KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI HİVİRO 245 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her film tablet, 245 mg tenofovir disoproksil'e eşdeğer 300 mg tenofovir disoproksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film tablet 182.56 mg laktoz monohidrat içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1' e bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
Damla şeklinde açık mavi film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HİVİRO, yetişkinlerde kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.
Bu endikasyon, aktif viral replikasyonu olan kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve yüksek serum alanin aminotransferazlan (ALT) veya histolojik olarak aktif hastalığı bulunan, nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.
HİVİRO, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.
HİVİRO'nun faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş, erken virolojik başansızlık gözlenen (< 10,000 kopya/ml, çoğu hastada <5,000 kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) tenofovir disoproksilin eklendiği çahşmalann sonuçlan esas alınmaktadır.
Antiretroviral rejimin başansız olduğu hastalar için yeni bir rejime karar verirken, farklı tıbbi ürünlerle ilişkili mutasyonlann biçimlerine ve hastaların tedavi hikayesine dikkat edilmelidir. Uygun olduğunda, direnç testi yapılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, HİVİRO film tablet en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerie beraber veya aç kamına alınan bir tablettir.
Kronik hepatit B: HBsAg kaybı veya HBsAg serokonversiyonu varsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi kesilebilir; diğer taraftan optimum tedavi süresi bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tenofovir, böbrek yoluyla atılır ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak.) hastalarda günde bir kez tenofovir disoproksil fumarat uygulanmasını desteklemektedir. Kreatinin klerensi <50 ml/dak. olan tüm hastalarda, aşağıda ayrıntılarıyla belirtildiği gibi doz aralığı ayarlaması gerekmektedir.
Aşağıdaki, bu popülasyona yönelik doz aralığını ayarlama kılavuzlan, hemodiyaliz gerektiren son safha böbrek hastalığı dahil değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalarda tek doz farmakokinetik verilerinin modellenmesine dayanmaktadır ve optimal olmayabilir. Dolayısıyla, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

	Kreatinin Klerensi (ml/dak)*			Hemodiyaliz Hastalan
	50-80	30-49	10-29
• • Önerilen Tenofovir Disoproksil 245 mg Doz Aralığı	Her 24 saatte bir tablet (ayarlama gerekmez)	Her 48 saatte bir tablet	Her 72 - 96 saatte bir tablet	Hemodiyaliz seansının tamamlanmasından sonra her 7 günde bir tablet**

* İdeal vücut ağırlığı kullanılarak hesaplanmıştır.
** Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.
Kreatinin klerensi 10 ml/dak.'dan daha az olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için hiçbir doz önerisi oluşturulamamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasma gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).
HİVİRO, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklarda ve 18 yaşma kadar olan gençlerde:

18 yaşın altındaki hastalarda HlVİRO'nun etkinlik ve güvenilirliği tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). 18 yaşın altındaki hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın etkinlik ve güvenilirliğini gösteren başka veriler elde edilene kadar, HİVİRO, çocuklarda veya 18 yaşma kadar olan gençlerde kullanılmamalıdır.

Yaşlılar:

65 yaşın üzerindeki hastalar için üzerinde doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

HİVİRO, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz. HTV-l

ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

HİVİRO, tenofovir disoproksil fumarat (Truvada) içeren başka herhangi bir ilaçla birlikte alınmamalıdır.
Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksıl (Hepsera) ile beraber uygulanmamalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat, 18 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Böbrek fonksiyonu:

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinİn, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Kreatinİn klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinİn klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.
Günlük dozlarda tenofovir disoproksil fumarat alan, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinİn klerensi <50 ml/dak), tenofovire maruziyet artabilir ve bu hastalarda doz aralığı ayarlaması gerekir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin güvenilirliği ve etkinliği orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir ve dolayısıyla tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin olası faydası olası renal toksisite riskine karşı değerlendirilmelidir. Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda, uzun doz aralıklı tenofovir disoproksil fumarat tedavisine başlandıktan sonra, böbrek fonksiyonlannda kötüleşme gibi toksisite belirtilerine ek olarak viral yük değişimleri de dikkatle izlenmelidir.
Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/1) veya lâeatinin klerensi <50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonlan ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinİn klerensi <50 ml/dak. olur ise tenofovir disoproksil fumaratın doz aralığı ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4,2). Kreatinİn klerensi 50 ml/dak'nın veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/1) altına düşen hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.
Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanlann eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonlan her hafta izlenmelidir.
Aynı böbrek taşıyıcı, insan organik anyon taşıyıcısı 1 (hOATI) tarafından salgılanan ilaçlan (öm. nefrotoksik bir ilaç olarak bilinen sidofovir) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı (hOATI), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklannda, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçlann eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullammlan kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonlan haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Kemik etkileri:

HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurgamn kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kınk riski artmamıştır. Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyor ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Direnç:

K65R mutasyonunu barındıran HIV suşlanyla enfekte olmuş, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastalann böbrek fonksiyonlannm azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Tenofovir ve tenofovir disoproksil fumarat, karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:

Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tenofovir disoproksil ftımaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Hepatitveya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:

Tenofovir disoproksil fiımarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır.

Laktık asidoz:

Nükleozid analoglannın kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglannın bir sınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşük olduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analoglan ile yapısal olarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomlan (bulantı, kusma ve abdominal ağrı), spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomlan (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomlan (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.
Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analoglan ile tedaviye son verilmelidir.
Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obez kadınlar) nükleozid analoglan uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.
Yüksek risk ahmda bulunan hastalar yakından izlenmelidir. _
HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçlan şu anda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkmdaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofı ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozukluklan, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Tenofovir, nükleozid analoglanyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfekte hastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.
Nükleozid ve nükleotid analoglannın,

in vitroin vivoin uteroİn utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglanna maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocuklann, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlann görülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HlV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Osteonekroz:

Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakalan özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağn, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalan tavsiye edilmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması

önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozinle ilgili advers olay riskini artırabilecek olan, didanozine sistemik maruziyette %40-60'lık bir artışla sonuçlanır (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakalan rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini artıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaç kombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojik başansızlık bildirimleriyle ilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi:

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalannda yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken aşamada direnç geliştiği rapor edilmiştir.
Tenofovir disoproksil fumaratm cinsel temas veya kan kontaminasyonu aracılığıyla diğer insanlara HIV veya hepatit B virüsü bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtleınmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
HİVİRO, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz galaktoz malabsorpsiyonu sorunlan olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

in vitro

deneylerin sonuçlanna ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimleri potansiyeli düşüktür.
Tenofovir, hem fıltrasyon hem de anyonik taşıyıcı (hOATI) aracılığıyla aktif sekresyonla böbreklerden atılır. Anyonik taşıyıcıdan aktif olarak salgılanan diğer tıbbi ürünler (örn. sidofovir) ile tenofovir disoproksil fumaratın birlikte uygulanması, tenofovirin veya birlikte uygulanan tıbbi ürünün konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Antiviral ürünler ile birlikte kullanım

Emtrisitabin, lamivudin, entekavir, indinavir ve efavirenzin tenofovir disoproksil flımaratla birlikte uygulanmaları herhangi bir etkileşmeye yol açmamıştır.
Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, lopinavir ve ritonavirin farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, tenofovir EAA'ı yaklaşık %30 artmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonlan böbrek hastalıklan dahil tenofovirle ilişkili advers olayları güçiendirebilmiştir.
Didanozinin mide ortamına dayanıklı kapsülleri, tenofovir disoproksil fumarattan 2 saat önce veya birlikte uygulandığında, didanozin EAA'ı sırasıyla ortalama %48 ve %60 artmıştır. Tamponlanmış tabletler tenofovirden l saat önce uygulandığında didanozinin EAA'ındaki ortalama artış %44'tür. Her iki durumda da, hafif bir yemekle birlikte verilen tenofovir için farmakokinetik parametreler değişmemiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir

(bkz. Bölüm 4.4).
Tenofovir disoproksil fumarat atazanavirle birlikte uygulandığında, atazanavir konsantrasyonlannda düşüş gözlenmiştir (atazanavir 400 mg'ye kıyasla, EAA ve Cmin'de sırasıyla %25 ve %40 oramnda düşüş). Atazanavire ritonavir eklendiğinde, tenofovirin atazanavir Cmin üzerindeki olumsuz etkisi anlamlı oranda düşmüşken, EAA'ındaki düşüş aynı büyüklükte olmuştur (atazanavir/ritonavir 300/100 mg'ye kıyasla EAA ve Cmin de sırasıyla %25 ve %26 oramnda düşüş). Atazanavir/ritonavirin tenofovir ile birlikte uygulanması tenofovir maruziyetinde artışla sonuçlanmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonlan, böbrek hastalıklan dahil tenofovirle ilişkili advers olaylan güçiendirebilmiştir. Atazanavirin tenofovirle kombinasyon halinde ritonavirle birlikte uygulanması klinik bir çalışmada gerçekleştirilmiştir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat, metadon, ribavirin, rifampisin (bkz. Bölüm 4.4) veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil östradiolün birlikte uygulanması herhangi bir farmakokinetik etkileşime yol açmamıştır.
Kombinasyon ürünü emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında takrolimusun farmakokinetiği değişmemiştir. Tek başına veya takrolimusla kombinasyon halinde uygulandığında tenofovirin farmakokinetik parametrelerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler olmamıştır.

4.6.Gebeiik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan gebelerle ilgili hiçbir klinik veri yoktur.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fiımaratm gebelik, fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).
Gelişen insan fetüslerine yönelik olası risklerin bilinmediği göz önünde bulundurulduğunda, tenofovir disoproksil fumarat, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili kontrasepsiyon ile beraber kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Tenofovir disoproksil fumarat, gebelik sırasında yalnızca gerekli olduğu durumlarda ve olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve hepatit B virüsü bulaşmasmı engellemek için, HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte kadmlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir. Fertilite

Sıçanlarda çiftleşme veya fertilite üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalannm dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya ''bilinmiyor' raporları dahil çok seyrek (<1/10.000) olarak tanımlanmaktadır. Bazı olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.
Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında istenmeyen etkiler yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır.
Tedaviyle ilişkisi şüpheli (en azından olası) istenmeyen etkiler vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: baş dönmesi

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: ishal, bulantı, kusma Yaygın: gaz
Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalann yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.
Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmektedir (bkz. 4.4).
Kombine antiretroviral tedavi, HIV hastalarında periferal ve fasyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo kamburu) dahil vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmektedir.
Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla daha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlar göstermiştir.
Kombine antiretroviral tedavi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (bkz. 4.4).
Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda osteonelo'oz vakalan rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

• Hepatit B:

Advers reaksiyonlann değerlendirilmesinde, kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (ftmıarat olarak) (n = 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır.
Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: bulantı

• Pazarlama sonrası deneyim:

Klinik çalışmalara ait advers reaksiyon raporlanna ek olarak, tenofovir disoproksil fumaratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olası advers reaksiyonlar da tanımlanmıştır. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: hipofosfatemi Seyrek: laktik asidoz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Çok seyrek: dispne

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: amilaz düzeyinde artış Seyrek: pankreatit Çok seyrek: kann ağnsı

Hepato-bilier hastalıkları:

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış (en çok AST, ALT, GGT)
Çok seyrek: hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: döküntü

Müsküloskeletal ve bağ dokusu hastalıkları:

Bilinmiyor: miyopati, osteomalazi (her ikisi de proksimal renal tübülopatiyle ilişkilidir)

Böbrek ve idrar yollan hastalıkları:

Seyrek: böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), kreatinin düzeyinde artış, proteinüri, böbrek yetersizliği Çok seyrek: akut tübüler nekroz, poliüri
Bilinmiyor: nefnt (akut interstisyel nefrit dahil), nefrojenik diabetes insipidus.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok seyrek: ast eni

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.
Tenofovir, hemodiyaliz ile uzakiaştınlabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştınimamıştır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Sistemik kullanım için antiviral, ATC kodu: J05AF07
Tenofovir disoproksil fiımarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fiımarat tuzudıır. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin madde tenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra dinlenme halinde ve aktive T hücrelerinde iki fosforilasyon reaksiyonu sonucu sellüler enzimlerle zorunlu bir zincir sonlandıncısı olan etkin metabolit tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatm intrasellüler yan ömrü, aktive periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMCler) 10 saat, dinlenme halindeki periferal kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma rekabeti yaparak viral polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNA zincirini sonlandmr. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, B ve y'nm zayıf bir inhibitörüdür. Tenofovir difosfatm HIV-1 revers transkriptaza karşı kinetik inhibisyon sabitiyle (Ki) (0.02 ı^mol/1) karşılaştınIdığında, insan DNA polimeraz a 'ya karşı Ki değeri bundan 200 kat daha fazla (5.2 ^mol/1), insan DNA polimeraz B ve y 'y^ karşı Ki değeri ise bundan 3,000 kat daha fazladır (sırasıyla 81.7 ve 59.5 |amol/l). Tenofovir difosfat, 0.18 nmol/l'lik Ki değeriyle HBV polimerazı inhibe eder. 300 ^mol/I'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.
Tenofovirin, retrovirüsler ve hepadnovirüslere karşı m

vitro

antiviral aktivitesi vardır.

HIV-1:in vitro aktivite gösterir.
Tenofovirin aktivitesi, didanozin direnci (L74V), zalsitabin direnci (T69D) ve multinükleozid ilaç direnci (Q151M kompleksi) mutasyonlanm gösteren rekombinant HlV-l'e karşı doğal tip ICso'nin iki katı dahilinde kalır. Tenofovirin HIV-1 sarmallarına ve zidovudİnle ilişkili mutasyonlara karşı aktivitesinin, bu direnç mutasyonlannm tipine ve sayısına bağlı olduğu görülmektedir. T215Y mutasyonu olması halinde, ICso'nin iki kat arttığı gözlenmiştir. Zidovudİnle ilişkili birden çok mutasyonu (ortalama 3.4) bulunan 10 numunede, ICso'nin ortalama 3.7 kat arttığı gözlenmiştir (aralık: 0.8 ila 8.4).
T69S çift eklemeli multinükleozid dirençli HlV-l'in tenofovire duyarlılığı azalmıştır (IC50 >10 kat). Tenofovir, K103N veya Y181C mutasyonlan ile nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitöre dirençli HIV-1'e karşı tam aktivite gösterir. Hedeflenen farklı viral enzimlerden dolayı proteaz inhibitörü direnç mutasyonlanna karşı çapraz direnç beklenmemektedir.
Tenofovire duyarlılığı 3-4 kat azalmış HIV-1 suşları ve revers transkriptazdaki K65R mutasyonu

in vitro

olarak belirlenmiştir. Revers transkriptazdaki K65R mutasyonu da zalsitabin, didanozin ve abakavir tarafından seçilebilir ve zalsitabin, didanozin, abakavir ve lamivudine duyarlılığın azalmasına neden olur (sırasıyla 14, 4, 3 ve 25 kat). K65R mutasyonunu banndıran izolatlan bulunan, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kuİlammından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B virüsü:in vitroin vitro ilaç kombinasyon çalışmalannda, ilave anti-hepatit B virüsü aktivitesi gözlenmiştir. Tenofovir ve emtrisitabin kombinasyonuyla sineıjistik etkilere hafif katkı gözlenmiştir.

HlV-l'deki klinik etkinlik:

Tenofovir disoproksil fumaratm tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.
GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı 427 hücre/mm^, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 logio kopya/ml (hastalann %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alman HIV izolatlannm başlangıç genotopik analizi, hastalannm %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 direnç mutasyonlannın bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.
24. haftada, logio plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -0.03 logio kopya/ml ve -0.61 logio kopya/ml'dir (p< 0.0001). M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) bulunan hastalar, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine azalan duyarlılık göstermiştir. Virolojik cevap, >10 kat zidovudin fenotipik direncine sahip viral izolatlan bulunan hastalarda önemli ölçüde azalmıştır. CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil fumarat lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil ftımarat için +13 hücre/mm^'e karşı plasebo için -11 hücre/mm^, p değeri = 0.0008). Tenofovir disoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 logio kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altında olan hastalann oranı sırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil ftımarat ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.
GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde kullanıldığında stavudi