GARDASIL 0.5 mL IM enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör Human Papillomavirüs Aşısı [Tip 6, 11, 16, 18] (Rekombinant, adsorbe) Kas içine uygulanır.

Etken Madde

1 doz (0.5 mL)'sinde;

HPV¹Tip 6 L1 Proteini ^2,3 20 mikrogram

HPV¹Tip 11 L1 Proteini ^2,3 40 mikrogram

HPV¹Tip 16 L1 Proteini ^2,3 40 mikrogram

HPV¹Tip 18 L1 Proteini ^2,3 20 mikrogram

2

Virüs benzeri partikül formundaki L1 proteini rekombinant DNA teknolojisi ile

¹ Human Papillomavirüs = HPV

2

² Virüs benzeri partikül form Saccharomyces cerevisiae (CANADE 3C-5 (1895 suşu)) hücrelerinde üretilmiştir.

³ Amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanına adsorbedir (225 mikrogram Al+³).

Yardımcı maddeler

Amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanı, sodyum klorür, L-Histidin, polisorbat 80, sodyum borat, enjeksiyonluk su.

Bu aşıyı kullanmaya başlamadan önce bu NI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.

• Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.

• Eğer ilave sorularınız olursa lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Bu aşı kişisel olarak size reçetelendirilmiştir, başkalarına vermeyiniz.

• Bu aşının kullanımı sırasında doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu aşıyı kullandığınızı söyleyiniz.

• Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. Aşı hakkında size önerilen dozun dışındayüksek veya düşük dozkullanmayınız.

Bu Kullanma Talimatında:

1. GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS nedir ve ne için kullanılır?

2. GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS nedir ve ne için kullanılır?

GARDASIL kas içine (IM) enjeksiyon için kullanıma hazır enjektör içinde 0.5 mL süspansiyon içerir. Her paket tek kullanımlık bir adet kullanıma hazır enjektör ve hastanın ağırlık ve cüssesine göre kullanılmak üzere 2 değişik ebatta iğne içerir.

GARDASIL 9-26 yaş arası kızlarda ve kadınlarda Human Papillomavirüs (HPV) Tip 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili:

• Servikal kanser (rahimin alt ucunda kanser)

• Vulvar ve vajinal kanser (döl yolu ve dış genital organ kanseri)

• Genital bölgedeki siğiller

• Anormal ve prekanseröz servikal lezyonlar (kanser öncesi rahim ağzındaki hücreleri normal olmayan oluşumlara dönüştürme riski taşıyan değişiklikler)

• Anormal ve prekanseröz vulvar lezyonlar (kanser öncesi vulvadaki normal olmayan oluşumlara dönüştürme riski taşıyan değişiklikler)

• Anormal ve prekanseröz vajinal lezyonların (kanser öncesi vajinadaki hücreleri normal olmayan oluşumlara dönüştürme riski taşıyan değişiklikler)

önlenmesinde endikedir.

GARDASIL HPV Tip 6, 11, 16 ve 18 adlı virüsler ile ilgili hastalıkların görülmesini önler ancak varolan hastalığınızı tedavi etmez.

GARDASIL HPV ile ilişkili hastalığın tedavisinde kullanılmaz. GARDASIL aşıda bulunan HPV tiplerinin herhangi birinden kaynaklanan inatçı enfeksiyonu (tedaviye istenen yanıtı vermeyen) veya hastalığı olan kadınlarda herhangi bir etki göstermez. Ancak aşıda bulunan HPV tiplerinden biri veya birkaçıyla enfekte olmuş kadınlarda GARDASIL aşıdaki diğer HPV tiplerinden kaynaklanan hastalığa karşı koruma sağlayabilir.

GARDASIL, koruma sağladığı hastalıklara yol açmaz.

GARDASIL tipe özgü antikorlar (alerji oluşturan maddeye karşı vücudun ürettiği savunma proteini) oluşturur ve klinik çalışmalarda 16-26 yaş arası erişkin kadınlarda HPV Tip 6, 11, 16 ve 18'in neden olduğu hastalıkları önlediği gösterilmiştir. Bu aşı 9-15 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda da antikorlar oluşturur.

Tipe özgü bu antikorların erişkin erkeklerde hastalığı önleyip önlemediği incelenmemiştir.

GARDASIL çalkalanmadan önce beyaz partiküller içeren berrak bir sıvıdır, kullanım öncesi çalkalandığında beyaz, bulanık bir sıvı halini alır.

3.GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Siz veya çocuğunuz 3 doz aşı alacaksınız. İdeal olarak dozlar şu takvim ile verilir:

• İlk doz: Doktorunuzun belirlediği bir tarihte

• İkinci doz: İlk dozdan 2 ay sonra

• Üçüncü doz: İlk dozdan 6 ay sonra

Alternatif aşılama takvimi gerekirse, ikinci doz birinci dozdan en az 1 ay sonra ve üçüncü doz ikinci dozdan en az 3 ay sonra uygulanmalıdır. Üç dozun tümü 1 yıl içerisinde verilmelidir.

Sizin veya çocuğunuzun GARDASIL'in 3 dozu ile aşılandığından emin olunuz. Bu şekilde GARDASIL'in koruyucu etkisinden tam faydalanabilirsiniz.

Uygulama yolu ve metodu

• GARDASIL üst kolun deltoid bölgesine veya uyluğun üst yan tarafına kas içine (intramüsküler) enjeksiyon ile uygulanır.

• Aşı kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

Çocuklarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

GARDASIL'in 45 yaşın üzerindeki erişkinlerde güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir.

Özel kullanım durumları

Özel kullanımı yoktur. Böbrek, karaciğer yetmezliği durumlarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Eğer GARDASIL'in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS kullanırsanız

GARDASIL'den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS'i kullanmayı unuttuysanız

Doktorunuz unutulan dozun ne zaman uygulanacağına karar verecektir.

Takip eden dozların yeni uygulama zamanı için doktorunuzun talimatlarına uyunuz.

İlk doz olarak GARDASIL aldıysanız, 3 dozlu aşı serisini tamamlamak için kullanılacak sonraki iki doz da GARDASIL olmalı, başka bir HPV aşısı onun yerine kullanılmamalıdır.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Her aşı gibi GARDASIL'in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. GARDASIL'in genel olarak vücut tarafından iyi kabul edildiği gösterilmiştir.

Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır. Çok yaygın :10 hastanın en az 1'inde görülebilir.

Yaygın :10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir. Yaygın olmayan :100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir. Seyrek : 1000 hastanın birinden az görülebilir. Çok seyrek : 10000 hastanın birinden az görülebilir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Solunum güçlüğü (bronkospazm)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Seyrek: Kurdeşen (ürtiker).

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:

Yaygın: Ekstremite ağrısı (ellerde ayaklarda ağrı).

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın : Ateş, aşı uygulanan bölgede görülen ağrı, şişlik, kızarıklık. Yaygın : Aşı uygulanan bölgede görülen morluk ve kaşıntı.

GARDASIL aynı doktor ziyaretinde kombine bir difteri, tetanoz, boğmaca [hücre kaynaklı olmayan bileşen] ve polyomiyelit (çocuk felci) [inaktif] rapel aşısıyla (pekiştirme dozu) birlikte uygulandığında, daha fazla baş ağrısı ve enjeksiyon bölgesinde şişlik gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan yan etkiler:

GARDASIL'in pazara verildikten sonraki kullanımı sırasında aşağıdaki kendiliğinden oluşan istenmeyen olaylar belirlenmiştir. Bu reaksiyonlar kendiliğinden oluşan bildirimlerden elde edilmiş olup aşıya maruz kalma ile aralarında nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

• Baş dönmesi

• Bayılma (bazen titreme ve kasılma ile birlikte)

• Bulantı

• Kusma

• Eklem ağrısı

• Kas ağrısı

• Yorgunluk veya halsizlik, iyi hissetmeme

• Salgı bezlerinde şişme (boyun, koltuk altı veya kasık)

• Guillain-Barre sendromu (viral enfeksiyon sonrası gelişen bir omurilik iltihabı; kas güçsüzlüğü, anormal duyumlar, kollar, bacaklar ve vücudun üst tarafında karıncalanma)

• Baş ağrısı

• Akut yaygın beyin-omurilik iltihabı

• İdiyopatik trombositopenik purpura (ateş, iğne başı şeklinde kırmızı morarmalar, bilinç bulanıklığı, baş ağrısı ve trombositlerin sayısında azalma ile görülen hastalık)

Pek yaygın olmamakla birlikte bayılma rapor edilmiştir. Bu nedenle hastalar aşılandıktan sonra 15 dakika gözlem altında tutulmalıdır.

Yan etkilerin raporlanması

5.GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS'in saklanması

GARDASIL'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

2°C - 8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Işıktan koruyunuz.

Aşı kesinlikle dondurulmamalıdır. Aşı donmuş ise çözüp kullanmayınız.

Renk değişikliği olması veya içinde yabancı maddeler bulunması durumunda aşıyı

kullanmayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS'i kullanmayınız.

Bu tarihte ilk iki rakam ayı, son dört rakam yılı gösterir. Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.

Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız aşıları şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.

Üründe ve/veya ambalajda bozukluk farkederseniz GARDASIL'i kullanmayınız.

Ruhsat sahibi: Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Esentepe - İSTANBUL

Üretim yeri: Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Haarlem - Hollanda

AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU AŞIYI UYGULAYACAK OLAN SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR.

• GARDASIL intramüsküler (IM) enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör içinde bulunmaktadır. Üst kolun deltoid bölgesine uygulanması tercih edilmektedir.

• Ambalajda farklı iki uzunlukta iğne bulunmaktadır. IM uygulama için hastanın ağırlığına ve cüssesine uygun iğneyi seçiniz. Damar içine uygulanmamalıdır.

• Uygulanmadan önce parenteral müstahzarlar partiküllü madde ve renk değişikliği açısından gözle kontrol edilmelidir. Partiküller varsa veya renk değişikliği gözlenirse ürünü atınız.

Kullanmadan önce iyice çalkalayınız. İğneyi enjektörün üzerine tam yerleşinceye kadar saat yönünde çevirerek takınız.

»

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GARDASIL 0.5 mL IM enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör Human Papillomavirüs Aşısı [Tip 6, 11, 16, 18] (Rekombinant, adsorbe)

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin maddeler:

1 doz (0.5 mL)'sinde yaklaşık olarak;
HPV¹ Tip 6 L1 Proteini ^2,320 mikrogram
HPV¹ Tip 11 L1 Proteini ^2,340 mikrogram
HPV¹ Tip 16 L1 Proteini ^2,340 mikrogram
HPV¹ Tip 18 L1 Proteini ^2,320 mikrogram
¹Human Papillomavirüs = HPV
²Virüs benzeri partikül formundaki L1 proteini rekombinant DNA teknolojisi ile Saccharomyces cerevisiae (CANADE 3C-5 (1895 suşu)) hücrelerinde üretilmiştir.
³Amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanına adsorbedir (225 mikrogram Al+³)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyon için süspansiyon
GARDASIL çalkalanmadan önce beyaz partiküller içeren berrak bir sıvıdır. Sert bir çalkalamadan sonra beyaz, bulanık bir sıvı halini alır.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar

GARDASIL 9-26 yaş arası kızlarda ve kadınlarda, Human Papillomavirüs (HPV) tip 6, 11, 16, 18 ile ilişkili
•HPV Tip 16 ve 18'in neden olduğu vulvar, vajinal ve servikal kanser
•HPV Tip 6 ve 11'in neden olduğu genital bölgedeki siğiller (kondiloma akuminata) gibi hastalıkların
ve aşağıdaki HPV Tip 6, 11, 16, 18'in neden olduğu prekanseroz ve displastik lezyonlarda
•Servikal

in situ

adenokarsinom (AIS)
•Servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) grade 2 ve grade 3
•Vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN) grade 2 ve grade 3
•Vajinal intraepitelyal neoplazi (VaIN) grade 2 ve grade 3
•Servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) grade 1
prekanseröz ya da displastik lezyonların önlenmesinde endikedir. Koruyucu etkinlik erkeklerde değerlendirilmemiştir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

GARDASIL aşağıdaki takvime göre 0.5 mL'lik 3 ayrı doz şeklinde intramüsküler olarak uygulanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Birinci doz: Belirlenen tarihte İkinci doz: Birinci dozdan 2 ay sonra Üçüncü doz: Birinci dozdan 6 ay sonra
Kişilerin 0., 2. ve 6. aydaki aşılama takvimine bağlı kalmaları önerilir. İlk GARDASIL dozunu alan bireylerin 3 dozluk GARDASIL aşılama programını tamamlaması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.4). Alternatif aşılama takvimi gerekirse, ikinci doz birinci dozdan en az 1 ay sonra, üçüncü doz ise ikinci dozdan en az 3 ay sonra uygulanmalıdır. Bu 3 doz 1 yıl içinde uygulanmalıdır.
Rapel doza gerek olup olmadığı bilinmemektedir.

Uygulama şekli:

GARDASIL üst kolun deltoid bölgesine veya uyluğun üst yan tarafına intramüsküler olarak uygulanmalıdır.
GARDASIL intravasküler yolla enjekte edilmemelidir. Subkutan ve intradermal uygulama yolları ile çalışma yapılmadığından önerilmemektedir.
Aşı tedarik edildiği şekliyle kullanılmalıdır; seyreltme veya hazırlama gerekmez. Aşının önerilen tam dozu kullanılmalıdır.
Kullanımdan önce iyice çalkalayınız. Uygulamadan hemen önce sertçe çalkalama aşı süspansiyonunu korumak için gereklidir. İğneyi enjektörün üzerine tam yerleşinceye kadar saat yönünde çevirerek takınız. Dozun tamamı standart protokole göre uygulayınız.
Sertçe çalkalandıktan sonra GARDASIL beyaz, bulanık bir sıvı halini alır. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partiküllü madde ve renk değişikliği açısından gözle kontrol edilmelidir. Partiküller varsa veya renk değişikliği gözlenirse ürünü atınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek /Karaciğer yetmezliği:

GARDASIL'in böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

GARDASIL'in 9 yaşın altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir (bölüm 5.1'e bakınız).

Geriyatrik popülasyon:

GARDASIL'in 45 yaş ve üzeri erişkinlerdeki güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir.

4.3.Kontrendikasyonlar

Aşının etkin maddelerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı

olan hastalarda kontrendikedirk

.
GARDASIL'in bir dozunu aldıktan sonra aşırı duyarlılık semptomları gösteren bireylere diğer GARDASIL dozları verilmemelidir.
Şiddetli bir akut yüksek ateşli hastalık geçiren kişilerde GARDASIL uygulaması ertelenmelidir. Ancak hafif bir üst solunum yolu enfeksiyonu veya düşük dereceli ateş gibi hafif bir enfeksiyon varlığı bağışıklama için kontrendikasyon oluşturmaz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bireysel olarak bir kadının aşılanmasına yönelik kararda kadının daha önce HPV'ye maruz kalmış olma riski ve aşılamadan elde edeceği potansiyel yarar dikkate alınmalıdır.
Tüm enjektabl aşılarda olduğu gibi, aşının uygulanmasından sonra ortaya çıkabilen nadir anaflaksi reaksiyonları için uygun tıbbi tedavi her zaman hazır bulundurulmalıdır.
Özellikle adelosanlar ve genç erişkinlerde herhangi bir aşılamada senkop (bayılma) görülebilir. GARDASIL ile aşılama sonrasında bazen senkopla birlikte düşme görülmüştür (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle GARDASIL aşılamasından sonra yaklaşık 15 dk dikkatli bir gözlem yapılmalıdır.
Tüm aşılarda olduğu gibi, GARDASIL ile aşılama; aşılanan kişilerin tümünde koruma sağlamayabilir.
Ayrıca, GARDASIL sadece HPV tip 6, 11, 16 ve 18'den kaynaklanan hastalıklara karşı ve sınırlı miktarda diğer HPV türleri ile ilişkili hastalıklara karşı (bkz. bölüm 5.1) koruma sağlar. Dolayısıyla, cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
GARDASIL sadece profilaktik kullanıma yöneliktir ve aktif HPV enfeksiyonlarına veya kanıtlanmış klinik hastalığa karşı bir etkisi yoktur. GARDASIL'in terapötik etkisi gösterilmemiştir. Bu nedenle aşı servikal kanser, serviks, vulva ve vajinadaki yüksek evreli displastik lezyonlar veya genital siğillerin tedavisi için endike değildir. Ayrıca HPV'ye bağlı diğer bilinen lezyonların ilerlemesini önleme etkisi yoktur.
Aşılanma esnasında HPV ile enfekte olan kadınlarda, GARDASIL HPV aşısı yoluyla lezyonlardan koruma sağlamaz (bakınız bölüm 5.1).
Erişkin kadınlarda GARDASIL kullanılırken, farklı coğrafi bölgelerde HPV tipi prevalansındaki değişkenlik dikkate alınmalıdır.
Aşılama rutin servikal taramanın yerini tutmaz. Hiçbir aşı %100 etkin olmadığından ve GARDASIL aşıda bulunmayan HPV tiplerine veya mevcut HPV enfeksiyonlarına karşı koruma sağlamayacağından, rutin servikal tarama kritik önem taşır ve yerel önerilere uyulmalıdır.
İmmün yanıtı bozulmuş kişilerde GARDASIL kullanımına ilişkin veri yoktur. Güçlü bir immün supresif tedavi kullanımı, genetik bir defekt, İnsan İmmün Yetmezlik Virüs (HIV) enfeksiyonu veya diğer nedenlerle immün yanıtı bozulmuş kişiler aşıya yanıt vermeyebilir.
Trombositopeni veya pıhtılaşma bozukluğu olan kişilerde intramüsküler uygulamadan sonra kanama olabileceğinden bu kişilere aşı dikkatle uygulanmalıdır.
GARDASIL kesinlikle

"intravenöz yoldan uygulanmamalıdır".

Bu aşının koruma süresi bilinmemektedir. Üç dozlu serinin tamamlanmasından 4.5 yıl sonra kalıcı koruyucu etkinlik gözlenmiştir. Daha uzun süreli izleme çalışmaları devam etmektedir (bkz. bölüm 5.1).
GARDASIL'in diğer HPV aşılarıyla karşılıklı olarak değiştirilebileceğini destekleyen güvenlilik, etkililik ve immünojenite verisi bulunmamaktadır. GARDASIL diğer HPV aşılarıyla karşılıklı olarak değiştirilemez.

Yardımcı madde

GARDASIL 0.5 mL'lik dozu 23 mg'dan daha az sodyum (sodyum klorür, sodyum borat) içerir. Sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tüm klinik çalışmalarda, ilk aşılamadan 6 ay öncesine kadar immünoglobülin veya kan türevi ürünler kullanmış olan kişiler hariç tutulmuştur.

Diğer aşılar ile birlikte kullanım

GARDASIL'in hepatit B (rekombinant) aşısı ile eş zamanlı olarak (ayrı enjeksiyon bölgesinde) uygulanmasının HPV tiplerine karşı immün cevabı değiştirmediğini göstermiştir. Serolojik koruma oranı (anti-HB>10mlIU/ml serolojik koruma seviyesine erişenlerin oranı) etkilenmemiştir (birlikte aşılamada %96.5, sadece Hepatit-B'de %97.5) Anti HB geometrik ortalama antijen titresi birlikte uygulamada daha düşüktür. Fakat bu gözlemin klinik olarak belirginliği bilinmemektedir.
GARDASIL difteri(d) ve tetanoz (T) ile birlikte boğmaca [aselüler bileşen] (ap) ve/veya polyomiyelit [inaktif] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV aşıları) içeren kombine bir rapel aşıyla eş zamanlı uygulanabilir ve bu aşıların bileşenlerinden herhangi birine antikor yanıtıyla anlamlı etkileşim gözlenmez. Ancak, eş zamanlı uygulama grubunda daha düşük anti-HPV GMT'lerine yönelik bir eğilim gözlenmiştir. Bu gözlemin klinik anlamı bilinmemektedir. Bu gözlem kombine bir dTap-IPV aşısının ilk GARDASIL dozuyla birlikte uygulandığı klinik bir çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.8).
GARDASIL'in yukarıda belirtilenlerin dışındaki diğer aşılarla beraber uygulanması incelenmemiştir.

Hormonal kontraseptifler ile birlikte kullanım

Klinik çalışmalarda GARDASIL uygulanan 16- 26 yaş arası kadınların %57.5'i ve 24-45 yaş arası kadınların %31.2'si hormonal kontraseptifler kullanmıştır. Hormonal kontraseptiflerin kullanımı GARDASIL'e karşı immün yanıtları etkilememiştir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

GARDASIL'in embriyofetal, perinatal ve postnatal hayatta kalma ve gelişim üzerine etkisi sıçanlar üzerinde değerlendirilmiştir. Bu hayvan çalışmaları fertilite, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerine doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etkilerinin olduğunu göstermemektedir.

Gebelik dönemi

GARDASIL için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonel / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).
Gebe kadınlara verirken tedbirli olunmalıdır. Aşılama gebelik sonrasına ertelenmelidir.
Gebe kadınlarda aşıyı inceleyen spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Klinik gelişim programında 3819 kadın (aşı= 1894, plasebo= 1925) en az 1 gebelik bildirmiştir. GARDASIL ve plasebo tedavisi alan kadınlar arasında anomali tipleri veya advers bir sonuçla ilişkili gebeliklerin oranı bakımından anlamlı farklar yoktur.

Laktasyon dönemi

GARDASIL'in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. GARDASIL'in süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya da GARDASIL uygulanıp uygulanmayacağına ilişkin karar verirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve GARDASIL ile aşılamanın emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Klinik çalışmaların aşılama döneminde GARDASIL veya plasebo verilen emziren kadınlarda, annede ve emzirilen bebekte advers reaksiyonların oranı aşı ve plasebo gruplarında benzer bulunmuştur. Ayrıca, aşının immünojenitesi aşılama döneminde emziren kadınlarda ve emzirmeyen kadınlarda benzer olmuştur.
Dolayısıyla GARDASIL emziren kadınlara uygulanabilir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Dişi sıçanlarda insan dozunun (mg/kg temelinde) 300 katına kadar olan dozlarla üreme çalışmaları yapılmış ve GARDASIL'e bağlı olarak dişi doğurganlığında bozulma veya fetusta hasara ilişkin hiçbir kanıt saptanmamıştır.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GARDASIL'in araç veya makine kullanma becerisini etkilediğini gösteren hiçbir veri yoktur.

4.8.İstenmeyen etkiler

Altı klinik çalışmada (5 plasebo-kontrollü) gönüllülere çalışmaya giriş gününde ve daha sonra yaklaşık 2. ve 6.aylarda GARDASIL veya plasebo uygulanmıştır. Birkaç gönüllü (%0.2) istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. Güvenlilik tüm çalışma popülasyonunda (5 çalışma) veya çalışma popülasyonunun önceden tanımlanmış bir alt grubunda (1 çalışma) GARDASIL veya plasebonun her enjeksiyonundan sonraki 14 günde aşılama bildirim kartıyla (ABK) gerçekleştirilen takiple değerlendirilmiştir. ABK destekli takip ile izlenen gönüllüler GARDASIL alan 8068 gönüllü (çalışmaya giriş sırasında 9-45 yaş arası 6996 genç kız/kadın ve 9-15 yaş arası 1,072 erkek) ve plasebo alan 5966 gönüllüyü içermektedir.
Çalışma araştırmacısı tarafından aşıya veya plaseboya bağlı olduğuna karar verilen istenmeyen reaksiyonlar klinik çalışmalarda %1'den daha az sıklıkla gözlenmiştir: Klinik çalışmalarda güvenlilik popülasyonunda yer alan kişiler 4 yıla kadar takip döneminde ortaya çıkan herhangi yeni tıbbi durumları bildirmişlerdir. GARDASIL alan 13,686 kişide ve plasebo alan 11,588 kişide 38 non-spesifik artrit/artropati olgusu bildirilmiştir; bunlardan 24'ü GARDASIL grubunda, 14'ü ise plasebo grubunda yer almaktadır.
11-17 yaş arası sağlıklı adolesan 843 kız ve erkekte yürütülen bir klinik çalışmada, GARDASIL'in ilk dozu ile kombine difteri, tetanoz, boğmaca [aselüler bileşen] ve polyomiyelit [inaktif] rapel aşısının birlikte uygulanması, eş zamanlı uygulamadan sonra enjeksiyon bölgesinde daha fazla şişlik ve baş ağrısı bildirildiğini göstermiştir. Gözlenen farklar <%10'du ve gönüllülerin büyük kısmında, bildirilen istenmeyen olaylar hafif-orta şiddette olmuştur.
Aşağıdaki aşıya bağlı istenmeyen reaksiyonlar GARDASIL alan kişilerde en az %1 sıklıkla ve plasebo alanlara göre daha yüksek sıklıkla gözlenmiştir. Bunlar aşağıdaki sınıflama kullanılarak sıklık gruplarına ayrılmıştır:
[Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100); Seyrek (>1/10,000, <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000), izole bildirimler dahil]

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Çok seyrek: Bronkospazm.

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Seyrek: Ürtiker.
GARDASIL grubunda 9 ürtiker olgusu (%0.07) ve adjuvan içeren plasebo grubunda 16 olgu (%0.14) gözlenmiştir.

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:

Yaygın: Ekstremite ağrısı.

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Çok yaygın: Pireksi; enjeksiyon bölgesinde eritem, ağrı, şişlik. Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde morluk, kaşıntı.

Pazarlama sonrası deneyim :

GARDASIL'in ruhsat onayı sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki spontan istenmeyen etkiler belirlenmiştir. Bu reaksiyonlar spontan bildirimlerden elde edilmiş olup aşıya maruz kalma ile aralarında nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları:

Lenfadenopati, idiopatik trombositopenik purpura.

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Anafilaktik/anaflaktoid reaksiyonlar içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Sinir sistemi bozuklukları:

Akut yaygın ensefalomiyelit, baş dönmesi, Guillain-Barre sendromu, baş ağrısı, bazen tonik ve klonik konvülzyonların eşliğinde senkop.

Gastrointestinal bozukluklar:

Bulantı, kusma.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları:

Miyalji, artralji.

Genel bozukluk ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Asteni, üşüme, yorgunluk, kırıklık.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden daha yüksek GARDASIL dozlannın uygulandığına ilişkin bildirimler vardır.
Genel olarak doz aşımıyla bildirilen istenmeyen olay profili, GARDASIL'in önerilen tekli dozlarıyla benzerdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup : Viral Aşı ATC kodu: J07BM01
Etki mekanizması
GARDASIL HPV tip 6, 11, 16 ve 18'in majör kapsid L1 proteininin yüksek düzeyde saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerinden (VBP'ler) hazırlanan enfeksiyöz olmayan, rekombinant kuadrivalan bir aşıdır. VBP'ler viral DNA içermediğinden, hücreleri enfekte edemez, çoğalamaz veya hastalığa neden olamazlar. HPV yalnızca insanları enfekte eder ancak analog papillomavirüsler ile yapılan hayvan çalışmaları L1 VBP aşılarının etkinliğinin humoral immün yanıt aracılığıyla gerçekleştiğini ortaya koymaktadır.
HPV 16 ve 18; servikal kanserlerin %70'i, adenokarsinoma in-situ (AIS)'in %80'i yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3)'ün %45-70'i, düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN1)'in %25'i HPV ile ilişkili yüksek dereceli vulvar (VIN2/3) ve vajinal (VaIN 2/3) intraepitelyal neoplazilerin yaklaşık %70'inden sorumludur. HPV 6 ve 11 genital siğillerin yaklaşık %90'ı ve düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN1) 'in %10'undan sorumludur. CIN 3 ve AIS, invaziv servikal kanserin ilk verisi olarak kabul edilmektedir.
Prekanseröz genital lezyon terimi, bölüm 4.1'deki yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3), yüksek dereceli vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN2/3) ve yüksek dereceli vajinal intraepitelyal neoplazi (VaIN 2/3)'e karşılık gelir.
Endikasyon, 16-45 yaş arası kadınlarda GARDASIL'in etkinliğinin ve 9-15 yaş arası çocuk ve ergenlerde GARDASIL'in immünojenisitenin kanıtlanmasına dayanmaktadır.
Klinik çalışmalar:
16-26 yaş arası kadınlarda etkinlik
GARDASIL'in klinik etkinliği 16-26 yaş arası toplam 20,541 kadının HPV enfeksiyonu varlığı için ön tarama yapılmadan dahil edilip aşılandığı 4 plasebo-kontrollü, çift-kör, randomize Faz II ve III klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Birincil etkinlik sonlanım noktaları HPV 6, 11, 16 veya 18'e bağlı vulva ve vajina lezyonları (genital siğiller, VIN, VaIN) ve herhangi bir evredeki CIN (Protokol 013, FUTURE I), HPV 16 veya 18'e bağlı CIN 2/3 ve AIS (Protokol 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 veya 18'e bağlı kronik enfeksiyon (Protokol 007) ve HPV 16'ya bağlı kronik enfeksiyonu (Protokol 005) içermiştir.
Etkinlik sonuçları çalışma protokolünün kombine analizi için sunulmuştur. CIN 2/3 veya AIS ile ilişkili HPV 16/18'in etkililiği, protokol 005 (yalnızca 16-ilişkili sonlanım noktaları), 007, 013 ve 015 protokollerine dayanmaktadır. Diğer bütün sonlanım noktalarının etkililiği protokol 007, 013 ve 015'e dayanmaktadır. Bu çalışmalar için ortalama takip süreleri protokol 005, protokol 007, protokol 013 ve protokol 015 için ardışık olarak 4.0, 3.0, 3.0 ve 3.0 yıldır.
Kombine protokoller (005, 007, 013 ve 015) için ortalama takip süresi 3.6 yıldır. Bireysel çalışmaların sonuçları kombine analiz sonuçlarım desteklemektedir. GARDASIL her 4 HPV tipinin neden olduğu HPV hastalıklarına karşı etkindir. Çalışmanın sonunda subjeler iki Faz III çalışmasına dahil olmuşlardır (protokol 13 ve protokol 15) ve takip süresi 4 yıla kadardır (ortalama 3.7 yıl).
Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CIN) Evre 2/3 (orta-yüksek evreli displazi) klinik çalışmalarda servikal kanser için dolaylı marker olarak kullanılmıştır.

Aşıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış kişilerdeki etkinlik

:
HPV tip (HPV 6, 11, 16, 18) aşısında primer etkinlik analizleri protokole göre etkinlik (PPE) popülasyonunda gerçekleştirilmiştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, önemli protokol ihlalleri olmayan ilişkili HPV tiplerinde daha önce tedavi almamış ve 1.dozun öncesinden 3.dozdan sonraki 1 aya (7.ay) kadar aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkinlik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, katılımcıların %73'ü çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştır (PCR negatif ve seronegatif).
Protokol popülasyonundaki ilgili maruz kalımdan 2 yıl sonra ve çalışmanın sonunda dahil olma sonrası (ortalama takip süresi 3.6 yıl) analiz sonucunda elde edilen sonlanım noktalarına ilişkin etkinlik sonuçları Tablo 1'de sunulmaktadır.
Destekleyici analizlerde GARDASIL'in etkililiği aN3 ve AIS ile ilişkili HPV 16/18'e karşı değerlendirilmiştir.
Tablo 1: PPE popülasyonunda GARDASIL'in yüksek dereceli servikal lezyonlara karşı etkinliğinin analizi

	GARDASIL	Plasebo	2 yılda etkililik %'si (%95 GA)	GARDASIL	Plasebo	Çalışma sonunda etkililik %'si*** (%95 GA)
	Vaka sayısı	Vaka sayısı		Vaka sayısı	Vaka sayısı
	Gönüllü sayısı*	Gönüllü sayısı*		Gönüllü sayısı*	Gönüllü sayısı*
HPV 16/18 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS	0	53	100.0 (92.9, 100.0)	2**	112	98.2 (93.5, 99.8)
	8487	8460		8493	8464
HPV 16/18 ile ilişkili CIN 3	0	29	100.0 (86.5, 100.0)	2**	64	96.9 (88.4, 99.6)
	8487	8460		8493	8464
HPV 16/18 ile ilişkili AIS	0	6	100.0 (14.8, 100.0)	0	7	100 (30.6, 100.0)
	8487	8460		8493	8464

*7. aydan sonra en az bir takip viziti yapılan gönüllülerin sayısı
** Kronik olarak HPV 52 ile enfekte hastadaki bu CIN 3 vakası virolojik kanıtlara dayalı olarak, HPV 52 ile nedensel olarak ilişkili olabilir. 11 HPV tipinden yalnızca 1'inde HPV 16 bulunmuştur (32.5'inci ayda) ve LOOP (Loop elektro-eksizyon prosedürü) sırasında eksize edilen dokuda belirlenmemiştir. İkinci CIN 3 vakasında, bir hastada 1. günde (9 türden 2'sinde) HPV 51 enfekte olduğu, 51. aydaki biyopside (9 türden 1'inde) HPV 16 bulgusu ve 52. ayda LEEP sırasında alınan dokuda (9 türden 3'ünde) HPV 56 gözlemlenmiştir. ***4 yıla kadar takip edilen hastalar (ortalama 3.6 yıl)
Not: Tahmini noktalar ve güvenlik aralıkları kişi zamanı ve takibe göre ayarlanmıştır.

Çalışmanın sonunda ve kombine protokollerde,

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili CIN 1'e karşı GARDASIL'in etkililiği %95.9 (%95 CI: 91.4, 98.4)
HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili CIN (1,2,3)'e veya AIS'e karşı GARDASIL'in etkililiği %96 (%95 CI: 92.3, 98.2)
HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili VIN 2/3'e ve VaIN 2/3'e karşı GARDASIL'in etkililiği ardışık olarak %100 (%95 GA: 67.2, 100) ve %100 (%95 GA: 55.4, 100)'dür. HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili genital siğillere karşı GARDASIL'in etkililiği %99.0 (%95 GA: 96.2, 99.9)
4 yıllık (ortalama 3.6 yıl) takip süresinden sonra, protokol 012'de GARDASIL'in 6 aylık tanımlamada inatçı enfeksiyonlara karşı etkililiği (örnekler 6 ay (±1 ay) veya daha uzun süre arayla ardışık yapılan bir veya 2 vizitte pozitif) HPV 16 ile ilişkili %98.7 (%95 GA: 95.1, 99.8) ve HPV 18 ile ilişkili %100.0 (%95 GA: 93.2, 100.0)'dir. 12 aylık tanımlamada HPV 16 inatçı enfeksiyonuna karşı etkililiği %100.0 %95 GA: 93.9, 100.0) ve HPV 18 için ardışık olarak %100.0 (%95 GA: 79.9, 100.0)'dır.

1. günde HPV 6, 11, 16 ve 18 enfeksiyon veya hastalık kanıtı olan bireylerde etkinlik

Hastaların 1. günde aşıdaki HPV tipleri PCR pozitif olduğu bireylerde hastalıktan koruma kanıtı yoktur. Aşılama öncesinde aşıyla ilişkili HPV tiplerinden biri veya birkaçı ile enfekte olan subjeler, aşıdaki geri kalan HPV tiplerine bağlı diğer klinik hastalıklardan korunurlar.

Önceden HPV 6, 11, 16 veya 18'in neden olduğu enfeksiyon veya hastalığı olan veya olmayan gönüllülerde etkinlik

Modifiye edilmiş tedavi amaçlı (ITT) popülasyondaki (başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak 1.günde en az 1 aşılama alan kadınlar olarak tanımlandı ve olgu sayımına 1.dozdan sonraki 1 aydan itibaren başlandı). Bu popülasyon çalışmaya girişteki HPV enfeksiyonu ve hastalık prevalansı bakımından genel kadın popülasyonuyla benzerdir. Sonuçlar Tablo 2'de özetlenmektedir.
Tablo 2: Başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak kadınları içeren modifiye edilmiş ITT popülasyonunda yüksek dereceli servikal lezyonlarda GARDASIL'in etkinliği

	GARDASIL	Plasebo	2 yılda % Etkililik** (%95 GA)	GARDASIL	Plasebo	2 yılda % Etkililik** (%95 GA)
	Vaka sayısı	Vaka sayısı		Vaka sayısı	Vaka sayısı
	Gönüllü sayısı*	Gönüllü sayısı*		Gönüllü sayısı*	Gönüllü sayısı*
HPV 16/18'e bağlı CIN 2/3 veya AIS	122	201	39.0 (23.3.51.7) 34.3 (12.7.50.8) 54.3 (<0, 87.6)	146	303	51.8 (41.1,60.7)
	9831	9896		9836	9904
HPV 16/18'e bağlı CIN 3	83	127		103	191	46.0 (31.0,57.9)
	9831	9896		9836	9904
HPV 16/18'e bağlı AIS	5	11		6	15	60.0 (<0, 87.3)
				9836	9904
	9831	9896

* Birinci günden 30 gün sonra en az 1 takip viziti yapılan hasta sayısı
** Kombine protokollerden hesaplanan yüzde etkililik. HPV 16/18 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS etkililiği protokol 005'e (yalnız 16 ilişkili sonlanım noktası), 007, 013 ve 015'e dayanır. Hastalar 4 yıla kadar takip edilmiştir (ortalama 3.6 yıl).
Not: Tahmini noktalar ve güvenlik aralıkları kişi zamanı ve takibe göre ayarlanmıştır.
Çalışmanın sonundaki kombine protokollerde VIN 2/3 ile ilişkili HPV 6, 11, 16 ve 18'e karşı etkililik %73.3 (GA: 40.3, 89.4), VaIN 2/3 ile ilişkili HPV 6, 11, 16 ve 18'e karşı etkililik % 85.7 (%95 GA: 37.6, 98.4) ve genital siğillerle ilişkili HPV 6, 11, 16 ve 18'e karşı etkililik %80.3 (%95 GA: 73.9, 85.3)'dür.
Birinci günde kombine çalışma popülasyonunun %12'sinde CIN'e işaret eden anormal Pap testi sonucu mevcuttur. 1. günde anormal Pap testi olan hastalar arasında, 1. günde ilişkili aşı HPV tiplerine yabancı olan kişilerde aşının etkinliği yüksek olmaya devam etmiştir. 1. günde Pap testi anormal olan hastalar arasında hali hazırda aşıdaki HPV tipleriyle enfekte olan hastalarda aşı etkinliği gözlemlenmemiştir.

16-26 yaş arasındaki kadınlarda tüm servikal HPV hastalıklarına karşı koruma

Tüm servikal HPV hastalığı (örn. herhangi bir HPV tipinin neden olduğu bir hastalık) risklerine karşı GARDASIL'in etkililiği birinci dozdan 30 gün sonra 17,599 hastanın dahil olduğu iki faz III etkililik çalışmasında (protokol 013 ve 015) değerlendirilmiştir. Birinci günde Pap testi negatif olan ve 14 yaygın HPV tipine yabancı olan hastalarda GARDASIL uygulaması, aşı ile ilişkili veya ilişkili olmayan HPV tiplerinin neden olduğu CIN 2/3 veya AIS %42.7 (%95 GA: 23.7, 57.3) ve genital siğil %82.8 (%95 GA: 74.3, 88.8) insidansını çalışmanın sonunda azaltmıştır.
Modifiye ITT popülasyonunda CIN 2/3 veya AIS tamamına (herhangi bir HPV tipinin neden olduğu) aşının faydası insidansı çok daha az olup %18.4'lük bir azalmayla (%95 GA: 7.0, 28.4) ve aynı şekilde genital siğiller için %62.5 (GA: 54.0, 69.5)'dır. GARDASIL aşılamanın başlangıcında var olan enfeksiyon veya hastalık gidişatına etki etmez.

Tanımlayıcı servikal tedavi prosedürlerine olan etkisi

GARDASIL'in HPV tipinden bağımsız olarak tanımlayıcı servikal tedavi prosedürlerine etki oranı 18,150 hastanın dahil olduğu protokol 007, protokol 013 ve 015 çalışmalarında değerlendirilmiştir. HPV'ye yabancı olan popülasyonda (yaygın 14 HPV tipi ile karşılaşmamış ve 1. günde Pap testi negatif olan) GARDASIL, tanımlayıcı servikal tedavi prosedürü deneyimlemiş kadınların oranını çalışmanın sonunda azaltmıştır (Loop elektro eksizyon prosedürü veya soğuk bıçak konizasyon %41.9 (%95 GA: 27.7, 53.5)). ITT popülasyonundaki karşılık gelen azalma %23.9 (%95 GA: 15.2, 31.7)'dir.

Çapraz koruma etkililiği

HPV 16 veya 18 ile yapısal olarak ilişkili ve aşıda mevcut olmayan 10 HPV tipinin (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) neden olduğu CIN (herhangi bir derecede) veya CIN 2/3 veya AIS'e karşı GARDASIL'in etkililiği kombine faz III etkililik veri tabanında (n=17.599) ortalama 3.7 yılda (çalışma sonu) değerlendirilmiştir. Önceden tanımlanmış aşıyla ilişkili olmayan HPV tiplerinin neden olduğu hastalık sonlanım noktalarına karşı etkililik ölçümlenmiştir. Çalışmalar bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı etkililiği tayin etme gücüne sahip değildir.
Primer analizler, tip spesifik popülasyonlarda kadınların analiz edilen tip için negatif olması, fakat diğer HPV tipleri (tüm popülasyonun %96'sı) için pozitif olabileceği gerekliliğine göre yapılmıştır. Önceden belirlenen tüm sonlanım noktaları için 3 yıl sonra primer zaman noktası analizleri belirgin bir istatistiksel sonuca ulaşmamıştır. Bu popülasyonda CIN 2/3 ve AIS combine insidansının final çalışma bitimi sonuçları ortalama 3.7 yıllık takip süresinde Tablo 3'te gösterilmektedir. Kompozit sonlanım noktaları için HPV 16 ile filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerinin (primer olarak HPV 31) oluşturduğu hastalıklara karşı istatististiksel olarak belirgin etkinlik kanıtlanırken HPV 18 ile filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerinin (primer olarak HPV 45) istatististiksel olarak belirgin etkinliği gözlemlenmemiştir. 10 farklı HPV tipinden yalnızca HPV 31 istatistiksel olarak belirgin bir sonuca erişmiştir.
Tablo 3 Tip spesifik HPV ile daha önce karşılaşmamış hastalarda CIN 2/3, AIS sonuçları (çalışma sonundaki sonuçlar)

> HPV Tipleri ile hiç karşılaşmamış olanlar
Kompozit sonlanım noktaları	GARDASIL	Plasebo	% Etkililik	%95 GA
	Vakalar	Vakalar
(HPV 31/45) ^	34	60	% 43.2	12.1, 63.9
(HPV31/33/45/52/58) §	111	150	% 25.8	4.6, 42.5
10 aşı olmayan HPV Tipi 1	162	211	% 23.0	5.1, 37.7
HPV 16 ilişkili tip (A9 tür)	111	157	% 29.1	9.1, 44.9
HPV 31	23	52	% 55.6	26.2, 74.1t
HPV 33	29	36	% 19.1	< 0, 52.1t
HPV 35	13	15	% 13.0	< 0, 61.9t
HPV 52	44	52	% 14.7	< 0, 44.2t
HPV 58	24	35	% 31.5	< 0, 61.0t
HPV 18 ilişkili tip (A7 tür)	34	46	% 25.9	< 0, 53.9t
HPV 39	15	24	% 37.5	< 0, 69.5t
HPV 45	11	11	% 0.0	< 0, 60.7t
HPV 59	9	15	% 39.9	< 0, 76.8t
A 5 tür (HPV 51)	34	41	% 16.3	< 0, 48.5t
A 6 tür (HPV 56)	34	30	% -13.7	< 0, 32.5 t

t Bu çalışma bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı etkililiği belirlemek için donatılmamıştır. t Etkililik HPV 31 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS'teki azalmaya dayanmaktadır. § Etkililik HPV 31, 33, 52 ve 58 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS'teki azalmaya dayanmaktadır I Tanımlanmış aşıyla ilişkili olmyana HPV türlerinin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) analizlerini içerir.
24-45 yaş arası kadınlarda etkinlik:
GARDASIL'in 24-45 yaş arası kadınlarda etkinliği, çalışmaya dahil edilip HPV enfeksiyonunun varlığı yönünden ön taramadan geçiri

»

GARDASIL 0.5 mL IM enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör Human Papillomavirüs Aşısı [Tip 6, 11, 16, 18] (Rekombinant, adsorbe)

Kas içine uygulanır.

• Etkin maddeler:

1 doz (0.5 mL)'sinde;
HPV Tip 6 L1 Proteini ^2,3 20 mikrogram
HPV¹ Tip 11 L1 Proteini ²³ 40

mikr

ogram
HPV¹ Tip 16 L1 Proteini ²³ 40 mikrogram
HPV¹ Tip 18 L1 Proteini ²³ 20 mikrogram
¹ Human Papillomavirüs = HPV
² Virüs benzeri partikül form

Saccharomyces cerevisiae (CANADE 3C-5 (1895 suşu)) hücrelerinde üretilmiştir.
³ Amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanına adsorbedir (225 mikrogram Al+).

• Yardımcı maddeler :

Amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanı, sodyum klorür, L-Histidin, polisorbat 80, sodyum borat, enjeksiyonluk su.

Bu aşıyı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice

okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.

•Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.

• Eğer ilave sorularınız olursa lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Bu aşı kişisel olarak size reçetelendirilmiştir, başkalarına vermeyiniz.

• Bu aşının kullanımı sırasında doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu aşıyı

kullandığınızı söyleyiniz.

• Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. Aşı hakkında size önerilen dozun dışındayüksek veya düşük dozkullanmayınız.

Bu Kullanma Talimatında:

1. GARDASIL nedir ve ne için kullanılır?

2. GARDASIL'i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. GARDASIL nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. GARDASIL'in saklanmasıBaşlıkları yer almaktadır.GARDASIL 9-26 yaş arası kızlarda ve kadınlarda Human Papillomavirüs (HPV) Tip 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili:
• Servikal kanser (rahimin alt ucunda kanser)
• Vulvar ve vajinal kanser (döl yolu ve dış genital organ kanseri)
• Genital bölgedeki siğiller
• Anormal ve prekanseröz servikal lezyonlar (kanser öncesi rahim ağzındaki hücreleri normal olmayan oluşumlara dönüştürme riski taşıyan değişiklikler)
• Anormal ve prekanseröz vulvar lezyonlar (kanser öncesi vulvadaki normal olmayan oluşumlara dönüştürme riski taşıyan değişiklikler)
• Anormal ve prekanseröz vajinal lezyonların (kanser öncesi vajinadaki hücreleri normal olmayan oluşumlara dönüştürme riski taşıyan değişiklikler)
önlenmesinde endikedir.
GARDASIL HPV Tip 6, 11, 16 ve 18 adlı virüsler ile ilgili hastalıkların görülmesini önler ancak varolan hastalığınızı tedavi etmez.
GARDASIL HPV ile ilişkili hastalığın tedavisinde kullanılmaz. GARDASIL aşıda bulunan HPV tiplerinin herhangi birinden kaynaklanan inatçı enfeksiyonu (tedaviye istenen yanıtı vermeyen) veya hastalığı olan kadınlarda herhangi bir etki göstermez. Ancak aşıda bulunan HPV tiplerinden biri veya birkaçıyla enfekte olmuş kadınlarda GARDASIL aşıdaki diğer HPV tiplerinden kaynaklanan hastalığa karşı koruma sağlayabilir.
GARDASIL, koruma sağladığı hastalıklara yol açmaz.
GARDASIL tipe özgü antikorlar (alerji oluşturan maddeye karşı vücudun ürettiği savunma proteini) oluşturur ve klinik çalışmalarda 16-45 yaş arası erişkin kadınlarda HPV Tip 6, 11, 16 ve 18'in neden olduğu hastalıkları önlediği gösterilmiştir. Bu aşı 9-15 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda da antikorlar oluşturur. Tipe özgü bu antikorların erişkin erkeklerde hastalığı önleyip önlemediği incelenmemiştir.
GARDASIL çalkalanmadan önce beyaz partiküller içeren berrak bir sıvıdır, kullanım öncesi çalkalandığında beyaz, bulanık bir sıvı halini alır.

2. GARDASIL'i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler Bu aşı hiçbir zaman damar içi (intravenöz) yoldan uygulanmamalıdır.

GARDASIL'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer:
• GARDASIL'in içerdiği etkin maddelerden veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (yardımcı maddeler listesine bakınız),
• GARDASIL'in bir dozunun alınmasını takiben gelişen alerjik durumlarda,
2
• Yüksek ateşli bir hastalık geçirilmekte ise (Ancak hafif ateş veya soğuk algınlığı gibi üst solunum yolu enfeksiyonu tek başına aşılamayı ertelemek için bir neden teşkil etmez).

GARDASIL'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Size veya çocuğunuza aşı uygulanıp uygulanmayacağına doktorunuz karar verecektir.
Eğer:
• Kanama bozukluğu varsa (normale göre daha fazla kanamaya sebep olan hemofili gibi bir hastalığınız varsa),
• Bağışıklık sisteminiz zayıflamış ise (Örneğin genetik bir bozukluk veya İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) enfeksiyonu nedeniyle),
• Hamile iseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız,
• Tüm aşılarda olduğu gibi, GARDASIL ile aşılama; aşılanan kişilerin tümünde koruma sağlamayabilir.
• GARDASIL sadece HPV tip 6, 11, 16 ve 18'den kaynaklanan hastalıklara karşı koruma sağlar. Dolayısıyla, cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
• GARDASIL HPV virüsünden kaynaklanmayan diğer hastalıklara karşı koruma sağlamamaktadır.
• Aşılama rutin servikal taramanın yerini tutmadığından rutin servikal tarama kritik önem taşımaktadır. Servikal smear/Pap testleri ve önleyici/koruyucu tedbirler konusunda doktorunuzun tavsiyelerine uymaya devam etmelisiniz.
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde bile olsa, sizin veya çocuğunuz için geçerli ise lütfen doktorunuza danışın.

GARDASIL'in yiyecek ve içecek ile kullanılması:

Uygulama yöntemi açısından yiyecek ve içeceklerle etkileşimi yoktur.

Hamilelik

Aşıyı kullanmadan önce doktorunuza v^'ya eczacınıza danışınız.

Hamileyseniz, hamile kalmaya çalışıyorsanız veya aşılama programı esnasında hamile kaldıysanız, doktorunuza aşılanma ile ilgili danışınız.

Aşılanma döneminde hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

Aşıyı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

GARDASIL emziren veya emzirmeyi planlayan kadınlara uygulanabilir.

Araç ve makine kullanımı

GARDASIL'in araç veya makine kullanma becerinizi etkilediğine dair hiçbir bilgi yoktur.

GARDASIL'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

GARDASIL 0.5 mL'lik dozu 23 mg'dan daha az sodyum içerir. Bu sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki bekle

nm

ez.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

GARDASIL, hepatit B (gen teknolojisi ile üretilen) aşısı veya difteri (d) ve tetanoz (T) ile birlikte boğmaca [hücre kaynaklı olmayan bileşen] (ap) ve/veya polyomiyelit (çocuk felci) [inaktif] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV aşıları) içeren bir kombine rapel aşı (pekiştirme dozu) ile aynı anda fakat ayrı enjeksiyon bölgesinden (vücudun başka bir bölümünden, örn; diğer kol ya da bacak) verilebilir.
GARDASIL, bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlarla birlikte kullanıldığında yeterli etki sağlanamayabilir.
Yapılan klinik çalışmalarda GARDASIL^'in, doğum kontrol yöntemlerinin (ör. ağız yolu ile alınan veya diğer doğum kontrol ilaçları) sağladığı korumaya olumsuz bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

Eğer reçeteli veya reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandıysanız veya son zamanlarda bu aşı dışında herhangi bir aşılama yapıldıysa lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

3. GARDASIL nasıl kullanılır?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:

Siz veya çocuğunuz 3 doz aşı alacaksınız. İdeal olarak dozlar şu takvim ile verilir:
• İlk doz: Doktorunuzun belirlediği bir tarihte
• İkinci doz: İlk dozdan 2 ay sonra
• Üçüncü doz: İlk dozdan 6 ay sonra
Alternatif aşılama takvimi gerekirse, ikinci doz birinci dozdan en az 1 ay sonra ve üçüncü doz ikinci dozdan en az 3 ay sonra uygulanmalıdır. Üç dozun tümü 1 yıl içerisinde verilmelidir.
Sizin veya çocuğunuzun GARDASIL'in 3 dozu ile aşılandığından emin olunuz. Bu şekilde GARDASIL'in koruyucu etkisinden tam faydalanabilirsiniz.

Uygulama yolu ve metodu:

• GARDASIL üst kolun deltoid bölgesine veya uyluğun üst yan tarafına kas içine (intramüsküler) enjeksiyon ile uygulanır.
• Aşı kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.
• Aşı, diğer aşılar ve çözeltilerle aynı şırıngada karıştırılmamalıdır.

Değişik yaş grupları:

Çocuklarda kullanım:

GARDASIL 9 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaz.

Yaşlılarda kullanım:

GARDASIL'in 45 yaşın üzerindeki erişkinlerde güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir.

Özel kullanım durumları:

Özel kullanımı yoktur. Böbrek, karaciğer yetmezliği durumlarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Eğer GARDASIL'in etkisinin çok güçlü v^'ya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla GARDASIL kullandıysanız:

GARDASIL'den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

GARDASIL'i kullanmayı unutursanız:

Eğer enjeksiyon zamanınızı geçirdiyseniz, doktorunuz unutulan dozun ne zaman uygulanacağına karar verecektir.
Takip eden dozların yeni uygulama zamanı için doktorunuzun talimatlarına uyunuz. Aşılanma zamanınızı unuttuysanız ya da doktorunuza gitme durumunuz yoksa, ne yapmanız gerektiği hakkında doktorunuza danışınız.
İlk doz olarak GARDASIL aldıysanız, 3 dozlu aşı serisini tamamlamak için kullanılacak sonraki iki doz da GARDASIL olmalı, başka bir HPV aşısı onun yerine kullanılmamalıdır.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

4. Olası yan etkiler nelerdir?

Her aşı gibi GARDASIL'in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan et

kil

er olabilir. GARDASIL'in genel olarak vücut tarafından iyi kabul edildiği gösterilmiştir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.
Çok yaygın :10 hastanın en az 1'inde görülebilir.
Yaygın :10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan :100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Seyrek : 1000 hastanın birinden az görülebilir.
Çok seyrek : 10000 hastanın birinden az görülebilir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Solunum güçlüğü (bronkospazm)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Seyrek: Kurdeşen (ürtiker).

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:

Yaygın: Ekstremite ağrısı (ellerde ayaklarda ağrı).

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın : Ateş, aşı uygulanan bölgede görülen ağrı, şişlik, kızarıklık.
5
GARDASIL aynı doktor ziyaretinde kombine bir difteri, tetanoz, boğmaca [hücre kaynaklı olmayan bileşen] ve polyomiyelit (çocuk felci) [inaktif] rapel aşısıyla (pekiştirme dozu) birlikte uygulandığında, daha fazla baş ağrısı ve enjeksiyon bölgesinde şişlik gözlenmiştir.
Pazarlama sonrası raporlanan yan etkiler:
GARDASIL'in pazara verildikten sonraki kullanımı sırasında aşağıdaki kendiliğinden oluşan istenmeyen olaylar belirlenmiştir. Bu reaksiyonlar kendiliğinden oluşan bildirimlerden elde edilmiş olup aşıya maruz kalma ile aralarında nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.
• Baş dönmesi
• Bayılma (bazen titreme ve kasılma ile birlikte)
• Bulantı
• Kusma
• Eklem ağrısı
• Kas ağrısı
• Yorgunluk veya halsizlik, iyi hissetmeme
• Salgı bezlerinde şişme (boyun, koltuk altı veya kasık)
• Guillain-Barre sendromu (viral enfeksiyon sonrası gelişen bir omurilik iltihabı; kas güçsüzlüğü, anormal duyumlar, kollar, bacaklar ve vücudun üst tarafında karıncalanma)
• Baş ağrısı
• Akut yaygın beyin-omurilik iltihabı
• İdiyopatik trombositopenik purpura (ateş, iğne başı şeklinde kırmızı morarmalar, bilinç bulanıklığı, baş ağrısı ve trombositlerin sayısında azalma ile görülen hastalık)
• Solunum zorluğu, hırıltı (bronkospazm), kurdeşen ve döküntüyü içeren alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonların bazıları ciddidir.
• Üşütme
• Normalden daha kolay morarma veya kanama
Pek yaygın olmamakla birlikte bayılma rapor edilmiştir. Bu nedenle hastalar aşılandıktan sonra 15 dakika gözlem altında tutulmalıdır.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

5. GARDASIL'in saklanması

GARDASIL'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

2°C - 8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Işıktan koruyunuz.
Aşı kesinlikle dondurulmamalıdır. Aşı donmuş ise çözüp kullanmayınız.
Renk değişikliği olması veya içinde yabancı maddeler bulunması durumunda aşıyı kullanmayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalaj üzerindeki son kullanma tarihinden sonra GARDASIL'i kullanmayınız.

Bu tarihte ilk iki rakam ayı, son dört rakam yılı gösterir. Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.

Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız aşıları şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.

Üründe ve/veya ambalajda bozukluk farkederseniz GARDASIL'i kullanmayınız.

Ruhsat sahibi:

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.
Esentepe - İSTANBUL

Üretim yeri:

Merck Sharp &Dohme Corp., West Point, Pennsylvania, ABD

Bu kullanma talimatı 26/12/2011 tarihinde onaylanmıştır.

AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU AŞIYI UYGULAYACAK OLAN SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR.

• GARDASIL intramüsküler (IM) enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör içinde bulunmaktadır. Üst kolun deltoid bölgesine uygulanması tercih edilmektedir.
• Ambalajda farklı iki uzunlukta iğne bulunmaktadır. IM uygulama için hastanın ağırlığına ve cüssesine uygun iğneyi seçiniz.

Damar içine uygulanmamalıdır.

• Uygulanmadan önce parenteral müstahzarlar partiküllü madde ve renk değişikliği açısından gözle kontrol edilmelidir. Partiküller varsa veya renk değişikliği gözlenirse ürünü atınız. Kullanılmayan ürünü veya atık materyalleri yerel gerekliliklere göre atmalısınız.
Kullanmadan önce iyice çalkalayınız. İğneyi enjektörün üzerine tam yerleşinceye kadar saat yönünde çevirerek takınız. Dozun tamamını standart protokole göre uygulayınız.

GARDASIL nedir ve ne için kullanılır?

göre kullanılmak üzere 2 değişik ebatta iğne içerir.