4.Olası yan etkiler nelerdir ?
Tüm ilaçlar gibi EPIXX’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa, EPİXX’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz ve size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
Halsizlik, hafif baş dönmesi ya da sersemlik hissi veya nefes almada güçlük; bu bulgular ciddi alerjik (anaflaktik) reaksiyon belirtileri olabilir.
Yüz, dudaklar, dil ve boğazın şişmesi (Quincke ödemi)
Grip benzeri belirtiler ve yüzde kızarıklığı takip eden, yüksek ateşin eşlik ettiği yayılmış döküntü, kan testlerinde görülen karaciğer enzim seviyelerinde yükselme ve beyaz kan hücrelerinin bir türünde artış (eozinofili) ve lenf nodlarında büyüme (eozinofili ve sistemik belirtilerin eşlik ettiği ilaç reaksiyonu [DRESS])
İdrar hacminde azalma, yorgunluk, bulantı, kusma, zihin karışıklığı (konfüzyon), bacaklar, ayak bilekleri veya ayaklarda şişme; bu bulgular böbrek fonksiyonundaki ani düşüşün belirtisi olabilir.
Kabarcık oluşturabilen ve küçük hedef tahtaları gibi görünen (merkezinde koyu lekeler,
etrafında daha açık renk bir alan ve dış kısmında koyu bir halka) cilt döküntüsü (multiform eritem)
Kabarcıkların ve özellikle ağız, burun, göz ve genital bölge çevresinde deri soyulmasının
eşlik ettiği yaygın döküntü (Stevens Johnson sendromu)
Vücut yüzeyinin %30’undan fazlasında deri soyulmasına neden olan daha şiddetli bir tür döküntü (toksik epidermal nekroliz)
Ciddi zihinsel değişiklikler veya yakınlarınız sizde zihin karışıklığı (konfüzyon), somnolans (uyuklama hali), amnezi (bellek kaybı), bellek yetmezliği (unutkanlık), anormal davranışlar ya da istemsiz veya kontrolsüz hareketler gibi nörolojik belirtiler olduğunu fark ederse. Bunlar ensefalopatinin (beyin hastalığı, hasarı veya fonksiyon bozukluğu) belirtileri olabilir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygın : 10 hastanın en az 1’inde görülebilir.
Yaygın : 10 hastanın 1’inden az, fakat 100 hastanın 1’inden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan : 100 hastanın 1’inden az, fakat 1000 hastanın 1’inden fazla görülebilir.
Seyrek : 1000 hastanın 1’inden az, fakat 10.000 hastanın 1’inden fazla görülebilir.
Çok seyrek : 10.000 hastanın 1’inden az görülebilir.
Bilinmiyor : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Çok yaygın:
Nazofarenjit (Burun ve yutak iltihabı )
Uyuklama hali (Somnolans)
Baş ağrısı
Yaygın:
İştahsızlık (Anoreksi)
Depresyon
Düşmanca davranış/saldırganlık
Kaygı (Anksiyete)
Uykusuzluk (İnsomni)
Sinirlilik veya uyarıya aşırı tepki gösterme (İrritabilite)
İstemsiz kas kasılmaları (Konvülsiyon)
Denge bozukluğu
Sersemlik hissi
Bilinç uyuşukluğunun eşlik ettiği hareketsizlik hali (Letarji)
İstemsiz titreme (Tremor)
Dönme hissi (Vertigo)
Öksürükte artış
Karın ağrısı
İshal
Hazımsızlık (Dispepsi)
Bulantı
Kusma
Döküntü
Yorgunluk (Asteni/halsizlik)
Yaygın olmayan:
Kanın pıhtılaşmasını sağlayan hücrelerin sayısında azalma
Kanda akyuvar sayısında azalma
Kilo artışı
Kilo kaybı
İntihar girişimi ve intihar düşüncesi
Mental bozukluk
Anormal davranışlar
Gerçekte olmayan şeyleri görmek veya duymak (Halüsinasyon, varsanı)
Kızgınlık
Zihin karışıklığı (Konfüzyon)
Panik atak
Duygusal değişkenlik /duygudurum dalgalanmaları
Aşırı huzursuzluk hali (Ajitasyon)
Bellek kaybı (Amnezi)
Unutkanlık (Bellek yetmezliği)
Koordinasyon bozukluğu / Uyumsuz hareket bozukluğu (Ataksi)
İğnelenme hissi (Parestezi)
Dikkat dağınıklığı (Konsantrasyon kaybı)
Çift görme
Bulanık görme
Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Saç dökülmesi
Deri iltihabı (Ekzama)
Kaşıntı
Kas zayıflığı
Kas ağrısı (Miyalji)
Yaralanmalar
Seyrek:
Enfeksiyon
Tüm kan hücre tiplerinin sayısında azalma
Ağır aşırı duyarlılık reaksiyonları (DRESS, anaflaktik reaksiyon [ağır ve önemli alerjik
reaksiyon], Quincke ödemi [yüz, dudaklar, dil ve boğazın şişmesi])
Kanda sodyum konsantrasyonunda azalma
İntihar
Kişilik bozuklukları (Davranış bozukluğu)
Anormal düşünce (Yavaş düşünme, konsantre olamama)
Başı, gövdeyi ve uzuvları etkileyen kontrol edilemeyen kas kasılmaları (Koreoatetoz)
Hareketleri kontrol etmede güçlük (Diskinezi)
Hiperaktivite, aşırı hareketlilik (Hiperkinezi)
Pankreas iltihabı (Pankreatit)
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer iltihabı (Hepatit)
Böbrek fonksiyonunda ani düşüş
Kabarcık oluşturabilen ve küçük hedef tahtaları gibi görünen (merkezinde koyu lekeler,
etrafında daha açık renk bir alan ve dış kısmında koyu bir halka) cilt döküntüsü (Multiform eritem)
Kabarcıkların ve özellikle ağız, burun, göz ve genital bölge çevresinde deri soyulmasının
eşlik ettiği yaygın döküntü (Stevens Johnson sendromu)
Vücut yüzeyinin %30’undan fazlasında deri soyulmasına neden olan daha şiddetli bir tür döküntü (Toksik epidermal nekroliz)
Rabdomiyolizin (kas dokusunun bozulması) ve bununla ilişkili olarak kandaki kreatin fosfokinaz artışı. Japon hastalarda görülme sıklığı, Japon olmayan hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir.
Yürüme güçlüğü
En sık bildirilen advers reaksiyonlar nazofarenjit, somnolans (uyuklama hali), baş ağrısı, yorgunluk ve sersemlik hissidir. Uyuklama hali, yorgunluk, sersemlik hissi gibi bazı yan etkiler tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında daha sık görülebilir. Ancak bu etkiler zamanla azalmalıdır.
Yan etkilerin raporlanması
KISA URUNBILGISI
1.BEŞERI TIBBI URUNUN ADI
EPİXX 250 mg film tablet
2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM
Etkin madde :
Her tablet etkin madde olarak 250 mg levetirasetam içerir.
Yardımcı maddeler :
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTIK FORM
Film tablet
Mavi renkli oval film tablet.
4.KLINIK ÖZELLIKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
1 ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ek-tedavi olarak kullanılır.
12 yaşın üstündeki juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.
İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki çocuklar, adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ek-tedavi olarak kullanılır.
Yeni epilepsi tanısı konmuş 16 yaş ve üstündeki hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.
4.2Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.
•
Monoterapi
Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda
Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
•
Ek tedavi
Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.
6-23 ay arası bebeklerde, 2-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'ın altındaki adölesanlarda (12-17yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. 6 ayın üstündeki bebekler, çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Ağırlık
| Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg
| Maksimum doz: Günde iki kez 30 mg/kg
|
6 kg
| Günde iki kez 60 mg(0.6ml)
| Günde iki kez 180 mg (1.8ml)
|
10 kg
| Günde iki kez 100 mg(1ml)
| Günde iki kez 300 mg (3ml)
|
15 kg(1)
| Günde iki kez 150 mg (1.5ml)
| Günde iki kez 450 mg (4.5ml)
|
20 kg(1)
| Günde iki kez 200 mg (2 ml)
| Günde iki kez 600 mg (6ml)
|
25 kg
| Günde iki kez 250 mg (2.5ml)
| Günde iki kez 750 mg (7.5 ml)
|
50 kg ve üzeri(2)
| Günde iki kez 500 mg (5ml)
| Günde iki kez 1500 mg (15ml)
|
20 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye başlanması önerilir.
ipixx 100mg/ml Oral Çözelti ile başlanması önerilir.
(2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
1-6 ay arası bebeklerde
EPİXX tablet formülasyonu 6 ayın altındaki bebeklerde kullanılmamalıdır. EPİXX oral çözelti bebeklerde kullanılan formülasyondur.
Uygulama şekli:
EPİXX tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır.
50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar icin, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
CLcr (ml/dak)
= [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (k
g) 72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73 m
2) =
VYA (m
2)
Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin hastalarda doz ayarlaması
Grup
| Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m2)
| Doz ve Doz Sıklığı
|
Normal
| > 80
| Günde iki kez 500 - 1500 mg
|
Hafif
| 50 - 79
| Günde iki kez 500 - 1000 mg
|
Orta
| 30 - 49
| Günde iki kez 250 - 750 mg
|
Ağır
| < 30
| Günde iki kez 250 - 500 mg
|
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda
| -
| Günde bir kez <2' 500 - 1000 mg
|
(1)Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık bir yükleme dozu önerilir.
(2)Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek
yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
2
CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.45 1 yaşına kadar bebekler için; ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan bebek ve çocuk hastalar için doz ayarlaması
Grup
| Kreatinin Klerensi
(ml/dak/
2
1.73m )
| Doz ve Doz Sıklığı
|
6-23 ay arası bebekler, 50kg altı çocuklar ve adölesanlar
|
Normal
| > 80
| Günde iki kez 10-30mg/kg (0.10-0.30ml/kg)
|
Hafif
| 50 - 79
| Günde iki kez 10-20mg/kg (0.10-0.20ml/kg)
|
Orta
| 30 - 49
| Günde iki kez 5-15mg/kg (0.05-0.15ml/kg)
|
Ağır
| < 30
| Günde iki kez 5-10mg/kg (0.05-0.10ml/kg)
|
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda
|
| Günde bir kez 10-20mg/kg
(1) (2)
(0.10-0.20 ml/kg)
|
(1)Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg 'lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.
(2)Diyalizi takiben 5-10mg/kg'lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 m
2 olduğu durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.
Pediyatrik popülasyon:
EPİXX, 6 ayın altındaki bebeklerde kullanımı önerilmez çünkü bu formülasyon doğru doz adaptasyonuna izin vermemektedir. EPİXX Oral Çözelti, 1ay-6ay arası bebeklerde kullanılan takdim şeklidir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).
4.3 Kontrendikasyonlar
Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİXX tedavisinin kademeli bir doz azatlımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde; her 2 - 4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak, 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan levetirasetam tedavisindeki erişkin ve çocuk hastaların (4-16 yaş) %14'ünde epilepsi nöbeti sıklığında %25'in üzerinde artış bildirilirken bu artış plasebo alan erişkin ve çocuk hastaların sırası ile %26 ve %21'inde bildirilmiştir. EPİXX, idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin ve adölesanlarda primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde kullanıldığında, absans sıklığına etkisi olmamıştır.
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir
(Bkz^., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
EPİXX tablet formülasyonu 6 ayın altındaki bebeklerde kullanılmamalıdır.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, EPİXX'in mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da EPİXX'in farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid'in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetam'ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.
Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetam'ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'ın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Levetirasetam'ın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değistirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır.
Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi "C" 'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
EPİXX'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. EPİXX ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.
Gebelik dönemi
EPİXX hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir
(bkz., Bölüm 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri").
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Laktasyon dönemi
Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİXX ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPİXX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİXX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği /Fertilite
Sıçanlarda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m
2 üzerinden veya maruziyet bazında, insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 katı), erkek veya dişi fertilite veya üreme performansı üzerine herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.
4.8İstenmeyen etkiler
Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü erişkin hastalarda EPİXX oral formülasyonları ile ürütülen klinik çalışmalardan toplanan güvenlilik verilerine göre; EPİXX grubunda hastaların %46.4'ünde; plasebo grubunda ise hastaların %42.2'sinde istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Ciddi istenmeyen etkiler, EPİXX gruplarında hastaların %2.4'ünde, plasebo gruplarında hastaların %2'sinde görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, asteni ve sersemlik hissidir. Toplu güvenlilik analizinde, açık bir doz-yanıt ilişkisi bulunmamıştır ve santral sinir sistemine bağlı istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti zaman içinde azalmaktadır.
Monoterapi çalışmasında, hastaların %49.8'inde ilaca bağlı en az bir istenmeyen etki görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler, halsizlik ve somnolans'dır.
Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü pediyatrik hastalarda (4 ila 16 yaş) yapılan bir çalışmada, EPİXX ya da plasebo uygulanan pediyatrik hastalarda istenmeyen etki görülme sıklığının sırasıyla, %55.4 ve %40.2; ciddi istenmeyen etki görülme sıklığının ise, sırasıyla, EPİXX ile %0.0 ve plasebo ile %1.0 olduğu gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, düşmanca davranış, sinirlilik, duygusal dalgalanmalar, ajitasyon, anoreksi, asteni ve baş ağrısı'dır. Pediyatrik hastalardaki güvenlilik bulguları, davranışsal ve psikiyatrik istenmeyen etkilerin erişkinlere oranla çocuklarda daha sık görülmesi dışında (%18.6'ya karşılık %38.6), levetirasetamın erişkinlerdeki güvenlilik profili ile uyumludur. Karşılaştırıldığında, nisbi risk çocuklarda erişkinlerdekine benzerdir.
Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan pediyatrik hastalarda (1 ay ila 4 yaş arası) yapılan bir çalışma, Keppra grubundaki hastaların %21.7'sinde, plasebo grubundaki hastaların ise %7.1'inde istenmeyen etkiler olduğunu göstermiştir. Keppra veya plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde ciddi bir istenmeyen etki görülmemiştir. Uzun süreli takip çalışması (N01148) boyunca en yaygın bildirilen tedaviden doğan ilaçla ilişkili istenmeyen etkiler, 1 ay ila 4 yaş altı pediyatrik popülasyonda irritabilite (%7.9), konvülsiyon (%7.2), somnolans (%6.6), psikomotor hiperaktivite (%3.3), uyku bozukluğu (%3.3) ve agresyon'dur (%3.3). Pediyatrik hastalarda yapılan güvenlilik sonuçları, 4 ila 16 yaş arasında çocuklardaki levetirasetam güvenlilik profili ile uyumludur.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kor, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda EPİXX'in kognitif ve norofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında EPİXX'in plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuclar, EPİXX ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi ,valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun sureli açık etiketli takip çalışmasında EPİXX ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
Miyoklonik nöbetleri olan erişkin ve adölesanlarda (12-65 yaş) yürütülen bir çalışmada; EPİXX grubunda hastaların %33.3'ünde ve plasebo grubunda hastaların % 30'unda istenmeyen etkiler gözlenmiş ve tedavi ile ilişkilendirilmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etkiler; baş ağrısı ve somnolans'dır. Miyoklonik nöbetli hastalarda, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan erişkin hastalara göre, levetirasetam ile istenmeyen etki sıklığının daha düşük olduğu gösterilmiştir (%33.3'e karşı %46.4).
Primer jeneralize tonik-klonik nöbetli idiyopatik jeneralize epilepsili çocuklar ve erişkinlerde (465 yaş) yürütülen bir calışmada; EPİXX grubunda hastaların %39.2'sinde, plasebo grubunda hastaların %29.8'inde tedavi ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler gözlenmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etki halsizlikti.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler ve çocuklar) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen istenmeyen etkiler sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:
Çok yaygın(> 1/10 ); yaygın(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 1/1000, < 1/100 ); seyrek (>1/10000, < 1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ) (izole bildirimler dahil). Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler, tedavi edilen popülasyonda istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ile ilgili bir tahmin yapmak için yetersizdir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Asteni / halsizlik
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Somnolans
Yaygın: Amnezi, ataksi, konvülsiyon, sersemlik hissi, baş ağrısı, hiperkinezi, tremor, denge bozukluğu, dikkat dağınıklığı, bellek bozukluğu Pazarlama sonrası deneyim: Parestezi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Ajitasyon, depresyon, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, düşmanca davranış/saldırganlık, insomni, sinirlilik/irritabilite, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler
Pazarlama sonrası deneyim: Davranış bozuklukları, kızgınlık, anksiyete, konfüzyon, halüsinasyon, psikotik bozukluklar, intihar, intihar girişimi ve intihar düşüncesi.
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Pazarlama sonrası deneyim: Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Pazarlama sonrası deneyim: Karaciğer yetmezliği, hepatit, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın: Anoreksi (anoreksi riski levetirasetam, topiramat ile birlikte uygulandığında daha
yüksektir), kilo artışı.
Pazarlama sonrası deneyim: Kilo kaybı
Kulak ve labirent hastalıkları
Yaygın: Vertigo
Göz hastalıkları
Yaygın: Çift görme, bulanık görme
İskelet-kas ve bağ dokusu hastalıkları
Yaygın: Kas ağrısı (miyalji)
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın: Kazara yaralanmalar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Enfeksiyon, nazofarenjit
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Öksürükte artış
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü, ekzema, kaşıntı
Pazarlama sonrası deneyim: toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme ve alopesi (bir çok vakada EPİXX kesildiğinde iyileşme gözlenmiştir)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın: Trombositopeni
Pazarlama sonrası deneyim: Lökopeni, nötropeni, pansitopeni (bazı vakalarda beraberinde kemik iliği supresyonu saptanmıştır).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Aşırı dozda EPİXX alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedavi
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74'tür.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptik ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetam'ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir.
İn vitroin vivo
deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.
İn vitroin vitro
çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler
Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik Deneyim
1 ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:
Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
Pediyatrik hastalarda (4-16 yas) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollu bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastaların %19.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.
Pediyatrik hastalarda (1 ay-4 yaş arası) levetirasetam etkinliği; 116 hastanın dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada kanıtlanmıştır. Bu çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg veya 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Bu çalışmada, 1 aydan 6 aya kadar ki bebeklerde 40 mg/kg/gün'e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün'lük doz ve 6 aydan 4 yaşa kadar ki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25 mg/kg/gün'lük doz kullanılmıştır. Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.
Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak bir kör merkez okuyucu ile değerlendirilen cevap oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığında başlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkililik analizi, hem başlangıç hem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG'si olan 109 hastadan oluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43.6'sının ve plasebo alan hastaların %19.6'sının cevap verdiği dikkate alınmıştır. Sonuçlar, yaş grubu boyunca uyumludur. Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8.6'sı en az 6 ayı, %7.8'i ise en az 1 yılı nöbetsiz geçirmiştir
Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:
Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.
Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.
Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastaların %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.
İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2'sinde ve plasebo alan hastaların %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değiskenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).
Erişkinler ve adölesanlar
Emilim:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır.
1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 ^g/ml'dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.
Dağılım:
İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.
Biyotransformasyon:
Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Major metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sını oluşturmaktadır.
İn vivo
levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği
in vitroin vitroIn vitroin vivoin vivo
olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle EPİXX'in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların EPİXX ile etkileşimi beklenmemektedir.
Eliminasyon:
Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygu
