Bu Kullanma Talimatında:

1. GLIPIOM nedir ve ne için kullanılır?

2. GLIPIOM’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. GLIPIOM nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. GLIPIOM’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.GLIPIOM nedir ve ne için kullanılır?

GLIPİOM pioglitazon ve metformin adlı farklı etki maddelerinin bir kombinasyonudur. Bu iki madde tip 2 diyabet tedavisinde kullanılmaktadır.

GLIPİOM 30 ve 90 efervesan tablet içeren strip ambalajda sunulmaktadır. San benekli, düz yüzeyli ve yuvarlak efervesan tabletler şeklindedir.

GLIPIOM, tip 2 şeker hastalığı (diyabet) tedavisinde yalnızca diğer ağızdan verilen şeker hastalığı ilaçlan ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer ağızdan verilen şeker hastalığı ilaçlan ile birlikte kullanılır.

Tip 2 şeker hastalarında, vücut yeterli insülin (kan şekerini kontrol eden bir hormon) salgılayamaz veya salgılanan instiline normal cevap alınamaz. GLIPIOM, vücudunuzun salgıladığı insûlinin daha iyi kullanılmasını sağlayarak kan şeker seviyesini kontrol etmeye yardımcı olur. Doktorunuz GLIPIOM tedavisinin yeterliliğini kullanmaya başlamanızdan 3-6 ay sonra kontrol edecektir.

3.GLIPIOM nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

GLIPIOM’u her zaman doktorunuz söylediği gibi kullanınız. Emin olmadığınız durumlarda doktorunuz veya eczacımza danışınız.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça önerilen başlangıç dozu günde bir kez bir 30/1000 mg efervesan tablettir. Doktorunuz gerekli gördüğü takdirde dozunuzu değiştirebilir. Doktorunuza danışmadan dozunuzu değiştirmeyiniz.

Eğer diyabetik bir diyet uyguluyorsamz GLİPİOM kullandığınız sürede de diyeti uygulamaya devam etmelisiniz.

Belirli aralıklarla kilonuz ölçülmesi gerekmektedir. Kilonuzda bir artış olduğu takdirde doktorunuzu bilgilendiriniz.

GLİPİOM kullandığınız sırada doktorunuz sizden periyodik olarak kan testi yaptırmanızı isteyecektir. Bu karaciğerinizin düzgün çalışıp çalışmadığım kontrol etmek içindir.

Uygulama yolu ve metodu

GLİPİOM yemeklerle birlikte efervesan tablet bir bardak suda eritilerek ahnmalıdır.

Değişik yaş gruplan:

Çocuklarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

özellikle bu ilacı insülin ile birlikte kullanacaksanız, doktorunuz tedaviye mevcut olan en düşfik doz ile başlayacak ve dozu daha sonra yavaş yavaş attıracaktır.

Özel kullanım durumlan:

Böbrek /Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda GLİPİOM kullanılmamalıdır.

Eğer GLİPIOM’un etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla GLIPIOM kullanırsanız

GLİPIOM’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

GLIPIOM'i kullanmayı unuttuysanız

Bir daha ki dozu olağan dozda ve zamanında alınız. Kaçırdığınız dozu tamamlamak için fazladan bir tablet almayınız. Birden fazla doz almayı unuttuysanız doktorunuza bildiriniz. Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

GLİPİOM ile tedavi sonlandınldığmdaki oluşabilecek etkiler

GLIPİOM’u almayı bırakırsanız kan şekeriniz kontrol edilemez ve kendinizi rahatsız hissedersiniz. Doktorunuza danışmadan GLİPIOM kullanımını sonlandırmayımz.

Eğer GLIPİOM kullanımı konusunda herhangi bir sorun ile karşılaşırsanız doktorunuza veya eczacımza danışınız.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi GLIPIOM’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa GLIPIOM’ü kullanmayı durdurun ve DERHAL doktorunuza bildirin veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz

Kandaki laktik asit miktarının artması (laktik asidoz), metforminin çok nadir görülen bir yan etkisidir. Daha sıklıkla böbrek hastalığı olan kişilerde görülür. Kandaki laktik asit miktarının artmasının belirtileri üşüme ve rahatsızlık hissi, şiddetli kusma ve bulantı, karın ağrısı, açıklanmamış kilo kaybı ve hızlı nefes alıp vermedir.

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

2.GLIPIOM kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

GLIPIOM'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer,

• GLIPIOM’un içeriğindeki etkin ve yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aleıjiniz varsa,
• Bir kalp atağı veya göğüste şiddetli bir ağrı geçirdiyseniz,
• Kalp yetmezliğiniz veya kalp yetmezliği öykünüz varsa,
• Nefes alıp vermekte güçlük çekiyorsanız,
• Karaciğer rahatsızlığınız varsa,
• Çok fazla alkol tüketiyorsanız (düzenli olarak alkol kullanıyorsanız veya ara sırada olsa çok fazla miktarda alkol tüketiyorsanız)
• Diyabetik ketoasidozunuz varsa (şeker hastalarında açlık durumunda kanda aşırı miktarda asit birikimi, belirtileri; hızlı kilo kaybı, bulantı veya kusma)
• Akut koroner sendromunuz (damar sertliği nedeni ile kalp damarlarının daralması) varsa,
• Böbrek rahatsızlığınız varsa,
• Çok fazla susuz kaklıysanız veya ciddi bir enfeksiyon (iltihap oluşturan mikrobik hastalık) geçiriyorsanız,
• X-Ray (öm; MR, röntgen) işlemi için ilaç alacaksanız (renkli damar içine uygulanan)
• Emziriyorsanız,
• Mesane kanseriniz varsa veya daha önce mesane kanseri geçirmişseniz,
• İdrarınızda kan varsa.

Aynca, GLIPIOM’un 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

GLIPIOM'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) kalp yetersizliğine bağlı olarak solunum yetmezliği, ödem, karaciğerde büyüme ile belirgin hastalığa (konjestif kalp yetmezliği) neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçlar, konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıfı 1-4) kullanılmamalıdır.

İnsülin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.




Eğer,

• Maküler ödem denilen (gözün arka kısmının şişmesi) özel bir tip diyabetik göz hastalığınız varsa,
• Hamile kalmayı düşünüyorsanız,
• Yumurtalıkta oluşan kistleriniz varsa ilaç kullanımı ile birlikte hamile kalma olasılığınız artabilir,
• Kalp veya karaciğeriniz ile ilgili bir probleminiz varsa,
• Böbrek fonksiyonlarınızda bir azalma meydana gelirse veya böbrek fonksiyonlarım etkileyen başka ilaçlar kullanıyorsanız (örneğin, katyonik ilaçlar),

•    Yaşlıysanız; insfilinle birlikte kullanımı, ciddi kalp yetmezliği riskinde artışa neden olduğundan yaşlılarda dikkatli kullanılmalıdır.

• Yaşlandıkça böbrek işlevleri azalmış olabileceğinden yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) dikkatli kullanılmalıdır.
• Uzun süredir devam eden tip 2 diyabeti, kalp hastalığı olan veya önceden inme geçirmiş olan ve pioglitazon ve insülin tedavi edilen bazı hastalarda kalp yetmezliği gelişmiştir. Olağan dışı nefes darlığı veya hızlı kilo alımı ya da bölgesel şişlik (ödem) gibi kalp yetmezliği belirtileri görürseniz hemen doktorunuza bildiriniz.

Laktik asidoz metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender; fakat, ciddi bir metabolik komplikasyondur. Ciddi böbrek yetmezliğine sahip şeker hastalığı, yetersiz diyabet kontrolü, ketozis, uzun süreli diyet, aşın alkol alımı, karaciğer yetmezliği veya doku haşan durumlarında laktik asidoz görülebilir. Laktik asidozdan şüphelenildiği takdirde, doktorunuz O    GLIPİOM tedavinizi sonlandırabilir ve derhal hastaneye yatınlmanız gerekebilir.

Bu uyanlar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

GLIPIOM'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

GLİPlOM yemekle birlikte alınabilir.

GLIPİOM ile birlikte alkol alınması tavsiye edilmez.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

U    GLİPİOM’un hamilelikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

GLİPIOM, anne sütüne geçebilir, bu sebeple emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Araç ve makina kullanımı

GLİPİOM’un araç ve makine kullanım becerisi üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

GLİPİOM’un içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler baklanda önemli bilgiler

GLİPIOM her dozunda 139,87 mg potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

GLIPIOM her dozunda sorbitol (E420) ihtiva eder. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransımz olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

GLİPİOM’un aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanılması kan şekerinizi etkileyebilir:

• Sitokrom P450 etkili ilaçlar (gemfibrozil)

O



• Oral kontraseptifler (doğum kontrol ilaçlan)
• Rifampisin (verem tedavisinde kullanılan ilaç)
• Alkol
• Furosemid
• Nifedipin
• Katyonik ilaçlar (simetidin, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin)
• Tiyazidler ve diğer idrar söktürücü ilaçlar, kortikosteroidler, fenotiyazinler, tiroid ürünleri, estroj enler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asid, sempatomimetikler, kalsiyum kanal blokör ilaçlar ve izoniazid
• Salisilatlar, sülfonamidler, kloramfenikol ve probenesid gibi plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar
• Metal bileşikler (demir ürünleri, magnezyum ürünleri, kalsiyum içerikleri nedeniyle süt ürünleri)
• GLİPIOM diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla (insülin, klorpropamid, glibenklamid, gliklazid, tolbutamid) birlikte kullanıldığında doktorunuz kullandığınız ilaçların dozunun azaltılmasının gerekli olup olmadığım söyleyecektir.

5.GLIPIOM'in saklanması

GLİPİOM’u çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. GLİPIOM’u, 25°C^,nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra GLIPIOM'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz GLIPIOM'i kullanmayınız.

Ruhsat Sahibi:    Vitalis İlaç San. Tic. A.Ş.

General Ali Rıza Gürcan Cad.

Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No: 2/2

^    Güngören, İstanbul

Tel: 0 850 201 23 23 Fax: 0 212 482 24 78 e-mail:

Üretim Yeri:    Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

1.OSB. 1. Yol No: 3 Adapazarı / SAKARYA Tel : (0 264 ) 295 75 00 Fax : (0264)291 51 98

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

GLİPİOM 30/1000 mg efervesan tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM ETKIN MADDE:

Her bir efervesan tablet 30 mg pioglitazona eşdeğer 33,08 mg pioglitazon HCl ve 1000 mg metformin HCl içerir.

Yardımcı madde(ler):

Potasyum hidrojen karbonat 359 mg
Sorbitol (E420) 50 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Efervesan tablet.
Sarı benekli, düz yüzeyli ve yuvarlak efervesan tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİPİOM, tip II diabetes mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçları ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine kullanılır.
GLİPİOM tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn: HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, GLİPİOM tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzun süreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin
değerlendirmelerinde GLİPİOM ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tip 2 diyabet tedavisinde uygulanacak GLİPİOM dozu etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre kişiselleştirilmelidir.
• Yetişkinler
GLİPİOM'in başlangıç dozu hastaya uygulanan mevcut pioglitazon ve/veya metformin dozuna ve bu iki ilacın başlangıç dozlarına göre ayarlanmalıdır GLİPİOM tedavisi başlandıktan sonra veya doz artışlarında hastalar sıvı tutulumuyla ilişkili advers olaylar açısından dikkatle izlenmelidir. GLİPİOM'in besinlerle birlikte alınması metformin ile ilişkili gastrointestinal yan etkileri azaltır.
Metformin monoterapisi ile yeterli seviyede kontrol sağlanamayan hastalarda başlangıç dozu: Pioglitazon'un normal başlangıç dozuna (günlük 15-30 mg) göre ayarlanmalıdır. GLİPİOM tedavisine günde bir veya iki kez 15/500 mg veya 15/850 mg tablet ile başlanabilir. Terapötik yanıtın yeterliliğine göre GLİPİOM dozu gerektiğinde kademeli olarak arttırılmalıdır.
Pioglitazon monoterapisine yanıt veren hastalarda ve ek glisemik kontrol gerektiren hastalarda başlangıç dozu:
Metformin'in normal başlangıç dozuna (günde iki kez 500 mg veya günde bir kez 850 mg) göre ayarlanmalıdır. GLİPİOM tedavisine günde bir veya iki kez 15/500 mg veya 15/850 mg tablet ile başlanabilir. Terapötik yanıtın yeterliliğine göre GLİPİOM dozu gerektiğinde kademeli olarak arttırılmalıdır.
Ayrı tabletler halinde pioglitazon + metformin kombinasyon tedavisinden GLİPİOM tedavisine geçilen hastalarda başlangıç dozu:
Daha önceden pioglitazon ve metfomin alan hastalarda, GLİPİOM tedavisine günde bir veya iki kez 15/500 mg veya 15/850 mg tablet ile başlanabilir.
GLİPİOM'in toplam günlük dozu, pioglitazonun (45 mg) ve metforminin (2550 mg) önerilen maksimum günlük dozlarını geçmemelidir.
Daha önce diğer oral hipoglisemik ilaçlarla tedavi edilmiş ve GLİPİOM tedavisine geçilen hastalarda GLİPİOM'in etkinliği ve güvenliliğini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diyabet tedavisinde glisemik kontrolde değişiklik gibi herhangi bir değişiklik meydana gelebileceğinden, tedavi dikkatle ve uygun izlem altında yapılmalıdır.
Terapötik yanıtın değerlendirilmesi için yeterli süre tanınmalıdır. İdeal olarak tedaviye verilen yanıt HbAlc kullanılarak değerlendirilmelidir. HbAlc, tek başına AKG (açlık kan glukozu)'ye kıyasla uzun süreli glisemik kontrolün daha iyi bir göstergesidir. HbAlc son 2-3 aydaki glisemik kontrolü yansıtır. Klinik kullanımda, AKG ile ölçülen glisemik kontrol kötüleşmediği sürece hastaların HbAlc'de değişimin değerlendirilmesi için yeterli süre (8-12 hafta) GLİPİOM ile tedavi edilmeleri önerilir.

Uygulama şekli:

GLİPİOM oral yoldan kullanım içindir.
GLİPİOM efervesan tablet yemekle birlikte bir bardak suda eritilerek alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

GLİPİOM, serum kreatinin seviyeleri erkeklerde >1.5mg/dL'nin üzerinde ve >1.4 mg/dL'nin üzerindeki kadın hastalarda kullanılmamalıdır

(bknz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Karaciğer yetmezliği:

GLİPİOM, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır

(bknz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

GLİPİOM'in 18 yaş altı çocuklarda kullanımını destekleyen herhangi bir veri olmadığından, bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozla başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır.

Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, yaşlı hastalarda GLİPİOM kullanımında böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir

(bknz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

GLİPİOM aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
- Pioglitazon, metformin hidroklorür veya preparat bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık öyküsü

(Bknz. Bölüm 6.1 Yardımcı maddeler listesi).

- Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I - IV)
- Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal infarktüsü ve şok gibi dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıklar,
- Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,
- Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm

(bknz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

- Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoma,
- Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon yetmezliği örneğin, serum kreatinin seviyeleri erkeklerde >1.5 mg/dL ve kadınlarda >1.4 mg/dL

(Bknz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

- Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması

(bknz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme olasılığı olan akut durumlarda,
- Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikâyesi,
- Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

Insülin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.

Laktik asidoz
Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen, ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz insidansı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi risk faktörleri varlığında değerlendirilerek azaltılmalıdır.
Tanı
Laktik asidoz, koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağrısı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH'sında azalma, 5 mmol/L'nin üstünde plazma laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuvar bulgularıdır. Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır

(bknz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).

Böbrek fonksiyonu
Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir.
-Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez
-Serum kreatinin seviyeleri normal insanlardaki seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yılda en az 2-4 kez
Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Yaşlılarda veya dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAİİ ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.
Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği
Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularını alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği risk faktörü olan hastaların tedavisinde (örn., daha önce miyokardiyal infarksiyon veya semptomatik koroner arter hastalığı) hekimler daha düşük doz ile tedaviye başlamalı ve kademeli olarak artırılmalıdır. Hastalar özellikle kardiyak rezervler ile birlikte olan ödem, kilo artışı ve kalp yetmezliği belirti ve semptomları açısından gözlenmelidir. Kalp yetmezliği hikâyesi olan hastalarda veya insülin ile kombine olarak pioglitazon kullanıldığında pazarlama sonrasında kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Hastalar, pioglitazon ve insülin kombine olarak kullanıldığında kilo artışı ve ödem gibi kalp yetmezliği belirti ve semptomları bakımından gözlenmelidir. İnsülin ve pioglitazon sıvı retansiyonu ile beraber görüldüğü için birlikte kullanım ödem riskini artırabilir. Kardiyak durumda herhangi bir kötüleşme olursa, pioglitazon kesilmelidir.
Tip 2 diabetes mellituslu ve daha önceden makrovasküler hastalığı olan 75 yaşındaki hastalarda kardiyovasküler sonuçlarının değerlendirildiği bir pioglitazon çalışması gerçekleştirilmiştir. Varolan antidiyabetiğe pioglitazon ya da plasebo eklenmiştir ve kardiyovasküler tedavi 3.5 yıla çıkmıştır. Bu çalışma kalp yetmezliğinde bir artış olduğunu göstermektedir ancak mortalitede bir artışa yol açmamıştır. 75 yaş üstü hastalarda sınırlı sayıda deneyim olduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.
İnsülin ile kombinasyon
Pioglitazon ile insülin kombinasyon halinde uygulandığında klinik çalışmalarda kalp yetmezliği insidansında bir artış gözlenmiştir. İnsülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eş zamanlı şekilde uygulanmaları ödem ve iskemik kalp hastalığı riskini artırabilir. Bu nedenle insülin ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir

(bknz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tüm hastalarda GLİPİOM tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak klinik değerlendirme yapılmalıdır. Başlangıç karaciğer enzim seviyeleri yükselmiş (ALT >2.5 X normal üst limit) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda GLİPİOM tedavisine başlanmamalıdır.
GLİPİOM tedavisi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada GLİPİOM tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuvar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında sarılık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.
Kilo artışı
Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bu nedenle kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili sıvı retansiyonuna bağlı olabileceğinden yakından izlenmelidir.
Hematoloji
Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin ve hematokrit seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir; sırasıyla, %4 ve %4.1. Benzer değişiklikler metformin için de geçerlidir; hemoglobin için %3-4 ve hematokrit için %3.6-4.1 düşüş gözlenmiştir.
Hipoglisemi
İkili oral tedavide GLİPİOM'in sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.
Göz bozuklukları
Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiyazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküler ödem bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküler ödem arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikayetler olduğunda, maküler ödem ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.
Cerrahi
Metformin, dolayısıyla da GLİPİOM, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamalıdır.
İyotlu kontrast madde
Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya inceleme sırasında GLİPİOM kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır

(bknz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Polikistik over sendromu
İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik over sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovulasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalar gebelik riski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavi kesilmelidir

(bknz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Diğer
Randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmaların havuz analizlerinde, uzun süreli pioglitazon monoterapisi alan kadın hastalarda kemik kırığı insidansında artış olduğu gözlenmiştir

(bknz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Pioglitazon ile tedavi edilen hastaların takibi sırasında, özellikle kadın hastalarda kırık riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (örn., gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn., rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir. Diyabetik tedavide pioglitazon doz ayarlaması önerilen pozoloji veya değişikliklere göre yapılmalıdır

(bknz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Alkolün düzenli tüketim, nöropatik klinik tablonun ortaya çıkması ve ilerlemesi için belirgin bir risk faktörünü temsil eder. Bu nedenle diyabetik nöropatili hastalara mümkün olduğunca alkolden uzak durmaları tavsiye edilir.
Yaşlılar

Insülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatle değerlendirilmelidir.
Mesane Kanseri
Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka / 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka / 10212 hasta, 0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR] = 2.64 (%95 güven aralığı 1.11 — 6.31, P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 (%0.06) hastada, kontrol gruplarında 2 (%0.02) hastada görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.
Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikâyesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.
Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.
Potasyum uyarısı;
Bu tıbbi ürün her dozunda 139,87 mg potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Sorbitol uyarısı;
GLİPİOM sorbitol (E420) içermesi nedeniyle; Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GLİPİOM ile etkileşim çalışmaları yapılamamıştır. Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır.
Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik veya farmakodinamiği ile ilgili bir etki göstermediğini belirtmiştir. Erkekler ile yapılan çalışmalarda, ortalama indüklenebilir sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 indüksiyonu gözlenmemiştir. İn vitro çalışmalarda, sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipi ile inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Oral konseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokerleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi bu enzimlerle metabolize olan maddelerin etkileşimi beklenmemektedir.
Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması, pioglitazonun EAA'sını 3 kat artırmıştır. Doz ilişkili advers reaksiyon riskinin artma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanımda pioglitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir

(bknz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pioglitazonun rifampisin (CYP2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması, pioglitazonun EAA'sını %54 azaltmıştır. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlı kullanımında pioglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir

(bknz. Bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik yetmezlik durumlarında), GLİPİOM etken maddesi olan metformin nedeniyle laktik asidoz riskinde yükselme gözlenmiştir.
İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.
Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn.,simetidin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde oldukları için, teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kez uygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 ve Cmak_s'ını da %81 oranında artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, glisemik kontrolün yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir

(bknz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar
Glikokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), beta-2 agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu takdirde diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.
ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına dair yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak farmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir

(bknz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).(bknz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında GLİPİOM kullanılmamalıdır. Eğer hasta hamile kalmak isterse veya hamilelik oluşursa anneye sağlayacağı olası fayda, fetüse gelebilecek olası zararı karşılamadığı durumda GLİPİOM kullanımı kesilmelidir.

Laktasyon dönemi

Pioglitazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazon ve metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, GLİPİOM emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığını göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli olmadıkça GLİPİOM kullanmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GLİPİOM'un araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür. İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: çok yaygın (^ 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila <1/1000) ve çok seyrek (< 1/10,000) şeklinde değerlendirilmiştir.
Aşağıdaki ifadeler, pioglitazon ve metformin kombinasyonu ile ilişkili istenmeyen etki profiline dair bilgileri yansıtmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Flatulans

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo artışı

Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Hematuri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):

Yaygın olmayan: Mesane kanseri
Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %6.3'ünde ödem gözlenirken, metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastaların %2.2'sinde gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta şiddette gözlenmiş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.
Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında, pioglitazon monoterapisinden bir yıldan daha uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metformin kombinasyonu tedavisinden bir yıldan daha uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1.5 kg olarak bildirilmiştir.
Görme bozuklukları, erken tedavi sürecinde bildirilmiştir ve kan glukoz değeri değişiklikleri ile ilişkilidir.
Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyeleri plaseboya eş değer olmakla birlikte normal üst limit değerinden üç kat daha büyük iken metformin veya sülfonilüre gruplarında görülenden daha düşüktür. Pioglitazon tedavisi ile ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır. Pazarlama sonrasında nadir olgularda yükselmiş karaciğer enzimleri veya hepatoselüler fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir. Her ne kadar nadir olsa da, fatal sonuçlar bildirilmiştir; nedensel ilişki henüz belirlenmemiştir.
Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi grupları ile benzer gözlenmiştir. Ancak insülin ile kombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce majör makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde gözlenen ciddi kalp yetmezliği insidansı plaseboya oranla %1.6 oranında daha yüksektir. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.
Pioglitazon ile yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmalarda üst solunum yolu enfeksiyonu ve hipoestezi yaygın olarak gözlenirken, sinüzit ve insomnia yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.
Pioglitazon ve Metformin pazarlama sonrası veriler
Pioglitazon

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Maküler ödem
Metformin

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Uzun süreli metformin kullanımı sırasında Vitamin B₁₂ absorbsiyonunda ve serum seviyelerinde azalma. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.
Çok seyrek: Laktik asidoz

(bknz. Bölüm 4.4 Kontrendikasyonlar)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozukluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal hastalıklar. Bu istenmeyen etkiler, tedavi başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçer.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, prüritus, ürtiker
Randomize, karşılaştırıcı kontrollü, çift kör klinik çalışmaların havuz analizinde, 3.5 yıldan uzun süre pioglitazon tedavisi gören hastalarda kemiklerde kırılma yan etkisinin gözlendiği belirtilmiştir.

Hepatobiliyer hastalıkları

İzole edilmiş raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormallikleri veya hepatit

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GLİPİOM ile doz aşımına ilişkin veri mevcut değildir.
Pioglitazon
Hastalar tavsiye edilen en yüksek günlük doz olan 45 mg'ın üzerinde dozlar kullanmıştır. 4 gün boyunca 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180 mg/gün olarak rapor edilen maksimum dozda herhangi bir semptom rapor edilmemiştir. Aşırı doz vakasında, hastanın klinik belirti ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Metformin
İleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir. Doz aşımı oluştuğunda, hastanın klinik durumuna göre belirlenecek uygun destekleyici tedaviye başlanmalıdır. Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir. 85 grama kadar çıkan miktarlarda alınan metformin ile hipoglisemi görülmezken, aynı koşullarda laktik asidoz meydana gelmiştir. Metformin, iyi hemodinamik koşullar altında 170 ml/dakika'ya kadar çıkan bir klerensle diyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir.

5.FARMAKOLOJIK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları ATC Kodu: A10BD05
Etki Mekanizması
GLİPİOM, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığını arttıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirler.
Pioglitazon
Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımını artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltır. Pioglitazon sülfonilürelerden farklı olarak insülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptör gamma'nın (PPAIR) gçlü ve seçici agonistidir. PPAR reseptörleri, insülin aktivasyonu için önemli olan adipoz doku, iskelet-kas ve karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPAİY ükleer reseptör aktivasyonu glukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde, pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olan hiperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemiyi azalttığı bildirilmiştir. Pioglitazon, insülin direncini azaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından, endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.
Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki artış ile ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında, pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol %69 sağlanmışken gliklazid tedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12 ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastaların HbA_1c'lerindeki ortalama azalma % 0.45 gözlenmiştir. HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığını ve insülin duyarlılığını artırdığını belirtmiştir.
Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.
On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlık trigliseridlerinde ve postprandiyal hipertrigliseridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisinden bağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamlı derecede farklıdır.
Kardiyovasküler bir sonlanım çalışması olan PRO aktif çalışmada, tip 2 diyabeti olan ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut olan antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3.5 yıl boyunca pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9.5 yıllık diyabet öyküleri var idi. Hastaların yaklaşık üçte biri insülin ile birlikte metformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır. Çalışma sonunda, pioglitazon kullanımına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun söz konusu olmadığı belirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir.
Metformin
Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.
Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:
- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltarak
- Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını iyileştirerek
- İntestinal glukoz emilimini geciktirerek.
Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle etmektedir. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).
İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.
Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:
- Metformin grubunda sadece diyete karşı (