya dozu azaltılarak tedavi edilmelidir. İMAVEC ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli bir miktarda atılmazlar. Kreatinin klerensinin yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir ve yaş İMAVEC kinetiğini anlamlı olarak etkilememektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarla yürütülmüş klinik çalışmaların olmaması nedeniyle doz ayarlamalarıyla ilgili özel öneriler verilememektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri imatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) imatinib metabolizmasını azaltıp konsantrasyonlarını arttırabilirler. Sağlıklı gönüllülere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinib maruziyetinde anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama C maks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 artmıştır). İMAVEC, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler metabolizmayı arttırabilir ve imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4 indüksiyonu yapan ilaçlarla (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Worth olarak da bilinen

H^ypericum perforatum)%54

ve %74) önemli ölçüde (p <0,05) azalmaya neden olduğu görülmüştür. Rifampin veya CYP3A4 indüktörü diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması düşünülmelidir.

İMAVEC ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C maks ve EAA değerlerini sırasıyla 2 ve 3,5 kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Bu nedenle İMAVEC, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin ya da pimozid) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. İMAVEC, diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.). İmatinib, aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe etmektedir. Varfarin ile eşzamanlı uygulama sırasında protrombin zamanında (PZ) uzama gözlenmiştir. Kumarinler verildiğinde İMAVEC tedavisinin başında ve sonunda ve doz değiştirildiğinde kısa vadeli PZ takibi gereklidir. Alternatif olarak, düşük moleküler ağırlıklı heparin düşünülmelidir. İn vitro olarak, İMAVEC CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. Günde iki kere 400 mg imatinib uygulamasının CYP2D6 aracılı metroprolol metabolizması üzerinde inhibitör etki gösterdiği ve metroprololün Cmaks ve EAA değerlerinin %23 oranında arttığı belirlenmiştir. CYP2D6 substratlarıyla birlikte verildiğinde imatinib dozunun ayarlanması gerekmemekle birlikte metroprolol gibi dar terapötik pencereye sahip substratlarla birlikte verildiğinde dikkatli olunması önerilir. Metroprolol ile tedavi edilen hastaların klinik olarak izlenmesi düşünülmelidir. İn vitro ortamda İMAVEC, parasetamolün in vitro O-glukuronidasyonunu inhibe eder (terapötik düzeylerdeki Ki değeri 58,5 mikromol/L). Levotroksin alan tiroidektomili hastalarda eş zamanlı olarak İMAVEC verildiğinde levotroksinin plazma maruziyeti azalabilir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemekle birlikte dikkatli olunması önerilmektedir.
Ph+ ALL hastalarında kemoterapi ile birlikte imatinib uygulamasına ilişkin klinik deneyim bulunmaktadır, fakat kemoterapi kürleri ile imatinib arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkilerinde (örn. hepatoksisite, miyelosüpresyon ve diğerleri) artış görülebilir ve L-asparaginaz ile birlikte kullanıldığında hepatotoksisitenin artabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle İMAVEC ile birlikte kullanıldığında özel önlem alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir. İMAVEC, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda imatinib kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamakla birlikte hayvanlarda yapılan çalışmalarda reproduktif toksisite gözlenmiştir.
İMAVEC kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. İMAVEC'in gebelikte kullanılması durumunda hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskler hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Emziren iki annede yapılan çalışmalarda hem imatinib hem de aktif metabolitnin insan sütüne geçebildiğini göstermiştir. Bir hastada süt-plazma oranı incelenmiş ve bu oranın imatinib için 0,5, metaboliti için ise 0,9 olduğu belirlenmiştir. İmatinib ve metabolitinin konsantrasyonu ve bebeğin günlük maksimum süt alımı göz önünde bulundurulduğunda toplam maruziyetin düşük olması (terapötik dozun yaklaşık %10'u) beklenmektedir. Bununla birlikte düşük dozda maruziyetin bebek üzerindeki etkileri bilinmediğinden İMAVEC tedavisi sırasında emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

İmatinibin sperm sayısı, fonksiyonu ve fertilite üzerine potansiyel etkisi çalışılmamıştır. İmatinibin sperm üzerindeki etkisi bilinmemektedir, dolayısıyla cinsel yönden aktif olan hem erkekler hem de kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkilerine ilişkin çalışma bulunmamakla birlikte, hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler görülebileceği bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8.İstenmeyen etkiler

İlerlemiş evrede maligniteler bulunan hastalarda, altta yatan hastalığa bağlı semptomların çok çeşitli olması, hastalığın ilerlemesi ve beraberinde çok sayıda ilaç kullanılması nedeniyle advers olayların nedeninin saptanmasını zorlaştıran çeşitli yanıltıcı tıbbi koşullar bulunabilir. KML hastaların büyük bölümünde, herhangi bir zamanda advers olaylar gelişmiş, ancak bunların büyük bölümü hafif-orta şiddette olmuş; klinik çalışmalara ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle devam edemeyen hastaların oranı yeni teşhis edilenlerde %2,4, interferon tedavisinin başarısız olduğu geç kronik faz vakalarında %4, interferon tedavisinin başarısız oluğu akselere faz vakalarında %4 ve interferon tedavisinin başarısız olduğu blastik faz vakalarında %5 olmuştur.
En sık bildirilen ilaçla ilişkili advers olaylar (>%10) hafif bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, bitkinlik, miyalji, kas krampları ve döküntü olmuş, bunlar kolaylıkla tedavi edilmiştir. Yüzeyel ödemler, tüm çalışmaların ortak bir bulgusu olmuş, daha çok periorbital ya da alt ekstremite ödemleri şeklinde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren ciddi olmuş, diüretiklerle, diğer destek tedavileriyle ya da bazı hastalarda İMAVEC dozu azaltılarak giderilmiştir.
İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapiyle birlikte kullanıldığında, transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.
Plevra efüzyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemle birlikte ya da ödemsiz hızlı kilo alımı gibi çeşitli advers olaylar bütün olarak "sıvı tutulumu (retansiyonu)" şeklinde tanımlanabilir. Bu olaylar genellikle İMAVEC tedavisi kesilerek ve diüretiklerle ya da diğer uygun destek önlemleriyle tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu olayların çok azı ciddi ya da yaşamı tehdit eder nitelikte olabilir ve blast krizi olan bir hasta karmaşık bir plevra efüzyonu, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği klinik hikayesiyle ölmüştür. Pediatrik çalışmalarda, ilaç emniyetiyle ilgili hiçbir özel bulguyla karşılaşılmamıştır.
Advers etkiler sıklıklarına göre şu şekilde sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

incelemeler

Çok yaygın: Kilo artışı Yaygın: Kilo azalması
Yaygın olmayan: Kanda kreatinin artması, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin artması, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin artması, kanda alkalin fosfataz artışı Seyrek: Kan amilaz seviyesinin artması

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği1, pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kalp durması, miyokard enfarktüsü, anjina pektoris, perikardiyal efüzyon

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni
Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Baş dönmesi, tat duyusu bozuklukları, parestezi, hipoestezi
Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferal nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,
huzursuz bacak sendromu, titreme, beyin kanaması
Seyrek: Optik nevrit, kafa-içi basıncının artması, konvülziyon

Göz bozuklukları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktival hemoraj, konjunktivit, göz kuruluğu, bulanık görme
Yaygın olmayan: Göz iritasyonu, göz ağrısı, orbital ödem, skleral kanama, retina kanaması,
blefarit, maküler ödem
Seyrek: Katarakt, glokom, papila ödemi

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, duyma kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Burun kanaması, dispne, öksürük
Yaygın olmayan: Plevra efüzyonu², faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek: Plöritik ağrı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, dispepsi, karın ağrısı
Yaygın: Gaz, abdominal distansiyon, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruluğu, gastrit Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülseri, gastrointestinal kanama, geğirme, özofajit, asit, mide ülseri, hematemez, kilitiz, disfaji, pankreatit Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuvar barsak hastalığı

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, böbrek ağrısı, sık sık idrar yapmak, hematüri

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzema/deri döküntüsü
Yaygın: kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan: Kontüzyon, püstüler döküntü, terlemede artış, ürtiker ekimoz, yaralanma eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hiperpigmentasyon, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, follikülit, peteşi, sedef hastalığı, purpura, , büllöz döküntü Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's sendromu), tırnakların renk değiştirmesi, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritema multiforme, akut jeneralize ekzantem püstülöz (AJEP), lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu

Kas iskelet, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyaljiyi de kapsayan kas-iskelet ağrıları, artralji, kemik ağrısı
Yaygın: Eklemlerde şişme
Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik
Seyrek: Kas zayıflığı, artirit, rabdomiyoliz/miyopati

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayanlar: Hipokalemi, iştah artışı, iştah azalması, hipofosfatemi, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnazemi.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes simplex, herpes zoster, nazofarenjit, pnömoni³, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, grip, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenterit, sepsis. Seyrek: Fungal enfeksiyon

Vasküler bozukluklar⁴

Yaygın: Kızarma, hemoraji
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Reynaud's fenomeni.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşulları

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme, rigor Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, halsizlik

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan: Sarılık, hepatit, hiperbilirübinemi
Seyrek: Karaciğer yetmezliği⁵, karaciğer nekrozu

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, memelerde büyüme, skrotum ödemi, menoraji, meme ucunda ağrı, cinsel disfonksiyon, adet düzensizliği, erektil disfonksiyon Seyrek: Hemorajik, corpus luteum/hemorajik over kisti

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Uykusuzluk
Yaygın olmayan: Depresyon, anksiyete, libido azalması Seyrek: Konfüzyon
1Konjestif kalp yetmezliği dahil kardiyak olaylar dönüştürülmüş KML'li hastalarda kronik KML'li hastalardan daha yaygın görülmektedir.
2Plevra efüzyonu dönüştürülmüş KML'li hastalarda en yaygın rapor edilen hastalıktır.
3Pnömoni dönüştürülmüş KML'li hastalarda oldukça yaygın görülmektedir.
4Kanama dönüştürülmüş KML'li hastalarda (KML-AP, KML-BC) oldukça yaygın görülmektedir.
5Karaciğer yetmezliği ve karaciğer nekrozu ile ilgili bazı ölümcül durumlar rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası veriler

İyi huylu, kötü huylu ve belirsiz neoplazma (kistler ve polipler dahil)

Bilinmeyen: Tümör hemorajı/tümör nekrozu

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmeyen: Anafilaktik şok

Kardiyak bozukluklar

Bilinmeyen: Perikardit, kardiyak tamponlama

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmeyen: Serebral ödem

Göz bozuklukları

Bilinmeyen: Vitröz hemoraj

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmeyen: Akut solunum yetmezliği¹, interstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal bozukluklar

Bilinmeyen: İleus/interstisyel obstrüksiyon, gastrointestinal perforasyon, divertikülit

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bilinmeyen: Likenoid keratoz, liken planus Bilinmeyen: Toksik epidermal nekroz

Kas iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Bilinmeyen: Avasküler nekroz/kalça nekrozu

Vasküler bozukluklar

Bilinmeyen: Tromboz/emboli
¹İlerlemiş hastalığı, şiddetli enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden durumları bulunan hastalarda ölümcül vakalar rapor edilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, >750 mg gibi yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Üçüncü veya 4. dereceden nötropenilerin (ANC <1.0x10⁹/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50x10⁹/L) blastik ve akselere fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarınındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarında nötropeni %15 ve tromb

KISA URUN biLGİSİ

1.BEŞERİ TıBBI URUNUNADI

İMAVEC 400 mg Kapsül

2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM

Etkin madde :

Her bir kapsülde 400 mg imatinibe eşdeğer miktarda imatinib mesilat bulunmaktadır.

Yardımcı madde :

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖTIK FORM

Kapsül
0 no.lu fildişi opak/fildişi opak kapsüllerde sarı renkli toz.

4.KLINIK ÖZELLIKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

İMAVEC;
•Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
•Akselere faz Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
•Blastik faz Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
•Diğer tedavilere dirençli Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
•İlk tanısı Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedavi ile Philedelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,
•Yeni tanı konulmuş Philedelphia kromozomu pozitif lenfoblastik lösemi (Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ilaçlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,
•Relaps-refrakter Philedelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ilaçlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,
•FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.
İMAVEC'in etkinliği KML vakalarındaki bir bütün olarak hematolojik ve sitogenetik yanıt oranları ve hastalıksız sağ kalım süresi ve Philedephia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) vakalarındaki hematolojik ve sitogenetik sağ kalım oranları göz önünde tutularak değerlendirilmektedir. Sağ kalım süresinin uzadığını gösteren, kontrol grubuna yer verilerek yapılmış herhangi bir çalışma yoktur.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomları bulunan hastaların tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Gastrointestinal tahriş riskinin en aza indirgenmesi için reçetelenen doz yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. 400 veya 600 miligramlık dozlar günde bir defada, 800 miligramlık doz ise 400 miligramlık dozlar halinde bir sabah ve bir akşam olmak üzere iki bölümde alınmalıdır.
Kapsülleri yutamayan hastalarda kapsül içeriği bir bardak su veya elma suyu içerisinde çözdürülebilir. İhtiyaç duyulan sayıda kapsülün içeriği, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık kapsül için yaklaşık 50, 200 miligramlık kapsül için yaklaşık 400 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, kapsül içeriği tam olarak çözündükten sonra derhal içilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi (KML) pozolojisi

Kronik fazda KML'li hastalar için önerilen İMAVEC dozu 400 mg/gün, akselere ya da blastik fazda olanlar için önerilen doz ise 600 mg/gün'dür. Tedavi, hastaya yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.
Klinik çalışmalarda imatinib tedavisi hastalık ilerleyene kadar devam etmiştir. Sitogenetik yanıt alındıktan sonra tedavinin durdurulmasının etkileri araştırılmamıştır.
İlaç kullanımıyla ilişkili ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili olmayan nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik yanıt elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; hastalığı kronik fazda olanlarda dozun 400 mg'dan 600 mg veya 800 mg'a yükseltilmesi, ya da hastalığı akselere veya blast fazında bulunanlarda dozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir. Advers reaksiyon insidansının daha yüksek dozlarda artma ihtimali akılda tutulmalı ve uygulanan dozun yükseltildiği hastalar yakından takip edilmelidir.

Çocuklardaki KML pozolojisi

Çocuklardaki KML pozolojisi vücut yüzey alanına göre, mg/m² olarak hesaplanmaktadır. Yeni tanı konmuş Ph+ KML vakalarında önerilen günlük doz 340 mg/m² 'dir (toplam doz 600 mg'ı geçmemelidir). Kök hücre transplantasyonu ardından yineleyen ya da interferon alfa tedavisine dirençli kronik fazda Ph+ KML vakalarında önerilen günlük doz sırasıyla günde 260 mg/m²'dır. Günlük doz, 1 defada ya da biri sabah, diğeri akşam olmak üzere 2 defada verilebilir. Doz önerileri şimdilik, az sayıdaki pediatrik hastada kazanılan tecrübeyi temel almaktadır (bkz. Farmakodinamik özellikler ve Farmakokinetik özellikler). İMAVEC'in 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması konusunda herhangi bir tecrübe mevcut değildir.
İlaç kullanımıyla ilişkili ciddi advers etki ve lösemiyle ilişkili olmayan ağır nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik yanıt elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; günlük dozun 340 mg/m²'den 570 mg/m²'ye yükseltilmesi düşünülebilir. Advers reaksiyon insidansının daha yüksek dozlarda artma ihtimali akılda tutulmalı ve uygulanan dozun yükseltildiği hastalar yakından takip edilmelidir.

Philadelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) pozolojisi

Ph+ ALL hastalarında önerilen İMAVEC dozu, 600 mg/gün'dür. Bu hastalıkta hematoloji uzmanları tarafından tedavi tüm fazlar boyunca kontrol etmelidir. Tedavi Programı: Mevcut verilere dayanarak, yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemili (Ph+ ALL) yetişkin hastalarda kemoterapinin başlangıç, destek ve idame fazında kemoterapi ile kombine olarak günlük 600 mg dozda uygulanan İMAVEC'in etkili ve güvenilir olduğunu göstermiştir. İMAVEC tedavisinin süresi seçilen tedavi programına göre değişebilir ancak genellikle tedaviden iyi bir sonuç alınana kadar devam ettirilir. Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemili yetişkin (Ph+ALL) hastalarda 600 mg İMAVEC monoterapisi güvenilir ve etkilidir ve tedavi hastalık ilerleyene devam ettirilir.

Hipereozinofilik sendrom (HES) ve sistemik mastositoz pozolojisi

HES ve sistemik mastositoz hastalarında tavsiye edilen başlangıç dozu 100 mg/gün'dür. Eğer yeterli yanıt alınamazsa ve yan etkiler görülmezse doz 100 mg'dan 400 mg'a yükseltilebilir. Bu doz aşılmamalıdır. Tedavi hasta yarar sağladığı sürece devam etmelidir.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

İMAVEC kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ciddiyetine göre tedavi uygun şekilde devam ettirilir. Eğer bilirubin, normal üst limitin (IULN) 3 mislini aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında IULN değerinin 5 katından fazla artış olursa, İMAVEC, bilirubin düzeyleri < 1.5 x IULN ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x IULN seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg^'a veya 600 mg'dan 4200 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m²/gün'den 200 mg/m²/gün'e veya 340 mg/m²/gün'den 260 mg/m²/gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo:Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

ANC< 1,0 x 1^/L ve/veya
Trombositler<50x 10⁹/L
1.ANC> 1,5 x 10⁹/L ve trombositler > 75x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir.
2.Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır.
ANC < 1,0 x1^/L ve/veya
Trombositler <50x10⁹/L
1.ANC> 1,5 x 1^/L ve trombositler > 75x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir.
2.Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır.
3.Hematolojik advers reaksiyonun yinelemesi ANC <1,0 x10⁹/L ve/veya trombositler <50x10⁹/L) durumunda 1inci adım tekrarlanır ve MATENİL tedavisi 300 mg doza azaltılarak yeniden başlatılır.
Pediatrik kronik faz KML (340 mg/m² dozunda)
ANC < 1,0 x1^/L ve/veya
Trombositler <50x10⁹/L
1.ANC> 1,5 x 1^/L ve trombositler > 75x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir.
2.Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır.
3.Hematolojik advers reaksiyonun yinelemesi (ANC<1,0 x10⁹
/L ve/veya trombositler <50x10⁹/L) durumunda 1inci adım tekrarlanır ve İMAVEC tedavisi 260 mg/m doza azaltılarak yeniden başlatılır.
Akselere ve blast fazında KML ve Ph+ALL (başlangıç dozu 600 mg)
^aANC < 0,5 x10⁹/L ve/veya
Trombositler <10 x10⁹/L
1.Sitopenin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edilir (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi)
2.Eğer sitopeni lösemiye bağlı değil ise İMAVEC dozu 400 mg'a düşürülür.
3.Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, İMAVEC dozu 300 mg'a düşürülür.
4.Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC > 1,0 x 10⁹/L ve trombositler > 20 x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC durdurulur ve daha sonra 300 mg ile tedaviye

başlanır.

_
Pediatrik akselere veblast fazında KML(başlangıç dozu 340mg/m²) ^aANC < 0,5 x10⁹/L ve/veya
Trombositler <10 x10⁹/L
1. Sitopenin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edilir (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lösemiye bağlı değil ise İMAVEC dozu 260 mg/m²'ye düşürülür.
3.Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, İMAVEC dozu 200 mg/m²'ye düşürülür.
4.Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC >1,0 x 10⁹/L ve trombositler >20 x 10⁹/L oluncaya kadar İMAVEC durdurulur ve daha sonra 200 mg/m

ile tedaviye başlanır.

_
ANC= Tam nötrofil sayısı
^aen az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Pediatrik kullanım

İMAVEC'in 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı konusunda henüz çalışma bulunmamaktadır. Ph+ALL'li çocuk hastalarda deneyim sınırlıdır. HES'li çocuk hastalar ile ilgili çalışma bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günlük 400 mg verilmelidir. Tolere edilemediği takdirde doz, kabul azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu sınıflandırılması:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu Hafif
Orta şiddetli
Şiddetli
AST herhangi bir değer
ULN: Normal üst limit AST: Aspartat aminotransferaz
Karaciğer fonksiyon testleri
Toplam bilirubin:=1,5 ULN
AST:>ULN (toplam bilirubin >ULN ise normal
veya Toplam bilirubin:>1,5-3,0 ULN
AST: herhangi bir değer
Toplam bilirubin:>3-10 ULN

Böbrek yetmezliği

İmatinibin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan böbrek yetmezliği olan hastalarda serbest imatinib klerensinde azalma görülmesi beklenmez. Hafif veya orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (kreatinin klerensi= 20-59 ml/dk) hastalarda tedaviye önerilen minimum günlük doz olan 400 mg/gün ile başlanmalıdır. Her ne kadar çok sınırlı bilgi mevcutsa da ağır böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 20 ml/dk) veya
diyaliz gören hastalarda da tedaviye aynı doz (400 mg) ile başlanabilir. Bununla birlikte bu hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilemediğinde doz düşürülebilir veya yeterli etki görülmediğinde doz artırabilir.

Yaşlı hastalar

İmatinibin farmakokinetik özellikleri spesifik olarak yaşlılarda çalışılmamıştır. Katılan hastaların %20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, erişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3.Kontrendikasyonlar

İmitanib ya da İMAVEC içeriğindeki, maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontraendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmatinib, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında ilaç etkileşimleri görülebilir (bkz. bölüm 4.5). CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum)

ile eşzamanlı kullanımı imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltıp, terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bu nedenle, imatinib ve güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). İmatinib ile tedavi sırasında levotroksin replasman tedavisi alan tiroidektomli hastalarda hipotiroidizm görülmüştür. Bu hastaların TSH seviyeleri yakından izlenmelidir. İmatinib büyük oranda karaciğerde metabolize olur ve sadece %13'ü böbrekler yolu ile atılır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2). İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte kullanıldığında ciddi hepatik reaksiyonlarda görülmüştür. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen kemoterapi kürleriyle birlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonları dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).
İmatinib alan yeni tanısı konmuş KML hastalarının yaklaşık %2,5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efüzyonu, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani kilo artışı görülmesi halinde dikkatle araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kalp hastalığı öyküsü bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kalp hastalığı ya da kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan hastalar dikkatle takip edilmeli, kalp yetmezliğini düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Kardiyak komplikasyonların geliştiği hipereozinofili sendromu (HES) olan hastalarda imatinib tedavisine başlanmasıyla, tek tük kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyon vakası bildirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. İmatinib tedavisiyle nadiren kardiyak advers olaylar bildirildiğinden HES/KEL hastalarında tedaviye başlanmadan önce yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalıdır. PDGFR geninde yeniden düzenlemelerle birlikte miyelodiplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) yüksek eozinofil seviyeleriyle ilişkili olabilir. Bu nedenle HES'li hastalarda ve eozinofil seviyeleri yüksek MDS/MPD'li hastalarda ekokardiyogram, serum troponin düzeyleri ölçülmeli ve kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirilmelidir. Bunlardan biri anormalse, tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozda profilaktik sistemik steroid kullanılması ve hastanın kardiyoloji uzmanı tarafından takip edilmesi düşünülmelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder. Bu miktar, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için bir risk oluşturmaz.

Laboratuar testleri

İMAVEC ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında imatinib tedavisi, nötropeni ya da trombositopeni ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik faz ile karşılaştırıldığında, akselere veya blastik fazda daha sık görülürler. Doz ve Kullanım şekli bölümünde önerildiği gibi İMAVEC tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir. İMAVEC alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir. Böbrek fonksiyonları normal olanlara kıyasla böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda muhtemelen bir imatinib bağlayan protein olan alfa-asid glikoproteinin plazma seviyesindeki artış nedeniyle plazma imatinib maruziyeti artma eğilimi gösterir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda İMAVEC dikkatle uygulanmalıdır. Tolere edilemediği takdirde doz azaltılabilir.
Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları bölümünde (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli) önerildiği gibi bu laboratuar anormalileri, İMAVEC ile tedavi kesilerek ve/veya dozu azaltılarak tedavi edilmelidir. İMAVEC ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli bir miktarda atılmazlar. Kreatinin klerensinin yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir ve yaş İMAVEC kinetiğini anlamlı olarak etkilememektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarla yürütülmüş klinik çalışmaların olmaması nedeniyle doz ayarlamalarıyla ilgili özel öneriler verilememektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri imatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) imatinib metabolizmasını azaltıp konsantrasyonlarını arttırabilirler. Sağlıklı gönüllülere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinib maruziyetinde anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama C maks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 artmıştır). İMAVEC, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler metabolizmayı arttırabilir ve imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4 indüksiyonu yapan ilaçlarla (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Worth olarak da bilinen

H^ypericum perforatum)%54

ve %74) önemli ölçüde (p <0,05) azalmaya neden olduğu görülmüştür. Rifampin veya CYP3A4 indüktörü diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması düşünülmelidir.

İMAVEC ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C maks ve EAA değerlerini sırasıyla 2 ve 3,5 kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Bu nedenle İMAVEC, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin ya da pimozid) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. İMAVEC, diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.). İmatinib, aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe etmektedir. Varfarin ile eşzamanlı uygulama sırasında protrombin zamanında (PZ) uzama gözlenmiştir. Kumarinler verildiğinde İMAVEC tedavisinin başında ve sonunda ve doz değiştirildiğinde kısa vadeli PZ takibi gereklidir. Alternatif olarak, düşük moleküler ağırlıklı heparin düşünülmelidir. İn vitro olarak, İMAVEC CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. Günde iki kere 400 mg imatinib uygulamasının CYP2D6 aracılı metroprolol metabolizması üzerinde inhibitör etki gösterdiği ve metroprololün Cmaks ve EAA değerlerinin %23 oranında arttığı belirlenmiştir. CYP2D6 substratlarıyla birlikte verildiğinde imatinib dozunun ayarlanması gerekmemekle birlikte metroprolol gibi dar terapötik pencereye sahip substratlarla birlikte verildiğinde dikkatli olunması önerilir. Metroprolol ile tedavi edilen hastaların klinik olarak izlenmesi düşünülmelidir. İn vitro ortamda İMAVEC, parasetamolün in vitro O-glukuronidasyonunu inhibe eder (terapötik düzeylerdeki Ki değeri 58,5 mikromol/L). Levotroksin alan tiroidektomili hastalarda eş zamanlı olarak İMAVEC verildiğinde levotroksinin plazma maruziyeti azalabilir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemekle birlikte dikkatli olunması önerilmektedir.
Ph+ ALL hastalarında kemoterapi ile birlikte imatinib uygulamasına ilişkin klinik deneyim bulunmaktadır, fakat kemoterapi kürleri ile imatinib arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkilerinde (örn. hepatoksisite, miyelosüpresyon ve diğerleri) artış görülebilir ve L-asparaginaz ile birlikte kullanıldığında hepatotoksisitenin artabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle İMAVEC ile birlikte kullanıldığında özel önlem alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir. İMAVEC, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda imatinib kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamakla birlikte hayvanlarda yapılan çalışmalarda reproduktif toksisite gözlenmiştir.
İMAVEC kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. İMAVEC'in gebelikte kullanılması durumunda hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskler hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Emziren iki annede yapılan çalışmalarda hem imatinib hem de aktif metabolitnin insan sütüne geçebildiğini göstermiştir. Bir hastada süt-plazma oranı incelenmiş ve bu oranın imatinib için 0,5, metaboliti için ise 0,9 olduğu belirlenmiştir. İmatinib ve metabolitinin konsantrasyonu ve bebeğin günlük maksimum süt alımı göz önünde bulundurulduğunda toplam maruziyetin düşük olması (terapötik dozun yaklaşık %10'u) beklenmektedir. Bununla birlikte düşük dozda maruziyetin bebek üzerindeki etkileri bilinmediğinden İMAVEC tedavisi sırasında emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

İmatinibin sperm sayısı, fonksiyonu ve fertilite üzerine potansiyel etkisi çalışılmamıştır. İmatinibin sperm üzerindeki etkisi bilinmemektedir, dolayısıyla cinsel yönden aktif olan hem erkekler hem de kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkilerine ilişkin çalışma bulunmamakla birlikte, hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler görülebileceği bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8.İstenmeyen etkiler

İlerlemiş evrede maligniteler bulunan hastalarda, altta yatan hastalığa bağlı semptomların çok çeşitli olması, hastalığın ilerlemesi ve beraberinde çok sayıda ilaç kullanılması nedeniyle advers olayların nedeninin saptanmasını zorlaştıran çeşitli yanıltıcı tıbbi koşullar bulunabilir. KML hastaların büyük bölümünde, herhangi bir zamanda advers olaylar gelişmiş, ancak bunların büyük bölümü hafif-orta şiddette olmuş; klinik çalışmalara ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle devam edemeyen hastaların oranı yeni teşhis edilenlerde %2,4, interferon tedavisinin başarısız olduğu geç kronik faz vakalarında %4, interferon tedavisinin başarısız oluğu akselere faz vakalarında %4 ve interferon tedavisinin başarısız olduğu blastik faz vakalarında %5 olmuştur.
En sık bildirilen ilaçla ilişkili advers olaylar (>%10) hafif bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, bitkinlik, miyalji, kas krampları ve döküntü olmuş, bunlar kolaylıkla tedavi edilmiştir. Yüzeyel ödemler, tüm çalışmaların ortak bir bulgusu olmuş, daha çok periorbital ya da alt ekstremite ödemleri şeklinde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren ciddi olmuş, diüretiklerle, diğer destek tedavileriyle ya da bazı hastalarda İMAVEC dozu azaltılarak giderilmiştir.
İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapiyle birlikte kullanıldığında, transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.
Plevra efüzyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemle birlikte ya da ödemsiz hızlı kilo alımı gibi çeşitli advers olaylar bütün olarak "sıvı tutulumu (retansiyonu)" şeklinde tanımlanabilir. Bu olaylar genellikle İMAVEC tedavisi kesilerek ve diüretiklerle ya da diğer uygun destek önlemleriyle tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu olayların çok azı ciddi ya da yaşamı tehdit eder nitelikte olabilir ve blast krizi olan bir hasta karmaşık bir plevra efüzyonu, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği klinik hikayesiyle ölmüştür. Pediatrik çalışmalarda, ilaç emniyetiyle ilgili hiçbir özel bulguyla karşılaşılmamıştır.
Advers etkiler sıklıklarına göre şu şekilde sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

incelemeler

Çok yaygın: Kilo artışı Yaygın: Kilo azalması
Yaygın olmayan: Kanda kreatinin artması, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin artması, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin artması, kanda alkalin fosfataz artışı Seyrek: Kan amilaz seviyesinin artması

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği1, pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kalp durması, miyokard enfarktüsü, anjina pektoris, perikardiyal efüzyon

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni
Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Baş dönmesi, tat duyusu bozuklukları, parestezi, hipoestezi
Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferal nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,
huzursuz bacak sendromu, titreme, beyin kanaması
Seyrek: Optik nevrit, kafa-içi basıncının artması, konvülziyon

Göz bozuklukları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktival hemoraj, konjunktivit, göz kuruluğu, bulanık görme
Yaygın olmayan: Göz iritasyonu, göz ağrısı, orbital ödem, skleral kanama, retina kanaması,
blefarit, maküler ödem
Seyrek: Katarakt, glokom, papila ödemi

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, duyma kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Burun kanaması, dispne, öksürük
Yaygın olmayan: Plevra efüzyonu², faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek: Plöritik ağrı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, dispepsi, karın ağrısı
Yaygın: Gaz, abdominal distansiyon, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruluğu, gastrit Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülseri, gastrointestinal kanama, geğirme, özofajit, asit, mide ülseri, hematemez, kilitiz, disfaji, pankreatit Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuvar barsak hastalığı

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, böbrek ağrısı, sık sık idrar yapmak, hematüri

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzema/deri döküntüsü
Yaygın: kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan: Kontüzyon, püstüler döküntü, terlemede artış, ürtiker ekimoz, yaralanma eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hiperpigmentasyon, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, follikülit, peteşi, sedef hastalığı, purpura, , büllöz döküntü Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's sendromu), tırnakların renk değiştirmesi, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritema multiforme, akut jeneralize ekzantem püstülöz (AJEP), lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu

Kas iskelet, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyaljiyi de kapsayan kas-iskelet ağrıları, artralji, kemik ağrısı
Yaygın: Eklemlerde şişme
Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik
Seyrek: Kas zayıflığı, artirit, rabdomiyoliz/miyopati

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayanlar: Hipokalemi, iştah artışı, iştah azalması, hipofosfatemi, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnazemi.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes simplex, herpes zoster, nazofarenjit, pnömoni³, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, grip, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenterit, sepsis. Seyrek: Fungal enfeksiyon

Vasküler bozukluklar⁴

Yaygın: Kızarma, hemoraji
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Reynaud's fenomeni.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşulları

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme, rigor Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, halsizlik

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan: Sarılık, hepatit, hiperbilirübinemi
Seyrek: Karaciğer yetmezliği⁵, karaciğer nekrozu

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, memelerde büyüme, skrotum ödemi, menoraji, meme ucunda ağrı, cinsel disfonksiyon, adet düzensizliği, erektil disfonksiyon Seyrek: Hemorajik, corpus luteum/hemorajik over kisti

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Uykusuzluk
Yaygın olmayan: Depresyon, anksiyete, libido azalması Seyrek: Konfüzyon
1Konjestif kalp yetmezliği dahil kardiyak olaylar dönüştürülmüş KML'li hastalarda kronik KML'li hastalardan daha yaygın görülmektedir.
2Plevra efüzyonu dönüştürülmüş KML'li hastalarda en yaygın rapor edilen hastalıktır.
3Pnömoni dönüştürülmüş KML'li hastalarda oldukça yaygın görülmektedir.
4Kanama dönüştürülmüş KML'li hastalarda (KML-AP, KML-BC) oldukça yaygın görülmektedir.
5Karaciğer yetmezliği ve karaciğer nekrozu ile ilgili bazı ölümcül durumlar rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası veriler

İyi huylu, kötü huylu ve belirsiz neoplazma (kistler ve polipler dahil)

Bilinmeyen: Tümör hemorajı/tümör nekrozu

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmeyen: Anafilaktik şok

Kardiyak bozukluklar

Bilinmeyen: Perikardit, kardiyak tamponlama

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmeyen: Serebral ödem

Göz bozuklukları

Bilinmeyen: Vitröz hemoraj

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmeyen: Akut solunum yetmezliği¹, interstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal bozukluklar

Bilinmeyen: İleus/interstisyel obstrüksiyon, gastrointestinal perforasyon, divertikülit

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bilinmeyen: Likenoid keratoz, liken planus Bilinmeyen: Toksik epidermal nekroz

Kas iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Bilinmeyen: Avasküler nekroz/kalça nekrozu

Vasküler bozukluklar

Bilinmeyen: Tromboz/emboli
¹İlerlemiş hastalığı, şiddetli enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden durumları bulunan hastalarda ölümcül vakalar rapor edilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, >750 mg gibi yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Üçüncü veya 4. dereceden nötropenilerin (ANC <1.0x10⁹/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50x10⁹/L) blastik ve akselere fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarınındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarında nötropeni %15 ve tromb