KISA ÜRÜN BİLGİLERİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
EPSİLE 600 mg divitab film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Bir film kaplı tablet etkin madde olarak:
• 600 mg okskarbazepin (10,11 -Dihidro-10-okso-5H-dibenz [b,f]azepin-5-karboksamid) içerir.
Yardımcı maddeler;
24 mg Kroskarmelloz sodyum Yardımcı maddeler için 6.1 ,'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Açık kahverengi, oblong, iki yüzü çentikli, film kaplı tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasy onlar
EPSİLE, erişkinler ve 1 aylıktan büyük çocuklarda kısmi nöbetlerin (basit, kompleks ve ikincil olarak yaygın nöbetlere dönüşen kısmi nöbetlerin alt tipleri dahil) ve yaygın tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde endikedir.
EPSİLE, birinci basamak antiepileptik ilaç olarak monoterapide veya adjuvan tedavide (destekleyici) olarak endikedir.
EPSİLE, nöbet kontrolünde mevcut tedavinin yetersiz kaldığı durumda diğer antiepileptik ilaçların yerine kullanılabilir (bkz. “Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler”, Klinik çalışmalar).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
EPSİLE monoterapi şeklinde veya diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon şeklinde kullanılmaya uygundur. Monoterapi ve destekleyici tedavide EPSİLE ile tedaviye ikiye bölünmüş şekilde verilen klinik olarak etkili dozla başlanır. Hastanın klinik yanıtına bağlı olarak doz artırılabilir. Diğer ilaçların yerine EPSİLE kullanılacağı zaman, EPSİLE tedavisine başlanması ile beraber, alman diğer antiepileptik ilaçların dozu kademeli olarak azaltılmalıdır. Adjuvan tedavide, hastanın toplam antiepileptik ilaç yükü artacağından, birlikte alman diğer antiepileptik ilacın/ilaçların dozunu azaltmak ve/veya EPSİLE dozunu daha yavaş artırmak gerekebilir (Bkz. “Bölüm 4.5. Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri”).
1/21
EPSİLE yiyecek ile beraber veya aç kamına alınabilir.
Monoterapi
EPSlLE'ye günde 600 mg' lık (çocuklar için 8-10 mg/kg/gün) doz ile başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir. İyi terapötik etkiler günde 600 mg ve 2.400 mg arasındaki dozlarda görülmektedir. Klinik olarak uygunsa, arzu edilen klinik yanıtı elde etmek için, başlangıç dozundan itibaren yaklaşık haftalık aralıklarla günlük en fazla 600 mg'a kadar ek artışlarla doz artırılabilir. Kontrollü hastane ortamında, 48 saat içinde günde 2.400 mg' a kadar ulaşan doz artışı sağlanmıştır.
Âdjuvan (Destekleyici) tedavi
EPSİLE'ye günde 600 mg' lık doz (8-10 mg/kg) ile başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir. İyi terapötik etkiler günde 600 mg ve 2.400 mg arasındaki dozlarda görülmektedir. Klinik olarak uygunsa, arzu edilen klinik yanıtı elde etmek için, başlangıç dozundan itibaren haftalık aralıklarla en fazla 600 mg/gün'e kadar ek artışlarla doz artırılabilir.
Klinik çalışmalarda, 2.400 mg/gün üzerindeki dozlar henüz sistematik olarak çalışılmamıştır. Günde 4200 mg' a kadar doz uygulaması ile ilgili deneyim kısıtlıdır.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Okskarbazepin aç veya tok kama kullanılabilir. Gerek monoterapide gerekse diğer anti-epileptik ilaçlarla kombine edildiğinde, günde iki kez kullanılır. Doz, hastanın klinik yanıtına göre artırılabilir. Okskarbazepin tedavisi sırasında plazma okskarbazepin düzeyinin izlenmesi gerekmez.
Uygulama şekli:
Ağızdan kullanım içindir.
Tabletler çentiklidir ve hastalarm tableti yutmalarını daha kolay hale getirmek için iki eşit parçaya bölünebilir.
Özel popfilasyona ilişkin ek bilgiler:
Böbrek /Karaciğer yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 30 mİ / dakikadan düşük) hastalarda EPSİLE tedavisine normal başlangıç dozunun yansı (300 mg / gün) ile başlanmalı ve istenen klinik yanıtı elde etmek için doz yavaşça artırılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler). Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Okskarbazepinin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmasına ilişkin klinik deneyim yoktur, bundan dolayı şiddetli yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılırken önlem alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler).
Pediyatrik popülasyon:
Monoterapi ve adjuvan (destekleyici) tedavide, EPSİLE'ye günde 8-10 mg/kg doz ile başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir. Pediyatrik hastalarda (3 ila 17 yaşlarında) yapılan, amacın 46 mg/kg hedef günlük doza ulaşmak olduğu bir adjuvan tedavi çalışmasında, ortanca günlük doz, 6 ila 51 mg/kg aralığında 31 mg/kg olmuştur. Pediyatrik hastalarda (4 yaşından küçük) yapılan, amacın 60 mg/kg hedef günlük doza ulaşmak olduğu bir adjuvan tedavi çalışmasında, hastaların % 56'sında en az 55 mg/kg/gün olan nihai doza ulaşılmıştır. Klinik açıdan uygunsa, istenen klinik yanıtı elde etmek için, başlangıç dozundan itibaren haftalık aralıklarla en fazla 10 mg/kg/gün'e kadar ek artışlarla doz en fazla 60 mg/kg/gün'e çıkarılabilir. (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler).
Monoterapide ve adjuvan tedavide, klerens (L/saat/kg) vücut ağırlığına göre normalize edildiğinde, yaş ile azaldığından, 4 yaşından küçük çocuklar yetişkinlere göre vücut ağırlığı başına iki katı okskarbazepin dozuna ihtiyaç duyabilirler; 4 ila 12 yaşlarındaki çocuklar ise yetişkinlere göre vücut ağırlığı başına % 50 daha fazla okskarbazepine ihtiyaç duyabilirler. (Bkz.5.2. Farmakokinetik özellikler).
Yaşça büyük çocuklarınki ile kıyaslandığında, vücut ağırlığına göre normalize edilmiş klerens üzerinde antiepileptik ilaçların enzim indükleyici etkisi, 4 yaşından küçük çocuklar için daha yüksek görünmektedir. Enzim indükleyici etkisi olmayan antiepileptik ilaçlar ile kombine tedavilere ve monoterapiye kıyasla, enzim indükleyici etkisi olan antiepileptik ilaçlar ile adjuvan tedavi alan 4 yaşından küçük çocuklar için, vücut ağırlığı başına yaklaşık % 60 daha fazla okskarbazepin verilmesi gerekebilir. Enzim indükleyici antiepileptik ilaçlar ile tedavi gören, yaşça daha büyük çocuklar için, monoterapi alan ya da enzim indükleyici olmayan ilaçlara eklenerek tedavi edilenlere göre daha düşük oranda doz artışı gerekebilir.
Okskarbazepinin 2 yaşından küçük çocuklarda kontrollü klinik deneyimleri yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
65 yaş veya üzerindeki hastalarda, okskarbazepinin etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir.
4.3. Kontrendikasyonlar
• Etkin madde okskarbazepin veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
Aşırı Duyarlılık
Pazarlama sonrası dönemde, deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem ve anafilaksi vakaları da dahil olmak üzere Tip I (erken tip) aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Okskarbazepinin ilk ya da sonraki dozlarını aldıktan sonra, hastalarda larinks, glottis, dudaklar ve göz kapaklarını kapsayan anjiyoödem ve anaflaksi vakaları bildirilmiştir. Bir hastada EPSİLE tedavisinden sonra bu reaksiyonlar geliştiği takdirde, ilaç tedavisi kesilmeli ve alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.
Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastaların % 25-30' unun okskarbazepine karşı da aşın duyarlılık gösterebileceği bildirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Birden fazla organda ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonları da dahil olmak üzere aşın duyarlılık reaksiyonlan, karbamazepine aşın duyarlılık öyküsü olmayan hastalarda da görülebilir. Bu reaksiyonlar deriyi, karaciğeri, kan ve lenf sistemim ya da diğer organlan, tek tek ya da bir sıstemik reaksiyon bağlamında eş zamanlı olarak etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Genel olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlannın bulgu ve belirtileri görüldüğü takdirde EPSİLE tedavisi derhal kesi
lm
elidir.
Cilt Üzerindeki Etkiler
Okskarbazepin kullanan kişilerde, çok ender olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) (Lyell sendromu) ve multiform eritemi de içine alan ciddi dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu durum hayatı tehdit edici ve çok ender olarak fatal olabileceğinden dolayı ciddi dermatolojik reaksiyon gösteren hastaların hastaneye yatırılmaları gerekebilir. Okskarbazepin ile ilişkili vakalar hem çocuklarda hem de yetişkinlerde görülmüştür. Başlangıca kadar geçen ortanca süre 19 gündür. Okskarbazepin tekrarlayan şekilde verildiğinde ciddi cilt reaksiyonlannın nüks ettiği birkaç izole vaka bildirilmiştir. Hastada EPSİLE ile cilt reaksiyonu ortaya çıkıyor ise, EPSİLE'ye devam edilmemesi ve başka bir antiepileptik tedavi uygulanması düşünülmelidir.
HLA-B*1502 ile ilişki
Farklı İnsan Lökosit Antijeni (HLA) alellerinin yatkın hastalarda advers kütanöz reaksiyonlarla ilişkili bir rol oynadığına dair giderek artan kanıtlar mevcuttur. Okskarbazepinin kimyasal yapısı karbamazepinle benzer olduğu için, HLA-B*1502 aleli taşıyan hastalarda aynı zamanda okskarbazepin kullanımı esnasında SJS/TEN deri reaksiyonlannın görülme riskinin artma olasılığı söz konusudur.
HLA-B*1502 alelinin sıklığı Han Çini isi popülasyonlannda %2 ila %12 arasında seyretmekte, Tai popülasyonlannda yaklaşık %8 ve Filipinler ve bazı Malezya popülasyonlannda %15'in üzerindedir. Kore ve Hindistan'da sırasıyla yaklaşık %2 ve %6 düzeylerinde alel sıklığı bildirilmiştir. HLA-B*1502 alelinin sıklığı Avrupa kökenli insanlarda, çeşitli Afrika popülasyonlarmda, Amerika kıtasındaki yerlilerde, örneklenen Hispanik popülasyonlarda ve Japonlarda ihmal edilebilir düzeydedir (<%1).
Burada belirtilen alel sıklıkları, belirtilen popülasyonun söz konusu aleli taşıyan kromozomlarının yüzdesini ifade etmektedir, yani iki kromozomundan en az birinde alelin bir kopyasını taşıyan hastaların yüzdesi (yani, “taşıyıcı sıklığı”) alel sıklığının yaklaşık olarak iki katıdır. Dolayısıyla risk altındaki hastaların yüzdesi alel sıklığının neredeyse iki katıdır. Soyları açısından genetik risk altında bulunan popülasyonlara ait hastalarda okskarbazepin tedavisine başlanmadan önce HLA-B*1502 alel varlığının tespit edilmesi için test yapılması düşünülmelidir. Faydalan risklerinden açık bir şekilde üstün olmadığı sürece HLA-B*1502 test sonucu pozitif çıkan hastalarda okskarbazepin kullanılmamalıdır. HLA-B*1502, SJS/TEN ile ilişkili başka antiepileptik ilaçlar (AED) alan Çinli hastalarda SJS/TEN gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Dolayısıyla, alternatif tedavilerin aynı düzeyde kabul edilebilir olduğu durumlarda HLA-B*1502 pozitif hastalarda SJS/TEN ile ilişkilendirilen diğer ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. SJS/TEN riski, HLA-B*1502 durumundan bağımsız olarak büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç ayıyla sınırlı olduğu için, HLA-B*1502 prevalansının düşük olduğu popülasyonlarda bulunan hastalar veya mevcut okskarbazepin kullanıcıları için genel olarak tarama önerilmemektedir.
HLA-A*3101 ile ilişki
İnsan Lökosit Antijeni (HLA)-A*3101 SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makülopapüler döküntü gibi advers kütanöz ilaç reaksiyonlarının gelişimi için bir risk faktörü olabilir.
HLA-A*3101 alelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılıklar göstermekte olup, Avrupa popülasyonlanndaki sıklığı yaklaşık
%2
ila %5 ve Japon popülasyonundaki sıklığı yaklaşık % 10'dur. Bu alelin sıklığı, %5 ila %12 arasındaki bazı istisnai düzeylerle birlikte Avustralya, Asya, Afrika ve Kuzey Amerika popülasyonlarının büyük bir bölümünde <%5 olarak tahmin edilmektedir. Güney Amerika (Aıjantin ve Brezilya), Kuzey Amerika (ABD, Navajo ve Sioux, Meksika Sonora Seri) ve Güney Hindistan'da (Tamil Nadu) bulunan bazı etnik gruplarda sıklığın %15'in üzerinde ve aynı bölgelerdeki diğer yerli etnik gruplarda %10 ila %15 arasında olduğu tahmin edilmektedir.
Burada belirtilen alel sıklıkları, belirtilen popülasyonun söz konusu aleli taşıyan kromozomlarının yüzdesini ifade etmektedir, yani iki kromozomundan en az birinde alelin bir kopyasını taşıyan hastaların yüzdesi (yani, “taşıyıcı sıklığı”) alel sıklığının yaklaşık olarak iki katıdır. Dolayısıyla risk altındaki hastaların yüzdesi alel sıklığının neredeyse iki katıdır. HLA-A*3101'in SJS, TEN, eozinofilinin eşlik ettiği deri döküntüsü (DRESS) veya daha az şiddetli akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP) veya makülopapüler deri döküntüsü dahil olmak üzere karbamazepinin indüklediği kütanöz advers ilaç reaksiyonları riskinde artışla ilişkilendirildiğine dair bazı veriler mevcuttur.
5/21
Okskarbazepin tedavisine başlanmadan önce hastalarda HLA-A*3101 varlığım tespit etmek için test yapılmasına yönelik öneriyi destekleyen yeterli veri bulunmamaktadır, SJS/TEN, AGEP, DRESS ve makülopapüler deri döküntüsü riski, HLA-A*3101 durumundan bağımsız olarak büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç ayıyla sınırlı olduğu için, mevcut okskarbazepin kullanıcılarına yönelik genetik tarama genellikle önerilmemektedir.
Genetik tarama sınırlaması
Genetik tarama sonuçları hiçbir zaman uygun klinik vijilans ve hasta yönetiminin yerine kullanılmamalıdır. HLA-B*1502 pozitif olan ve okskarbazepin tedavisi gören birçok Asyalı hastada SJS/TEN gelişmezken, herhangi bir etnik kökene mensup HLA-B*1502 negatif hastalarda SJS/TEN gelişebilmektedir. Benzer şekilde HLA-A*3101 pozitif ve okskarbazepin tedavisi gören birçok hastada SJS, TEN, DRESS, AGEP veya makülopapüler deri döküntüsü gelişmezken, herhangi bir etnik kökene mensup HLA-A*3101 negatif hastalarda bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar gelişebilmektedir. Bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonların gelişimi veya bunlara bağlı morbiditede AED dozu, uyum, eşzamanlı ilaçlar, komorbiditeler ve dermatolojik takip düzeyi gibi diğer olası faktörlerin rolü incelenmemiştir.
Sağlık mesleği mensuplarına yönelik bilgi
HLA-B*1502 varlığım tespit edilmesi için test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü “HLA-B*1502 genotipleme” tavsiye edilmektedir. Bir veya iki HLA-B*1502 aleli tespit edilirse, test sonucu pozitif; herhangi bir HLA-B*1502 aleli tespit edilmezse, test sonucu negatiftir. Aynı şekilde, HLA-A*3101 varlığının tespit edilmesi için test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü “HLA-A*3101 genotipleme” tavsiye edilmektedir. Bir veya iki HLA-A*3101 aleli tespit edilirse, test sonucu pozitif; herhangi bir HLA-A*3101 aleli tespit edilmezse, test sonucu negatiftir.
Hiponatremi
Okskarbazepin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 2,7'sinde genellikle asemptomatik olan ve tedavide ayarlama gerektirmeyen, 125 mmol/L altında serum sodyum düzeyleri gözlenmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, okskarbazepin dozu azaltıldığında, kesildiğinde veya hasta ihtiyatlı bir şekilde tedavi edildiğinde (örn. sıvı aliminin kısıtlanması) serum sodyum düzeylerinin normale doğru döndüğünü göstermektedir. Düşük sodyum düzeyi ile ilişkili böbrek bozukluğu olan veya eş zamanlı olarak sodyum seviyesini düşürücü ilaçlar ile (diüretikler, uygun olmayan ADH sekresyonuna yol açan ilaçlar gibi) tedavi gören hastalarda serum sodyum düzeyleri tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Bunu takiben, sodyum seviyeleri yaklaşık 2 hafta sonra ölçülmelidir ve daha sonra tedavinin ilk 3 ayında her ay veya klinik açıdan gerektikçe ölçülmelidir. Bu risk faktörleri özellikle yaşlı hastalar için örnek teşkil etmektedir. EPSİLE ile tedavi edilen hastalar, sodyum seviyesini düşürücü ilaçlar almaya başladıklarında sodyum düzeylerinin aym yaklaşımla izlenmesi gerekir. Genel olarak, EPSİLE tedavisinde hiponatremiyi düşündüren klinik semptomlar ortaya çıkarsa (Bkz. Bölüm
4.8. İstenmeyen etkiler), serum sodyum seviyesinin ölçülmesi düşünülebilir. Diğer hastaların serum sodyum seviyeleri rutin laboratuvar tet
kik
lerinin düşünülebilir bir parçası olarak ölçülebilir.
Sıvı tutulmasımn tespit edilmesi için, kalp yetersizliği ve sekonder kalp yetmezliği olan tüm hastaların vücut ağırlıkları düzenli olarak ölçülmelidir. Sıvı tutulması veya kardiyak durumun kötüleşmesi halinde serum sodyum seviyesi kontrol edilmelidir. Eğer hiponatremi görülürse, su kısıtlaması bu durumda alınabilecek önemli bir önlemdir. Okskarbazepin çok nadiren kalpte iletiyi bozabildiğinden daha Önceden iletim bozukluğu olan hastalar (AV-blok, aritmi v.s.) dikkatle izlenmelidir.
Karaciğer İşlevi
Çok ender olarak hepatit vakaları bildirilmiş olup; bu vakalann çoğu düzelmiştir. Hepatitten şüphelenilmesi halinde EPSİLE tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.
Hematolojik etkiler
Pazarlama sonrası dönemde, okskarbazepin ile tedavi edilen hastalarda çok nadir olarak agranülositoz, aplastik anemi ve pansitopeni bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bununla birlikte, bu durumların insidansının çok düşük olması ve eşlik eden karıştırıcı faktörler (örn. altta yatan hastalık, eş zamanlı ilaç tedavisi) nedeniyle, nedensellik ilişkisi tespit edilememektedir.
Önemli düzeyde kemik iliği depresyonu geliştiğini düşündüren kanıtlar oluştuğu takdirde ilacın kesilmesi düşünülmelidir.
İntihar Düşüncesi ve Davranışı
Birçok endikasyonda antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebo kontrollü bir metaanaliz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışında düşük oranda artan bir risk göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Hormonal Kontraseptifler
Doğurganlık yaşında olan kadın hastalarda, hormonal kontraseptifler birlikte okskarbazepin kullanımının bu tip kontraseptiflerin etkisini azaltacağı bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.5 Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri). EPSİLE kullanırken, ek olarak hormon içermeyen kontraseptifler yöntemlerin kullanımı tavsiye edilir.
Alkol
Sedatif etkinin artma olasılığı nedeniyle EPSİLE tedavisi ile birlikte alkol alındığında dikkatli olunmalıdır.
İlaç kesilmesi
Diğer bütün antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, nöbet sıklığındaki artış olasılığını azaltmak için EPSİLE kademeli bir şekilde azaltılarak kesilmelidir.
Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmoPden (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Enzim inhibisyonu
Okskarbazepin, diğer ilaçların metabolizmasından sorumlu olan temel sitokrom P450 enzimlerini inhibe etme kapasitesini saptamak için insan karaciğer mikrozomlannda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, okskarbazepin ve farmakolojik olarak aktif metabolitinin (monohidroksi türevi, MHD) CYP2C19'u inhibe ettiğini göstermektedir. Bu nedenle, yüksek dozlarda okskarbazepinin CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlarla (örn. fenobarbital, fenitoin) birlikte uygulanması halinde etkileşimler ortaya çıkabilir. Okskarbazepin ve CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte tedavi edilen bazı hastalarda, birlikte uygulanan ilaçların dozunun azaltılması gerekebilir. İnsan karaciğer mikrozomlannda okskarbezapin ve MHD'nin, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 ve CYP4A11 enzimleri için inhibitör olarak fonksiyon görme kapasitesi hiç yoktur ya da çok azdır.
Enzim indüksiyonu
Okskarbazepin ve MHD; dihidropiridin kalsiyum antagonistleri, oral gebelik önleyiciler ve karbamazepin gibi anti-epileptiklerin metabolizmasında rol oynayan CYP3A4 ve CYP3A5'i
in vitroin vivo
uyararak bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilirler. Plazma konsantrasyonlarında bu düzeyde bir düşüş, büyük oranda CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından metabolize edilen başka ilaçlarda da (örneğin siklosporin, takrolimus gibi immün baskılayıcılar) gözlenebilir.
Okskarbazepin ve MHD,
in vitroin vivo
olarak, büyük oranda UDP-glukuronil transferazlar yoluyla konjugasyonla elimine olan ilaçlar (örneğin valproik asit, lamotrijin) üzerinde etki göstermeleri olası değildir.
Okskarbazepin ve MHD'nin indükleme potansiyelinin zayıf olduğu göz önünde bulundurulduğunda bile, CYP3A4 ya da konjugasyon yoluyla (UDPGT) metabolize olan ve eş zamanlı kullanılan ilaçların daha yüksek dozda kullanılması gerekebilir, Okskarbazepin tedavisinin kesilmesi durumunda, eş zamanlı kullanılan ilaçların dozunun azaltılması gerekebilir.
İnsan hepatositleri ile yapılan indüksiyon çalışmaları, okskarbezapin ve MHD'nin 2B ve 3A4 CYP alt grubu izoenzimlerinin zayıf indükleyicisi olduğunu doğrulamıştır. Okskarbezapin/MHD'nin diğer CYP izoenzimleri üzerindeki indüksiyon potansiyeli bilinmemektedir.
Antiepileptik İlaçlar
Okskarbazepin ve diğer antiepileptik ilaçların arasındaki potansiyel etkileşimler klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Bu etkileşimlerin ortalama EAA ve Cmin üzerindeki etkileri aşağıda özetlenmiştir:
Antiepileptik İlaçlar Birlikte kullanılan ilaçlar
| Okskarbazepinin Antiepileptik İlaç
Üzerine Etkisi Konsantrasyon
| Antiepileptik İlacın MHD Üzerine Etkisi Konsantrasyon
|
Karbamazepin
| % 0-22 azalma
| % 40 azalma
|
Klobazam
| Çalışılmamıştır
| Etkisi yok
|
Felbamat
| Çalışılmamıştır
| Etkisi yok
|
Fenobarbital
| %14 -15 artış
| % 30-31 azalma
|
Fenitoin
| % 0 - 40 artış
| % 29 - 35 azalma
|
Valproik asit
| Etkisi yok
| % 0 -18 azalma
|
Günde 1.200 mg'm üstündeki dozlarda kullanılan okskarbazepin, birlikte kullanılan fenitoinin plazma düzeylerini yaklaşık % 40 arttırdığından fenitoin dozunun azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Fenobarbital ile birlikte okskarbazepin kullanıldığında fenobarbital düzeyinde az bir artış (% 15) gözlenir.
Sitokrom P450 sistemini güçlü bir şekilde indükleyen karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital gibi ilaçlar MHD plazma düzeylerini % 29-40 oranında azaltırlar.
Okskarbazepin ile oto-indüksiyon gözlenmemiştir.
Hormonal Kontraseptifler
Okskarbazepinin oral kontraseptiflerin iki bileşeni olan etinilestradiol (EE) ve levonorgestreli (LNG) etkilediği gösterilmiştir. EE ve LNG'nin ortalama EAA değerleri sırasıyla, % 48-52 ve % 32-52 oranında azalmıştır. Diğer oral veya implant kontraseptiflerle çalışma yapılmamıştır.
Bu nedenle, okskarbazepinin hormonal kontraseptiflerle birlikte kullanımı bu kontraseptifleri etkisiz kılabilir.( Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kalsiyum Antagonistleri
Tekrarlanan şekilde okskarbazepin ile birlikte uygulamalar sonrası, felodipinin E AA değerleri % 28 azalmıştır. Bununla birlikte, plazma düzeyleri önerilen terapötik aralıkta kalmıştır.
Diğer yandan, verapamil, MHD'nin plazma düzeylerinde %20 düşüşe neden olmuştur. MHD'nin plazma düzeylerinde meydana gelen bu düşüşün klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemektedir.
Diğer İlaç Etkileşimleri
Simetidin, eritromisin ve dekstropropoksifenin MHD farmakokinetiği üzerinde etkileri yoktur.
Viloksazin MHD'nin plazma seviyelerinde küçük değişiklikler meydana getirmiştir (birlikte uygulanım tekrarlandığında yaklaşık %10 artış).
Varfarin ile okskarbazepin arasında bir etkileşim saptanmamıştır.
Lityum ve okskarbazepin kombinasyonu artmış nörotoksisiteye neden olabilir.
4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel Tavsiye:
Gebelik kategorisi C'dir.
Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon):
Okskarbazepin, oral yolla alınan doğum kontrol ilaçlan ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.
Gebelik Dönemi:
Sınırlı sayıda gebelikten elde edilen veriler, gebelik sırasında kullanılması halinde, okskarbazepinin ciddi doğumsal defektlere (yank damak v.s.) yol açabileceğini göstermektedir. Hayvan çalışmalarında, matemal toksik doz seviyelerinde embriyo mortalitesinde artış, büyümede gecikme ve malformasyonlar gözlenmiştir.
• Eğer EPSİLE alan kadınlar hamile kalır ya da hamile kalmayı planlarsa veya gebelik esnasında EPSİLE tedavisi başlatma gereksinimi doğarsa, ilacın sağlayacağı potansiyel yararlara karşılık, potansiyel fötal malformasyon riski dikkatle değerlendirilmelidir. Bu durum özellikle gebeliğin ilk üç ayında önemlidir.
• Minimum etkin doz verilmelidir. Eğer ilaç ile tedavi kesinlikle gerekli ise ve daha güvenilir bir seçenek yok ise okskarbazepinin yeterli tedaviyi sağlayabilen en düşük dozu verilmelidir.
• Doğurganlık yaşında olan kadınlarda, mümkün ise EPSİLE monoterapi olarak uygulanmalıdır.
• Hastalara malformasyon riskinin artabileceği açısından danışmanlık sağlanmalı ve doğum öncesi tarama fırsatı tanınmalıdır.
• Etkili bir antiepileptik tedavi gebelik esnasında kesilmemek zorundadır, çünkü hastalığın kötüleşmesi hem anne, hem de fotüs için zararlıdır.
İzleme ve önleme
Antiepileptik ilaçlar, folik asit eksikliğine, bu eksiklik ise tedavi edilen epileptik kadınların çocuklarında doğum kusurlarının artmasına yol açabilir. Bu nedenle hamilelikten önce veya hamilelik sırasında folik asit desteği önerilir. B12 vitamini eksikliği önlenmeli veya tedavi edilmelidir.
Gebelik esnasındaki fizyolojik değişikliklere bağlı olarak okskarbazepinin aktif metaboliti olan 10-monohidroksi türevinin (MHD) plazma seviyeleri gebelik boyunca giderek azalabilir. Gebelik döneminde EPSİLE tedavisi gören kadınlardaki klinik yanıtın dikkatlice gözlenmesi önerilir. MHD plazma seviyelerindeki değişiklikler, gebelik boyunca yeterli nöbet kontrolünün sağlandığından emin olmak için dikkatle gözlenmelidir. Özellikle gebelik döneminde ilacın kullanımının arttığı durumlarda doğum sonrası MHD plazma seviyelerinin izlenmesi de düşünülebilir.
Yenidoğan bebekler
Antiepileptik kullanan annelerin yenidoğan çocuklarında kanama bozuklukları bildirildiğinden, önlem olarak, gebeliğin son birkaç haftasında anneye ve doğum sonrasında yenidoğana koruyucu önlem olarak Kı vitamini uygulanmalıdır.
Okskarbazepin ve aktif metaboliti (MHD) plasentayı geçer. Bir vakada, yenidoğan ve annedeki plazma MHD konsantrasyonları benzer bulunmuştur.
Laktasyon Dönemi:
Okskarbazepin, anne sütünde EPSİLE'nin terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde, memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.
EPSİLE ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.
Okskarbazepin ve aktif metaboliti (MHD) anne sütüne geçer. Süt/plazma konsantrasyonu oranı her ikisi için de 0.5 bulunmuştur.
Laktasyon döneminde okskarbazepin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamakta ve bebek için istenmeyen etkilere neden olma olasılığı dışlanamamaktadır. Bu nedenle, bebek sütten kesilmeli veya olası toksik etkiler yönünden dikkatle gözlenmelidir. Bu yolla okskarbazepine maruz kalan bebekler üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle, EPSİLE alındığı süre içinde emzirme tavsiye edilmemektedir.
Üreme Yeteneği / Fertilite:
Çiftleşme ve erken gestasyon öncesinde ve sırasındaki sıçanlara oral MHD (50, 150 ya da 450 mg/kg) verilmesiyle yapılan bir fertilite çalışmasında, en yüksek dozu alan dişilerde korpus luteum, implantasyon ve canlı embriyo sayılan azalmış ve estrus siklusu aksamıştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Okskarbazepinin ilişkili olabileceği baş dönmesi, sersemlik ve uyuklama hali hastaların reaksiyon yeteneğim azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastalar araç sürerken veya makine kullanırken fiziksel ve/veya zihinsel işlevlerinde azalma olabileceği konusunda uyarılmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Hastaların % 10'undan fazlasmda bildirilen en yaygın istenmeyen etkiler; uyuklama hali, baş ağrısı, sersemlik, diplopi, mide bulantısı, kusma ve yorgunluktur.
Klinik çalışmalarda, advers olaylar genellikle hafif ve orta şiddette, geçici ve çoğunlukla tedavinin başlangıcında görülmüştür.
İstenmeyen etki profilinin vücutta sistemlere göre analizi, klinik çalışmalarda okskarbazepin ile ilişkili olarak değerlendirilen advers olaylara dayanır. Ayrıca, anlaşmalı hasta programlarında ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen, klinik olarak anlamlı advers olay bildirimleri dikkate alınmıştır.
Sistemlere ve sıklıklarına göre yan etkilerin dağılımı şu şekildedir;
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000, <1/100); seyrek (> 1/10.000, <1/1.000) çok seyrek (< 1/10.000)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Lökopeni
Çok seyrek: Kemik iliği depresyonu, agranülositoz, aplastik anemi, pansitopeni, nötropeni, trombositopeni.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Döküntü ve ateş gibi özelliklerle karakterize edilen aşın duyarlılık (birden fazla organda görülen aşın duyarlılık da dahil). Kan ve lenf sistemi (öm. eozinofili, trombositopeni, lökopeni, lenfadenopati, splenomegali), karaciğer (örn. anormal karaciğer fonksiyon testleri, hepatit), kaslar ve eklemler (örn. eklem şişlikleri, miyalji, artralji), sinir sistemi (örn. hepatik ensefalopati), böbrek (örn. proteinüri, interstisyel nefrit, böbrek yetmezliği), akciğerler (örn. dispne, pulmoner ödem, astım, bronkospazmlar, interstisyel akciğer hastalığı), gibi diğer organlar ya da sistemler de etkilenebilir. Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyonlar.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hiponatremi
Çok seyrek: Konvülsiyonlar, konfüzyon, bilinç bozuklukları, ensefalopati gibi belirti ve bulguların eşlik ettiği hiponatremi, bulanık görme, bulantı, kusma, folik asit eksikliği, hipotiroidizm.
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Konfiizyonel durum, depresyon, apati, ajitasyon (örn. Sinirlilik), duygudurum değişkenliği
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Uyuklama hali, baş dönmesi, sersemlik Yaygın: Ataksi, dikkat güçlüğü, nistagmus, tremor, amnezi.
Göz hastalıkları
Çok yaygın: Diplopi
Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Vertigo
Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek: Aritmi, atriyoventriküler blok
Vasküler hastalıklar
Çok seyrek: Hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Bulantı, kusma
Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı
Çok seyrek: Pankreatit ve/veya lipaz ve/veya amilazda artış
Hepato-bilier hastalıklar
Çok seyrek: Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Akne, alopesi, döküntü Yaygın olmayan: Ürtiker
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), eri tema multiforme
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok seyrek: Sistemik lupus eritematozus
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın : Yorgunluk Yaygın: Asteni
Araştırmalar
Yaygın olmayan : Karaciğer enzimlerinde artış, kan alkalen fosfataz seviyesinde artış.
Okskarbazepin kullanımı süresince çok nadir olarak klinik açıdan anlamlı hiponatremi (sodyum<125 mmol/L) gelişebilir. Bu, genellikle okskarbazepin ile tedavinin ilk 3 ayı süresince meydana gelir, bununla beraber tedavi başlanmasının üstünden 1 yıldan fazla süre geçtikten sonra ilk kez hiponatremi (serum sodyum<125 mmol/L) gelişen hastalar da vardır. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Dört yaşından küçük 1 aylıktan büyük çocuklar ile yapılan klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen advers etki olan uyuklama hali hastaların %11 kadarında görüldü. Yaygın (> % 1-<% 10) görülen advers etkiler ataksi, iritabilite, kusma, letarji, yorgunluk, nistagmus, tremor, iştah azalması ve kanda ürik asit artışı olmuştur.
Kendiliğinden olan (spontan) bildirimlerde ve literatürdeki vakalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları (sıklık bilinmemektedir)
Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, kendiliğinden olan (spontan) bildirimleri ve literatürde yer alan vakalarla okskarbazepin pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar, sayısı tam olarak bilinmeyen bir popülasyon tarafından gönüllü olarak bildirildiğinden, bunların sıklığını güvenilir şekilde hesaplamak mümkün değildir ve sıklık da bilinmiyor olarak kategorize edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıflarına göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sımfı dahilinde azalan ciddiyet sırasına göre ADR'ler verilmiştir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Eozinofıli ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Akut Jeneralize Ekzantematöz Piistü
