KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
GESİTA 200 mg / 20 ml konsantre infüzyonluk çözelti
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her flakon 200 mg gemsitabine eşdeğer miktarda 227.8 mg gemsitabin hidroklorür içerir. Yardımcı maddeler:
Her 200 mg'lık flakon 21.5 mg sodyum (<1 mmol) içerir; yani esasen “sodyum içermez”.
Sodyum asetat trihidrat 27.2 mg
Sodyum hidroksit 29.4 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Konsantre infüzyonluk çözelti
GESİTA berrak, renksiz ya da neredeyse renksiz çözelti görünümündedir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Mesane kanseri: Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.
Meme kanseri: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.
Pankreas kanseri: Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi için endikedir.
Over kanseri: Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks over kanseri tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Mesane kanseri:
Tek başına kullanım:
Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m
2'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1., 8. ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Kombine kullanım:
Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m2'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1., 8. ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikte verilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m2 gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2. gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m2 dozunda kullanıldığında daha fazla kemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.
Over kanseri
:
Tek başına kullanım:
Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m2'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1., 8. ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Kombine kullanım:
Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m2'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemistabinin ardından karboplatin 1. günde dakikada 4.0 mg/ml'lik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Meme kanseri:
Kombine kullanım:
Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175 mg/m2) uygulamasını takiben, her bir 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250 mg/m2) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonuna başlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (x10
6/l) olmalıdır.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Tek başına kullanım:
Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m2'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Kombine kullanım:
Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalık takvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m
2'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m2dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 28 günlük kürün 1., 8. ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Pankreas kanseri:
Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olarak tekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üç haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya bir sonraki kürde doz azaltılmasına gidilebilir.
Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliğiHematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişiklisi
Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlı olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi (sınıf 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavi hekimin kararına bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.
Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.
Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği
Kürün başlanması
Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının en az 1,500 (x10
6/l) ve trombosit sayısı da 100,000 (x10
6/l) olmalıdır.
Kür boyunca
Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:
Tek başına ya da sisplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin mesane kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, pankreas kanseri kürü boyunca doz
değişikliği
|
Mutlak granülosit sayısı (x 106/l)
| Trombosit sayısı (x 106/l)
| Standart Gesita dozu yüzdesi (%)
|
>1,000 ve
| >100,000
| 100
|
500-1,000 veya
| 50,000-100,000
| 75
|
<500 veya <50,000 Dozu atla*
*Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (x10
6/l) ve trombosit sayısı 50,000 (x10
6/l) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.
Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca doz değişikliği
|
Mutlak granülosit sayısı (x106/l)
| Trombosit sayısı
(x106/l)
| Standart Gesita dozu yüzdesi (%)
|
>1,200 ve
| >75,000
| 100
|
1000-<1,200 veya
| 50,000-75,000
| 75
|
700-<1,000 ve
| >50,000
| 50
|
<700 veya
| <50,000
| Dozu atla*
|
* Atlanan tedavi küre d
| ahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak
|
granülosit sayısı en az 1,500 (x10
6/l) ve trombosit sayısı 100,000 (x10
6/l) e ulaşınca yeniden başlanır.
Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin over kanseri kürü boyunca doz değişikliği
|
Mutlak granülosit sayısı (x106/l)
| Trombosit sayısı (x106/l)
| Standart Gesita dozu yüzdesi (%)
|
>1,500 ve
| >100,000
| 100
|
1000-1,500 veya
| 75,000-100,000
| 50
|
<1000 veya
| <75,000
| Dozu atla*
|
* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (ve trombosit sayısı 100,000 (x10
6/l)'e ulaşınca yeniden başlanır.
Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği
Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75'ine azaltılmalıdır:
• Mutlak granülosit sayısı <500 x10
6/l, 5 günden daha fazla
• Mutlak granülosit sayısı <100 x10
6/l, 3 günden daha fazla
• Febril nötropeni
• Trombosit <25,000 x 10
6/l
• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi Uygulama şekli:
Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başka bir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.
Gerekli miktarda çözelti aseptik koşullar altında uygun infüzyon torbasına veya şişesine konulmalıdır. Çözelti hazırlandığı gibi veya % 5 glukoz çözeltisi veya % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisi ile daha fazla seyreltilerek uygulanabilir. Sıvılar elle çevrilerek karıştırılır.
Seyreltme talimatı:
1. Seyreltme sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleri aseptik teknik kullanılarak yapınız.
2. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısından gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıt bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2).
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Laktasyon (bkz. bölüm 4.6)
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.
Hematolojik toksisite
Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.
Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyelosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına ve nadiren ilacın kesilmesine neden olmaz.
Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer sitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikte uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.
Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri periyodik olarak yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta popülasyonuna açık doz tavsiyesinde bulunmak için yetersiz klinik çalışma olduğundan gemsitabin dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Eşlik eden radyoterapi
Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya <7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım önerileri için bkz. bölüm 4.5).
Canlı aşı
Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
Kardiyovasküler
Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.
Pulmoner
Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Bu etkilerin etiyolojisi bilinmemektedir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.
Böbrek
Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.
Sodyum:
GESİTA 200 mg flakon 21.5 mg (<1 mmol) sodyum içerir; yani esasen “sodyum içermez”.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. (bkz. bölüm 5.2).
Radyoterapi
Eş zamanlı (birlikte veya <7 gün arayla)
Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1,000 mg/m
2 dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4,195 cm
3). Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m
2, dört kez) ve sisplatin (80 mg/m2 iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.
Eş zamanlı olmayan (1 günden fazla)
Radyoterapiden 1 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu toksisitenin eşzamanlı verilişe göre daha fazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.
Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.
Diğerleri
Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Gemsitabinin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.
GESİTA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemcitabin kullanımına yönelik yeterli veri yoktur. Hayvan çalışmalarında reproduktif toksisite gözlenmiştir.
Gebelik dönemi
Gemsitabinin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GESİTA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatog eneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı
infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olabilir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmaları konusunda uyarılmalıdırlar.
4.8. İstenmeyen etkiler
GESİTA tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların %60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür. Hastaların %50'sinde proteinüri ve hematüri, akciğer hastalarında en yüksek görülme sıklığı olan alerjik dispne, hastaların yaklaşık %25'inde alerjik deri döküntüleri ve %10'unda da kaşıntı görülmüştür.
Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).
İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.
Sistem Organ Sınıfı
|
|
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
| Çok yaygın:
• Lökopeni (Nötropeni Sınıf 3 = % 19.3 Sınıf 4 = %6) Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olup çoğunlukla granülosit sayımını etkiler (bkz. bölüm 4.2)
• Trombositopeni
• Anemi Yaygın:
• Febril nötropeni Çok seyrek:
• Trombositoz
|
İmmün sistem bozuklukları
| Çok seyrek:
• Anaflaktoid reaksiyon
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
| Yaygın:
• Anoreksi
|
Sinir sistemi bozuklukları
| Yaygın:
• Baş ağrısı
• Uykusuzluk
• Uyuklama Yaygın olmayan:
• Serebrovasküler olay
|
Kardiyak bozukluklar
| Yaygın olmayan:
• Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda
• Kalp yetmezliği Seyrek:
• Miyokard enfarktüsü
|
Vasküler bozukluklar
| Seyrek :
• Periferik vaskülit ve kangren bulguları
• Hipotansiyon
|
Solunum, göğüs mediyastinal bozukluklar
| Çok yaygın:
• Dispne - genellikle hafif olup tedavi gerektirmeden hızla geçer
Yaygın:
• Öksürük
• Rinit Yaygın olmayan:
• İnterstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4)
• Bronkospazm - genellikle hafif ve geçicidir ancak parenteral tedavi gerektirebilir
Seyrek:
• Akciğer ödemi
• ARDS (bkz. bölüm 4.4)
|
Gastrointestinal
bozukluklar
| Çok yaygın:
• Bulantı
• Kusma Yaygın:
• Diyare
• Stomatit ve ağızda ülserasyon
• Konstipasyon Çok seyrek:
• İskemik kolit
|
Hepatobiliyer bozukluklar
| Çok yaygın:
• Karaciğer transaminazları (AST/ALT) ve alkalen fosfatazda yükselme
Yaygın:
• Bilirubin artışı Yaygın olmayan:
• Karaciğer yetmezliği ve ölüm dahil ağır karaciğer toksisitesi
Seyrek:
• Gama glutamil transferazda (GGT) artış
|
Deri ve deri altı doku bozuklukları
| Çok yaygın:
• Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili
• Alopesi Yaygın:
• Kaşınma
• Terleme
|
| Seyrek:
• Deri ve büllöz deri döküntülerini içeren ağır deri reaksiyonları
• Ülserasyon
• Vezikül ve iltihap oluşumu
• Kepeklenme Çok seyrek:
• Toksil epidermal nekrolizis
• Stevens-Johnson sendromu
|
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
| Yaygın:
• Sırt ağrısı
• Miyalji
|
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
| Çok yaygın
• Hematüri
• Hafif proteinüri Yaygın olmayan:
• Böbrek yetmezliği
• Hemolitik üremik sendrom (bkz. bölüm 4.4)
|
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
| Çok yaygın:
• Grip benzeri semptomlar - en yaygın semptomlar ateş, baş ağrısı, üşütme, kas ağrısı, asteni, ve anoreksi. Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme ve uyumada zorluklar da rapor edilmiştir.
• Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavi sonlandırıldıktan sonra ödem geri dönüşümlüdür
Yaygın:
• Ateş
• Asteni
• Üşüme Seyrek:
• Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları - genellikle hafif yapıda
|
Yaralanma, zehirlenme,
prosedürel
komplikasyonlar
| Seyrek:
• Radyasyon toksisitesi (bkz. bölüm 4.5)
• Radyasyon recall
|
Meme kanserinde kombine kullanım:
Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, sınıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyon insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitakselle kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.
Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel
|
| Hasta sayısı (%)
|
Paklitaksel kolu (N=259)
| Gemsitabin artı paklitaksel kolu (N=262)
|
Sınıf 3
| Sınıf 4
| Sınıf 3
| Sınıf 4
|
Laboratuvar
|
|
|
|
|
Anemi
| 5(1.9)
| 1(0.4)
| 15(5.7)
| 3(1.1)
|
Trombositopeni
| 0
| 0
| 14(5.3)
| 1(0.4)
|
Nötropeni
| 11(4.2)
| 17(6.6)*
| 82(31.3)
| 45(17.2)*
|
Laboratuvar dışı
|
|
|
|
|
Febril nötropeni
| 3(1.2)
| 0
| 12(4.6)
| 1(0.4)
|
Yorgunluk
| 3(1.2)
| 1(0.4)
| 15(5.7)
| 2(0.8)
|
Diyare
| 5(1.9)
| 0
| 8(3.1)
| 0
|
Motor nöropati
| 2(0.8)
| 0
| 6(2.3)
| 1(0.4)
|
Duyusal nöropati
| 9(3.5)
| 0
| 14(5.3)
| 1(0.4)
|
* 7 günden daha fazla süren Sınıf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan
| ıastaların %12.6'sında
|
paklitaksel kolunda olan hastaların da %5'inde oluşur,
Mesane kanserinde kombine kullanım:
Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin
|
| Hasta sayısı (%)
|
MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubisin ve sisplatin) kolu (N=196)
| Gemsitabin artı sisplatin kolu (N=262)
|
Sınıf 3
| Sınıf 4
| Sınıf 3
| Sınıf 4
|
Laboratuvar
|
|
|
|
|
Anemi
| 30(16)
| 4(2)
| 47(24)
| 7(4)
|
Trombositopeni
| 15(8)
| 25(13)
| 57(29)
| 57(29)
|
Laboratuvar dışı
|
|
|
|
|
Bulantı ve kusma
| 37(19)
| 3(2)
| 44(22)
| 0(0)
|
Diyare
| 15(8)
| 1(1)
| 6(3)
| 0(0)
|
Enfeksiyon
| 19(10)
| 10(5)
| 4(2)
| 1(1)
|
Stomatit
| 34(18)
| 8(4)
| 2(1)
| 0(0)
|
Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Karboplatine karşı gemsitabin artı karboplatin
|
| Hasta sayısı (%)
|
| Karboplatin kolu (N=174)
| Gemsitabin artı karboplatin kolu (N=175)
|
| Sınıf 3
| Sınıf 4
| Sınıf 3
| Sınıf 4
|
Laboratuvar
|
|
|
|
|
Anemi
| 10(5.7)
| 4(2.3)
| 39(22.3)
| 9(5.1)
|
Nötropeni
| 19(10.9)
| 2(1.1)
| 73(41.7)
| 50(28.6)
|
Trombositopeni
| 18(10.3)
| 2(1.1)
| 53(30.3)
| 8(4.6)
|
Lökopeni
| 11(6.3)
| 1(0.6)
| 84(48.0)
| 9(5.1)
|
Laboratuvar dışı
|
|
|
|
|
Hemoraji
| 0(0.0)
| 0(0.0)
| 3(1.8)
| (0.0)
|
Febril nötropeni
| 0(0.0)
| 0(0.0)
| 2(1.1)
| (0.0)
|
Nötropeni olmadan enfeksiyon
| 0(0.0)
| 0(0.0)
| (0.0)
| 1(0.6)
|
Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek
| başına karboplatin ile olandan daha sıktı
|
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon tarzında 5700 mg/m2 dozuna varan dozlarla klinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa, hastanın kan sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Pirimidin analogu ATC Kodu: L01BC05
Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite
Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentez döneminde (S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu G
1/S fazı geçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin
in vitro
sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hem de zamana bağımlıdır.
Preklinik modellerde antitümor aktivite
Hayvanlarda, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüş ancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veya dört günde bir verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümor aktivitesi görülebilir.
Etki mekanizması
Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dFdCTP'ye bağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdCDP DNA sentezi için deoksinükleozid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalize eden ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarak deoksinükleozid konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP'de azalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ile yarışmaya girer (bireysel-güçlenme).
Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrayonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNA polimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabin DNA yapısına girdikten sonra, DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Prensip olarak bu artış, hücre ölümüne (apoptozis) yol açan ileri düzeyde DNA sentezinin tam inhibisyonu anlamına gelir.
Klinik veriMesane kanseri
İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşı metotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla 12.8 ve 14.8 ay, p=0.547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7.4 ve 7.6 ay, p=0.842) ve cevap oranı (sırasıyla %49.4 ve %45.7, p=0.512) arasında bir farklılık bulunmamıştır. Ancak, gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyi toksisite profili bulunmaktadır.
Pankreas kanseri
İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yarar cevap oranı göstermiştir (sırasıyla %23.8 ve %4.8, p=0.0022). Ayrıca, gemsitabinle tedavi edilen hastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sağkalım süresinin 0.9'dan 2.3 aya kadar (log-rank p<0.0002) ve istatistiksel olarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4.4'den 5.7 aya kadar (log-rank p<0.0024) uzadığı gözlenmiştir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
Opere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tek başına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla %31.0 ve %12.0, p=<0.0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalar sisplatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3.7 aydan 5.6 aya (log-rank p<0.0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7.6'dan 9.1 aya (log-rank p<0.004) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama gözlenmiştir.
Sınıf IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposid kombinasyonuna göre is
