KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İBANOS* 3 mg/3 mL i.v. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir ampul, 3 mElik çözelti içinde 3 mg ibandronik asite eşdeğer miktarda 3.375 mg ibandronat sodyum monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür: 23 mg Sodyum asetat trihidrat: 7.5 mgYardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

İBANOS kırık riski yüksek postmenapozal kadınlarda kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemiPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Tavsiye edilen doz her üç ayda bir 15-30 saniyelik intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanan 3 mg'dır.
Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.
Bir dozun atlanması durumunda uygun olan ilk durumda enjeksiyon uygulanmalıdır.
Daha sonraki enjeksiyonlar, son enjeksiyon gününden itibaren 3'er ay arayla olacak şekilde programlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2.).

Böbrek yetmezliği:

Serum kreatinini<200 pmol/1 (2.3 mg/dl)'ye eşit ya da daha az olan veya keratinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'ya eşit ya da daha fazla olan hastalarda doz ayarlaması gereklideğildir.
Serum kreatinini>200 gmol/l (2.3 mg/dl)'den fazla olan veya keratinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda yapılan çalışmalardan elde edilen klinik verininsınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen İBANOSkullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda İBANOS'un güvenlik ve etkinliği araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- İBANOS ibandronata veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
- 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen İBANOS tedavi edilmeyen hipokalsemisibulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir.Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi iledeğerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonat tedavisininkesilmesi gündeme gelebilir.
Diğer intravenöz uygulanan bisfosfonatlar gibi İBANOS da serum kalsiyum değerlerinde geçici düşüşlere neden olabilir.
Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları İBANOS enjeksiyon tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalar için yeterli miktarda kalsiyum veD vitamini alımı önemlidir. Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.
Serum kreatini 200> pıuol/1 (2.3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda, yapılan çalışmalardan elde edilen klinik verinin sınırlıolmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen İBANOS kullanımıönerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).
Tedavi sırasında, böbrek üzerine potansiyel yan etkiye sahip ilaç tedavisi görenler veya hastalığı

Doku hasarına neden olabileceği için İBANOS ampulü intra-arteriyal veya paravenöz uygulamamaya özel dikkat gösterilmelidir.

Bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazıları da postmenopozalosteoporoz hastalarında ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanser teşhisi, birlikte sürdürülen tedaviler(örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve birlikte görülen hastalıklar (örn. anemi,koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan dental rahatsızlık) çene osteonekrozu için bilinen riskfaktörleridir. Vakaların büyük çoğunluğu intravenöz bisfosfonatlarla tedavi gören hastalardaraporlanmıştır ancak bazıları oral tedavi gören hastalarda da görülmüştür.
Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bisfosfonat tedavisinin kesilmesininçene osteonekrozu riskini azalttığına dair veri bulunmamaktadır. Tedaviyi sürdüren hekim, herhasta için yarar/risk değerlendirmesini yaparak tedavi planına karar vermelidir.
Kalp yetmezliği riski bulunan hastalarda aşırı hidrasyondan kaçınılmalıdır.
İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül olabilen vakaları da içeren anafilaktik reaksiyon/şok vakaları rapor edilmiştir.
BONVİVA intravenöz olarak uygulanacağı zaman uygun tıbbi destek ve gözlem koşullarının hazır bulundurulması gerekmektedir. Eğer anafilaktik veya diğer şiddetli hipersensitivite reaksiyonlarımeydana gelirse, infüzyon hemen kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.
Bu tıbbi ürün her 3 ml'lik çözelti içinde 30,93 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-İlaç Etkileşmeleri
İbandronat insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyarmadığı görüldüğünden klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olasıgörünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötik konsantrasyonlarda düşüktürve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez.
İbandronat yalnızca renal atılıma uğrar ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez. Atılım yolu, diğer bazı ilaçların atılımında yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transport sistemleriniiçermemektedir.
Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisi (östrojen) ile etkileşim potansiyelinin olmadığını kanıtlamıştır.
Multipl miyeloma hastalarında intravenöz ibandronat melfalan/prednisolon ile birlikte uygulandığında etkileşim görülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C
Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

3 aylık doz rejimine özel çalışmalar yapılmamıştır. İBANOS'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
İBANOS gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik veya fetal gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. Günlük intravenöz doz rejimiyle tedaviedilen sıçanlarda ve tavşanlarda ibandronik asidin direkt bir fetal toksik veya teratojenik etkisiolduğu yönünde bir kanıt yoktur. Vücut ağırlığı artışı sıçanlarda 1. jenerasyon yavrularda azalmıştır.Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

0.08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8.1 ng/ml'dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saat içinde görülmüştür.24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saat sonra ölçülen konsantrasyonunyaklaşık %5'i kadardır.
İBANOS'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisite çalışmalarında ibandronik asidin sıçanlardaki vücut ağırlığı artışının azalması dışında diğer advers etkileri, bir sınıf olarak bisfosfonatlarda gözlenenlerdir. Bunlar implantasyonbölgelerinin sayısındaki düşüş, doğal doğumun engellenmesi (distosi) ve visseral varyasyonlardakiartıştır (renal pelvis üreter sendromu).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İBANOS'un araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
İbandronatın güvenlilik profili, yapılan kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar artralji ve grip benzerisemptomlardır. Bu semptomlar tipik olarak ilk dozla ilişkili olup, genellikle kısa süreli, hafif veyaorta şiddettedir ve tedavinin devam etmesiyle kendiliğinden iyileşir.
Tablo l'de advers reaksiyonlar belirtilmiştir.
İbandronat 2.5 mg'nin güvenilirliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastaların %73'ü pivotal üç yıllık tedavi çalışmasından (MF 4411)gelmektedir. Günlük ibandronat 2.5 mg'nin genel güvenilirlik profili tüm bu çalışmalarda plaseboile benzer olmuştur. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişkiiçindeki advers olay yaşayan hastaların oranı pivotal tedavi çalışmasında (MF 4411) ibandronat için% 19.8 ve plasebo için % 17.9 olmuştur.
Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM16550) her üç ayda bir 3 mg intravenöz ibandronat enjeksiyonu ile günlük 2.5 mg oral ibandronatın genelgüvenirliliklerinin benzer olduğu gösterilmiştir. Advers etki görülen hastaların oranı her üç ayda bir3 mg ibandronat enjeksiyonu için bir yıl ve iki yıl sonra sırasıyla %26 ile %28.6 iken, günlük 2.5mg oral ibandronat için sırasıyla %20.4 ile %22.6 olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğuşiddet açısından hafif ile orta şiddette olmuştur. Çoğu vakada tedavinin kesilmesine gerekolmamıştır.
Tablo 1: Bir yıllık tedaviden sonra faz III osteoporoz çalışmasında (BM 16550) ve faz III kırığa karşı çalışmada (MF 4411, üç yıllık çalışma) araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla, çalışmailacı ile bağlantılı olduğunu düşündüğü yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100; <1/10)

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedi sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yay(>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinirverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Eler sıklık grubunda advers reaksiyonlar azgöre sunulmaktadır.					\ Aşağıdaki gm olmayanıiyor (eldekialan şiddete
Sistem Organ Sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
İmnıün sistem hastalıkları			Aşırı duyarlılık reaksiyonu	Anaflaktik reaksiyon/şok
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı

Göz hastalıkları			Göz inflamasyonut*
Vasküler hastalıklar		Flebit/tromboflebit
Gastrointestinal hastalıklar	Özofajit, Gastrit, Gastroözofajiyalreflü, Dispepsi,Diyare, Abdominal ağrı, Bulantı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı		Anjiyoödem, yüz ödemi, ürtiker
Kas - iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Artralji, miyalji, kas iskeletağrıları, sırt ağrısı	Kemik ağrısı	Atipik subtrokanterik ve diafızeal femoralkırıklart	Çene kemiği osteonekrozu*+
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Grip benzeri semptomlar,yorgunluk	Enjeksiyon yerinde reaksiyonlar, asteni

*Daha fazla bilgi için alt kısımlara bakınız.
f Pazarlama sonrası deneyimlerde belirlenmiştir.

Belli advers reaksiyonların tanımıGrip benzeri semptomlar

Grip benzeri hastalık, akut faz reaksiyonu veya kas ağrısı, eklem ağrısı, ateş, titreme, yorgunluk, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısı gibi belirtiler olarak rapor olayları içerir.

Çene kemiği osteonekrozu

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda çene kemiği osteonekrozu bildirilmiştir. Raporların çoğunluğu kanser hastalarına aittir, ancak benzer olaylar osteoporoz tedavisi gören hastalarda dabildirilmiştir. Çene osteonekrozu genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil)ile ilişkilidir. Kanser tanısı, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler ve kötü ağız hijyeni de riskfaktörleri olarak kabul edilir.

Göz bozuklukları

İbandronik asit dahil bifosfonatlarla tedavi sırasında üveit, episklerit, sklerit gibi oküler enflamasyon vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bisfosfonat kullanımı sonlandırıİmadan buolaylar düzelmemiştir.

Anaflaktik reaksiyon/şok

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar dahil olmak üzere anaflaktik reaksiyon/şok vakaları bildirilmiştir.
Astım alevlenmesini içeren alerjik reaksiyonlar rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İBANOS ile tedavide doz aşımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır.
Bu bileşik sınıfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda intravenöz doz aşımı hipokalsemi, hipofosfatemi ve hipomagnezemi ile sonuçlanabilir. Kalsiyum, fosfor ve magnezyum serum değerlerinde klinikolarak düşüşler olduğunda, sırasıyla intravenöz kalsiyum glukonat, potasyum veya sodyum fosfatve magnezyum sülfat uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Bisfosfonatlar ATC Kodu: M05BA06
Farmakodinamik etkiler
İbandronatın farmakodinamik etkisi, kemik yıkımının inhibisyonudur. Deneysel in-vivo çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasından, retinoidler, tümör ya da tümörkaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik erimesini engellemiştir. Genç (hızlı büyüyen) sıçanlarda daendojen erimesi veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu da tedavi edilmeyen hayvanlara kıyaslaartan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır.
Hayvan modelleri, ibandronatın osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörü olduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisinin gerektirdiği dozun 5.000 katıolan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır.
İbandronatın yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnek olabilmeye ve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedavi uygulamasına imkansağlamaktadır.
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzun dönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dahil olmak üzere farmakolojik olarak planlanmış dozlardan dahayüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücü artmış yeni kemik oluşumuna nedenolmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varan dozsuz aralıklarla oral ibandronik asituygulamasının her ikisinde de, ibandronatın kırık azaltıcı etkinlik gösterdiği, klinik çalışma(MF4411) ile doğrulanmıştır.
Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay başına 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) oral ve intravenöz ibandronat dozları, kemik erimesi idrar biyokimyasal göstergelerinin dozabağımlı olarak azaltılmasına sebep olmuştur.
İBANOS intravenöz enjeksiyon serum tip I kollajenin çapraz bağlı C telopeptidi (CTX) seviyelerini tedaviye başladıktan 3-7 gün sonra ve osteokalsin seviyelerini 3 ay içinde düşürür.
Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur.
Günlük ibandronat 2.5 mg ve her üç ayda bir, 1 mg'a kadar aralıklı dozlarda i.v. uygulamada postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemik biyopsilerinin histolojikanalizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir ve mineralizasyon bozukluğu belirtisibulunmamıştır.
Etki Mekanizması
İbandronat bisfosfonatların nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olarak etkilemeden özel olarakosteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırken kemik oluşumu etkilenmez.İbandronatın kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin kemiğin mineral matriksinigösteren hidroksiapatit için olan yüksek afınitesine dayanmaktadır.
İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımını azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyelere düşürür ve kemikkütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.
Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY; BMD: Bone mineral density) vekırık insidansında düşme ile kendini gösteren azalmış kemik yıkımı ile sonuçlanır.
Klinik etkililik ve güvenlilik Postmenopozal osteoporoz tedavisiGünlük ibandronat 2.5 mg
ilk üç yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kırık çalışmasında (MF 4411) yeni radyografık morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatiksel olarak anlamlı, tıbbi olarak da uygunbir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, ibandronat oral olarak günlük 2.5 mg ve deneysel birrejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklüs boyunca 12 doz boyunca her iki günde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) dozunda değerlendirilmiştir. İbandronat sabah günün ilk yiyecekveya içeceğinden 60 dakika önce alınmıştır (doz sonrası perhiz periyodu). Çalışmada 55 ila 80yaşları arasında, en az 5 yıldır postmenopozal dönemdeki, KMY lomber omurgada en az birvertabrada (L1-L4) menopoz öncesi ortalamanın (T-skoru) 2 ila 5 SD (standart sapma) altında olanve bir ila dört yaygın vertebral kırığı olan 2946 kadında (etkinlik için 2928 hasta uygundur)uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 IU D vitamini almıştır.
Günlük uygulanan ibandronat, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalma göstermiştir. Günlük 2.5 mg'lıkrejim, çalışmanın üç yıllık süresi boyunca yeni radyografık vertebral kırıkların oluşumunu %62oranında düşürmüştür. Klinik vertebral kırıkların sıklığı da %49 oranında azaltılmıştır. Vertebralkırıkların üzerindeki güçlü etkisi vertebral uzunluk kaybında plaseboya kıyasla istatiksel olarakdikkate değer bir azalmayla kendini göstermiştir.
Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.
İbandronat için klinik kırık çalışması vertebra dışı kırıklardaki kırık etkinliğini ortaya koyacak şekilde tasarlanmamasına rağmen, vertabral kırıklarda olduğu gibi, yüksek kırık riski bulunan(femoral boyun KMY T-skoru <-3.0 SD) yüksek-risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklarda dagöreceli olarak benzer oranda (%69) risk azalması gözlenmiştir. Klinik çalışma verileriyle, yüksekrisk alt gruplarında vertebra dışı kırıklardaki etkinliğinin, diğer bisfosfonatlarla tutarlı olduğugözlenmiştir.
Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artışı %5.3'tür. Baz çizgisine kıyasla bu artış %6.5'tir.
Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimum düşüşe ulaşmjıştır. Kemikdöngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78 oranlarındaki klinik olarak anlamlıdüşüşü ibandronat 2.5 mg ve aralıklı 20 mg ile tedaviye başlanmasından bir ay sonra görülmüştür.Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerindeki düşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirginolmuştur.
İbandronat 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon Kemik mineral yoğunluğu (KMY)
Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD'nin altında) menopoz sonrası kadınlarla yapılan 2 yıllık, randomize, çift kör, çok merkezli bir eşdeğerlilik çalışmasında (BM16550) 3 ayda bir uygulanan ibandronat 3 mg intravenöz enjeksiyonun en az günlük uygulanan oralibandronat 2.5 mg kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Bütün hastalar günde 400 IU vitamin D ve 500mg kalsiyum takviyesi almıştır. Bu durum, hem bir yıllık sonlanım noktasında yapılan birincilanalizde, hem de iki yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analizde ispatlanmıştır (Tablo

2

).
Çalışma BM 16550'den elde edilen verilere ilişkin bir yıllık dönüm noktasında yapılan birincil analiz ile 2 yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analiz, lomber omurgadaki KMY'de,total kalçada, femoral boyunda ve trokanterde meydana gelen ortalama artışlar açısından, 3 ayda birenjeksiyon yoluyla uygulanan 3 mg doz rejimi ile günlük oral 2.5 mg doz rejiminin eşdeğerolduğunu göstermiştir (Tablo 2).
Tablo 2: Çalışma BM16550'de bir yıllık (primer analiz) ve iki yıllık (uygun protokol popülasyonu) tedaviden sonra başlangıca göre lomber omurga, total kalça, femoral boyun ve trokanterde ortalamabağıl değişiklik

	Bir yıllık çalışma BM 16550 verileri		İki yıllık çalışma BM 16550 verileri
Başlangıca göre ortalama bağıldeğişiklik % [95% CI]	Günlük ibandronat2.5 mg(N=377)	Üç ayda bir İbandronat3 mg enjeksiyon(N=365)	Günlük İbandronat 2.5mg (N=334)	Üç ayda bir İbandronat 3 mgenjeksiyon(N=334)
Lomber omurga L2-L4 KMY	3.8 [3.4, 4.2]	4.8 [4.5, 5.2]	4.8 [4.3, 5.4]	6	3 [5.7, 6.8]
Total kalça KMY	1.8 [1.5, 2.1]	2.4 [2.0, 2.7]	2.2 [1.8, 2.6]	3	1 [2.6, 3.6]
Femoral boyun KMY	1.6 [1.2, 2.0]	2.3 [1.9, 2.7]	2.2 [1.8, 2.7]	2	8 [2.3, 3.3]
Trokanter KMY	3.0 [2.6, 3.4]	3.8 [3.2, 4.4]	3.5 [3.0, 4.0]	4	9 [4.1, 5.7]

Bununla birlikte, bir yılda, p<0.001, ve iki yılda, p<0.001, yapılan prospektif planlı analizde, lomber omurga KMY'sindeki artışlar açısından, 3 ayda bir uygulanan ibandronat 3 mgenjeksiyonun, günlük uygulanan oral ibandronat 2.5 mg'den üstün olduğu kanıtlanmıştır.
Lomber omurga KMY'si için, 1 yıllık tedavi sonunda KMY, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %92.1'inde, günlük olarak oral yoldan 2.5 mg alan hastaların ise %84.9'unda artmış veyaaynı kalmıştır (yani tedaviye cevap vermişlerdir) (p=0.002). 2 yıllık tedavi sonunda, 3 mgenjeksiyon uygulanan hastaların %92.8'i ve 2.5 mg oral tedavi gören hastaların %84.7'sinde lomberomurga KMY'si artmış veya aynı kalmıştır (p=0.001). Total kalça KMY'si için, bir yılda her 3 aydabir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %82.3'ü, günlük olarak oral yoldan 2.5 mg alan hastalarınise %75.1'i tedaviye cevap verendir. 2 yıllık tedavi sonunda, 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların%85.6'sında, 2.5 mg oral tedavi gören hastaların ise %77.0'ında total kalça KMY'si artmış veyaaynı kalmıştır (p=0.004). Hem lomber omurgada hem de total kalçada bir yılda KMY'si artan veyaaynı kalan hastaların oranı 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon kolunda %76.2 ve günlük olarak oral yoldan2.5 mg kolunda %67.2'dir (p=0.007). İki yılda, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon kolundaki ve günlük 2.5mg kolundaki hastaların sırasıyla %80.1'i ve %68.8'i bu kriteri karşılamıştır (p=0.001).
Kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri
Ölçülen tüm zamanlarında, serum CTX seviyelerinde klinik olarak anlamlı azalmalar gözlenmiştir. 12 ayda başlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıl değişmeler, 3 ayda bir 3 mg intravenözenjeksiyon rejimi için -%58.6, oral 2.5 mg doz rejimi için -%62.6'dır. Ayrıca, 3 ayda bir 3 mgenjeksiyon uygulanan hastaların %64.8'i, günlük olarak oral yoldan 5.5 mg alan hastaların ise%64.9'u tedaviye cevap veren (başlangıçtan itibaren >%50 azalma olarak tanımlanmaktadır) olaraktanınmıştır.
Serum CTX azalması 2 yılı aşkın bir süre boyunca sürmüş ve her iki tedavi grubunda hastaların yarısından fazlası cevap veren olarak tanımlanmıştır. Çalışma BM 16550'nin sonuçlarınadayanılarak, 3 ayda bir uygulanan ibandronat 3 mg intravenöz enjeksiyonun, kırılmaları önlemedeen az günlük oral yoldan uygulanan ibandronat 2.5 mg etkin olması beklenmektedir.

5.2. Farnıakokinetik özelliklerGenel özellikler

İbandronatın etki yeri kemikte olduğu için, farmakolojik etkileri direkt olarak gerçek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili değildir. Bu hayvanlarda ve insanlarda yapılan çeşitli çalışmalarlagösterilmiştir; bu çalışmalarda uygulanan toplam doz aynı olmak şartıyla, günlük rejim veya birkaçhaftalık ilaçsız bir dönemin yer aldığı (sıçanlarda en az 6 hafta, köpeklerde en az 11 hafta,maymunlarda en az 30 gün ve insanlarda en az 9.5 hafta) aralıklı rejimden sonra ibandronatetkinliğinin eşdeğer olduğu gösterilmiştir.
İbandronatın plazma konsantrasyonları, 0.5 mg ila 6 mg arası yapılan intravenöz uygulama sonucu, doza bağlı olarak artar.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

İlk sistemik maruziyetten sonra ibandronat hızla kemiğe bağlanır ya da idrarla atılır. İnsanlarda dağılım hacmi en az 90 L'dir ve kemiğe ulaşan doz miktarı dolaşıma giren dozun %40-50'si olarakhesaplanmıştır. İnsan plazmasında protein bağlanması terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık %85olarak belirlenmiştir ve bu nedenle ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli düşüktür.

Biyotransformasyon:

Hayvanlarda veya insanlarda ibandronatın metabolize olduğuna dair bir bulgu yoktur. İbandronat insan P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 izozimlerini invitro olarak inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben ibandronatın emilen kısmı kemik absorpsiyonu ile dolaşımdan uzaklaştırılır (%40-50) ve geri kalanı böbrekler tarafından değişmeden elimine edilir.
Yarılanma ömrü aralığı doz ve analiz duyarlılığına bağlıdır ancak eliminasyon yarılanma ömrü genellikle 10-72 saat aralığındadır. Erken plazma düzeyleri intravenöz veya oral uygulamanın 3 saatardından hızla pik değerlerin %10'una düşmektedir.
İbandronatın total klerensi 84-160 ml/dk aralığındaki ortalama değerlerle düşüktür. Renal klerens (sağlıklı postmenopozal kadınlarda yaklaşık 60 mL/dk), total klerensin %50-60'ına denk gelir vekreatinin klerensiyle ilgilidir. Görünen total ve renal klerens arasındaki farkın kemik tarafındantutulumu yansıttığı kabul edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

İbandronik asidin farmakokinetiği kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Irk:

İbandronatın mevcut klinik bulgularında Asyalı ve Kafkas etnik gruplar arası fark olduğuna dair bir kanıt yoktur. Afrika kökenli hastalar ile ilgili çok az veri bulunmaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatın renal klerensi, kreatinin klerensi ile doğrusal olarak ilişkilidir.
Flafıf ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (kreatinin klerensi 30 mL/dk'ya eşit ya da daha yüksek).
Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'dan az) 0.5 mg intravenöz uygulamadan sonra total, renal ve non-renal klerensler sırasıyla %67, %77 ve %50 oranındadüşmüştür ancak tolere edilebilirlikte maruziyetin artmasıyla ilişkili bir azalma olmamıştır.
Sınırlı klinik deneyime bağlı olarak, ibandronat ciddi böbrek yetmezliğinde önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ibandronatın farmakokinetiği ile ilgili veri yoktur. İbandronatın klerensinde karaciğerin özel bir rolü yoktur ancak renal atılım ve kemikte tutulumyoluyla temizlenir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.Buna ilaveten terapötik konsantrasyonlarda ibandronik asidin proteine bağlanma oranı %85 olduğuiçin, ağır karaciğer yetmezliğinde görülen hipoproteinemi, serbest plazma konsantrasyonlarındaklinik olarak anlamlı bir artışa yol açmaz.

Geriyatrik popülasyon:

İbandronatın metabolize olmadığı bilindiğinden, yaşlı hastalarla genç hastalar arasında ibandronat eliminasyonundaki tek farklılığın renal fonksiyonlarda yaşa bağlı değişiklikler nedeniyle olmasıbeklenmektedir (bkz.bölüm 5.2.). Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda ibandronatın güvenlik ve etkililiği araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Hayvanlarda toksik etkiler yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince üzerinde olduğu kabul edilen maruziyette gözlenmiş olup, klinik kullanım için çok az anlam ifade etmektedir. Karsinojenikve genotoksik potansiyele ait belirtiler gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Asetik asit
Sodyum asetat trihidrat Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 adet amber renkli, tip 1 cam ampul, bir adet kullanma talimatı ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İBANOS enjeksiyonu tek kullanım içindir. Yalnızca partikül içermeyen, berrak çözelti içeren ampuller kullanılmalıdır.
İntravenöz kullanım konusunda özel dikkat gösterilmelidir.
İBANOS intravenöz infüzyon yoluyla uygulanacaksa, yanlıca izotonik şalin veya %5 dekstroz solüsyonu ile uygulanmalıdır.
Kullanılmayan enjeksiyonluk çözelti gereksinimlere uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBULTel: 0 212 376 65 00Faks: 0 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

254/61

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14/14