4.Olası yan etkiler nelerdir ?
Tüm ilaçlar gibi ELOXATIN’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa, ELOXATIN’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
• Olağan dışı morluk/çürüme, kanama ya da boğaz ağnsı veya yüksek ateş gibi enfeksiyon belirtileri
• Devam eden veya şiddetli ishal veya kusma
• Dudaklarda acıma ve ağn veya ağızda yaralar
• Kuru öksürük, nefes almada güçlük veya solunum sırasında çıtırtı sesi gibi açıklanamayan solunumla ilgili belirtiler
• Aşın duyarlılık (alerji)
• Kusmuğunuzda kan veya kahverengi parçacıklann bulunması
• Baş ağrısı, değişmiş zihinsel fonksiyonlar, felç ve bulanık görüşten görme kaybına kadar varabilen anormal görüş ve bazen yüksek tansiyon gibi bir grup belirti (seyrek görülen nörolojik bozukluk olan geri dönüşümlü posterior lökoensefelopati sendromu belirtileri) Bunlann hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatınlmamza gerek olabilir.
Bu çok ciddi yan etkilerin yaygın/ çok yaygın görülür.
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz doktorunuza söyleyiniz.
• Kan hücrelerinin sayısında geçici düşüşe neden olabilir. Buna bağlı olarak, kansızlık (anemi), anormal kanamalar veya morarmalar (kan pulcuklannın azalmasına bağlı), enfeksiyonlar (beyaz kan hücrelerde azalmaya bağlı) görülebilir.
Doktorunuz tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında da her kürden önce, yeterli kan hücrenizin olup olmadığını kontrol etmek için sizden kan alacaktır.
• İştahsızlık, kan şeker seviyesinde olağandışı değişiklikler, kuvvet kaybı, kalp atım sayısında değişiklikler.
• Duyusal sinirlerde bozukluk (periferik duyusal nöropati), duyusal bozukluk, tat sapması, baş ağnsı
ELOXATIN sinirleri etkileyebilir (periferik duyusal nöropati). El ve/veya ayak parmaklarınızda, ağız çevresinde veya boğazınızda kanncalanma ve uyuşma hissedebilirsiniz ve bunlara bazen kramplar da eşlik edebilir.
Bu etkiler sıklıkla soğuğa maruz kalma (ömeğin buzdolabını açmak veya soğuk bir içeceği elinizde tutmak) sonucunda tetiklenir. Giysilerinizi düğmelemek gibi ince işleri yapmakta da zorluk çekebilirsiniz. Olgulann çoğunda bu belirtiler kendiliğinden ve tamamen ortadan kalkar. Ancak, periferik duyusal nöropati belirtilerinin tedavi sona erdikten sonra da sürmesi olasılığı vardır.
Bazı kişilerde, boyun eğildiğinde kollarda ve gövdede ürperme ve elektrik çarpmış gibi bir his ortaya çıkmaktadır.
• Burun kanaması
• Bulantı, karın ağrısı, kabızlık
Doktorunuz size tedaviden önce ve tedaviden sonra devam etmeniz için, bulantıyı önleyecek ilaçlar verecektir.
• Deri bozukluğu, saç dökülmesi
• Sırt ağnsı
• Yorgunluk, ateş, titreme, halsizlik, ağn, ilacm uygulandığı bölgede ağn Bunlar ELOXATIN’in çok yaygın görülen yan etkileridir.
• Burun akıntısı, üst solunum yolu rahatsızlıktan, kan hücrelerindeki azalmaya eşlik eden ateş (febril nötropeni)/ kan hücrelerindeki azalma sonucu enfeksiyon (nötropenik sepsis)
• Solunum yollarında daralma, göğüste ağn hissi, yüz ve boğazda şişmeye neden olan aşın duyarlılık (anjiyoödem), düşük tansiyon,
• Vücutta su kaybı (dehidratasyon)
• Depresyon, uykusuzluk
• Baş dönmesi, boyunda sertleşme
• Gözde kızarma/yanma (konjonktivit), görme bozukluğu
• Kanama, ateş basması, idrarda/dışkıda kan, yüksek tansiyon
• Bacaklarda kan pıhtısından kaynaklanan kızanklık veya şişme (derin ven trombozu), akciğerlere kan taşıyan damarlarda kan pıhtılan (pulmoner emboli)
• Hıçkınk
• Hazımsızlık, mide ekşimesi
• Deride pul pul dökülme, kırmızı ve kaşıntılı olabilen deri döküntüleri, terlemede artış, tırnak bozukluğu
• Eklem ağnsı, kemik ağrısı
• İdrann kanlı oluşu, idrara çıkışın ağnlı olması, idrar yapma sıklığında değişiklikler,
Bunlar ELOXATIN’in yaygın görülen yan etkileridir.
• Sinirlilik
• İşitme sinirinde bozukluk (Ototoksisite)
• Barsak tıkanması
Bunlar ELOXATIN’in yaygın olmayan yan etkileridir.
• Kelimeleri normal şekilde heceleyerek konuşamama
• Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozukluklan, görme sinirinde bozukluk (Optik nörit’e bağlı)
• Kasın kemiğe tutunmasını sağlayan bağ dokusu refleksinde kayıp; hasta başını öne doğru eğince gelişen ani, geçici, elektrik benzeri şoklar (Lhermittee’s sendromu)
• Sağırlık
• Akciğerde nefes almada zorluk (bazen ölümcül olabilen) (İnterstisiyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrozis’e bağlı)
• Kalınbarsak iltihabı (ishalle birlikte kanlı, mukuslu dışkı)
• Pankreas iltihabı (şiddetli ağn, kramplar ve kusma ile kendini gösterir.)
Bunlar ELOXATIN’in seyrek görülen yan etkileridir.
• Karaciğer / böbrek hastalıklan
Bunlar ELOXATIN’in çok seyrek görülen yan etkileridir.
• İdrar miktannda azalma (böbrek yetmezliği),
• Kaslarda şiddetli kasılma
• Havale (konvülsiyon)
• Gırtlakta kasılma (laringospazm)
Bunlar ELOXATIN’in sıklığı bilinmeyen yan etkileridir.
Yan etkilerin raporlanması
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ELOXATIN 50 mg İV infiizyon için konsantre çözelti içeren flakon
2.
KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Okzaliplatin 50 mg
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.l'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İntravenöz infiizyon için konsantre çözelti Berrak, renksiz çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasvonlar
ELOXATIN, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,
• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.
ELOXATIN'in daha önce adjuvant kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombine kullanılması endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.
ELOXATIN, 0.2 mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infiizyon şeklinde uygulanır ; 0.70 mg / mİ, 85 mg / m
2 ELOXATIN dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.
ELOXATIN, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infuzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infuzyonu kombine eden 5- fluoıourasil (5-FU) tedavi programlan kullanılmıştır.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Adjuvan tedavide önerilen ELOXATIN dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m
2'dir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/m
2 ve üç haftada bir intravenöz 100 - 130 mg/m
2 olarak uygulanabilir.
Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4.)
Uygulama şekli:
ELOXATIN ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.
ELOXATIN uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.
ELOXATIN infüzyonıı her zaman 5-fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.
Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir. ELOXATIN kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnftizyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece
%
5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
5-FU/FA (FOLFOX4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kür boyunca iki haftada bir 2 saatlik intravenöz infüzyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan gastrointestinal kanserli hastalarda, okzaliplatin, ortalama kreatinin klirensi ile değerlendirilen böbrek fonksiyon bozukluğu üzerinde minimal klinik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).
Güvenlilik sonuçları hasta grupları arasında benzer bulunmuştur. Bununla beraber böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmuştur. Ortalama maruziyet süresi, hafif, orta ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla, 4, 6 ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9 kürdür. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta gruplarında, advers etkiler nedeniyle daha fazla hasta tedaviyi bırakmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, okzaliplatinin başlangıç dozu 65 mg/m
2,ye düşürülmüştür.
Böbrek fonksiyonları normal olan veya hafif-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, önerilen okzaliplatin dozu 85 mg/m
2'dir. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu 65 mg/m
2'ye düşürülmelidir.
Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.
Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solıd tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.
Geriatrik popülasyon:
ELOXATIN 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.
4.3. Kon trend ikasy onlar
Okzaliplatine karşı bilinen aşın duyarlılık öyküsü olanlar,
- Emzirenler,
- İlk küre başlanmadan önce, nötrofıl sayısı <2xl0
9/L ve/veya trombosit sayısı <100x10
9/L olan kemik iliği baskılanması olan hastalar,
- İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar,
4.4. Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri
Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzmanbir onkologun gözetimi altında uygulanmalıdır._
Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinin tavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m
2'dir (bkz. bölüm 4.2)
Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar aleıjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir. ELOXATIN'e karşı anafilaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infuzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda ELOXATIN uygulamasının yemden başlatılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bazen ölümcül de olabilen çapraz aleıjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.
ELOXATIN'in damar dışına çıkması durumunda, infuzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.
Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir (hastaların %85-95'inde) . Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.
Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunların sürmesi doz ayarlamasını hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir
İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m
2'lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m
2,lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse %20'dir.
Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların
%T
sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3'ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (% 2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (% 0.5) görülmüştür.
Akut nörosensoriyel belirtiler (bkz. bölüm 5.3) bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infuzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde tekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların % 1-2'sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok), laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnel bulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir.
Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağnsı/göz ağnsı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortaya çıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazmları, istemsiz kas kasılmaları, kas seğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozuklukları, boğaz veya göğüste sıkışma, baskı, rahatsızlık veya ağrı gibi semptomlar da gözlemlenmiştir.
Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, ELOXATIN'in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.
2 saatlik infuzyon sırasında ya da infuzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki ELOXATIN infuzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve ELOXATIN uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu ELOXATIN doz ayarlamasının yapılması önerilir:
- Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki ELOXATIN dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m 'den 65 mg/m 'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m 'den 75 mg/m 'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki ELOXATIN dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m 'den 65 mg/m 'ye, adjuvan
>y
tedavide ise 85 mg/m 'den 75 mg/m 'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, ELOXATIN kesilmelidir.
- ELOXATIN tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.
Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.
Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları, başağnsı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm 4.8). RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulgulan ile doğrulanmasına dayanır.
Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.
Özellikle ELOXATIN 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5x10
9/L veya trombositler <50xl0
9/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki herbir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalara ELOXATIN ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı >1.5xl0
9/L olana kadar ertelenmelidir.
ELOXATIN, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada da geçerlidir.
Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1.0xl0
9/L), 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x10
9/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra ELOXATIN dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m
2,den 65 mg/m
2'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m
2,den 75 mg/m
2,ye düşürülmelidir.
Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar ELOXATIN kesilmelidir.
Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”.
Klinik öncesi çalışmalarda ELOXATIN ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla ELOXATIN ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 aya kadar sonrasına kadar baba olmamaları ve ELOXATIN geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.
Kadınlar ELOXATIN ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”).
ELOXATIN ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.
Laboratuar testleri
ELOXATIN tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) Standard takibi önerilir. ELOXATIN tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.
Çok yaygın;
Hafif veya orta derecede hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artış, serum bilirubin
artışı, serum laktat dehidrojenaz artışı
Yaygın:
Serum kreatinin artışı
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, ELOXATIN'in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:
İn-vitro
, plazma proteinlerine ELOXATIN bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m
2,lik tek bir ELOXATIN dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.
^ 3 haftada bir, 130 mg/m
2,lik ELOXATIN dozu verilen hastalarda, 5-FU plazma
konsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)
Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, ELOXATIN ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.
Gebelik dönemi
Bugüne kadar gebe kadınlarda ELOXATIN kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).
Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda ELOXATIN kullanılmamalıdır. ELOXATIN kullanımı ancak fetusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.
Laktasyon dönemi
ELOXATIN'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur, ELOXATIN'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/ toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. ELOXATIN emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği /Fertilite
Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). ELOXATIN'in anti-fertilite etkisi olabilir.( bkz. bölüm 4.4.).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ELOXATIN'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan ELOXATIN tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyan yapılması gerekmektedir.
4.8. İstenmeyen etkiler
ELOXATIN ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.
Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (ELOXATIN +5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.
Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Çok yaygın:
Enfeksiyon
Yaygın:
Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/ nötropenik sepsis
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:
Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni
- ELOXATIN (2 haftada bir 85 mg/m
2) 5-FU+/- folinik asit kombinasyonu ile, tek başına uygulamaya (3 haftada bir 130 mg/m
2) kıyasla sıklık artar; örneğin anemi (hastaların sırasıyla %80'ine karşılık %60'ında), nötropeni (%70'e karşılık %15), trombositopeni (%80'e karşılık %40)
- Ağır anemi (hemoglobin <8.0 g/dL) veya trombositopeni (trombosit <50 x 109/L) <8.0 g/dL), ELOXATIN tek başına veya 5-FU ile birlikte uygulandığında benzer sıklıkta (hastaların %5'inden azında) ortaya çıkar
- Ağır nötropeni (nötrofıl <1.0 x 10
9/L), ELOXATIN 5-FU ile kombine uygulandığında, tek başına uygulamaya kıyasla daha yüksek sıklıkta görülür (sırasıyla %40'a karşılık <%3) Seyrek:
İmmuno-alleıjik hemolitik anmemi ve trombositopeni Bilinmiyor:
Hemolitik üremik sendrom
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın:
Aleıji/aleıjik reaksiyonlar +
Yaygın:
Bronkospazm da dahil anafılaktik reaksiyonlar, anjıyoödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafılaktik şok
Metabolizma ve beslenme hastalıları
Çok yaygın:
Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri Yaygın:
Dehidratasyon Yaygın olmayan:
Metabolik asidoz
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın:
Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan:
Sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları**
Çok yaygın:
Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tad sapması, baş ağrısı Yaygın:
Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm Seyrek:
Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır)**
Bilinmiyor:
Konvülsiyonlar
Laringospazm
Göz hastalıkları
Yaygın:
Konjonktivit, görme bozukluğu Seyrek:
Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan:
Ototoksisite
Seyrek:
Sağırlık
Kardiyovasküler hastalıklar
Çok yaygın:
Epistaksis
Yaygın:
Hemoraji, ateş basması, derin ven trombozu, tromboembolik olaylar, pulmoner embolizm, hipertansiyon
Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar
Çok yaygın:
Dispne, öksürük Yaygın:
Hıçkırık
Seyrek:
Interstisiyel akciğer hastalığı(bazen fatal), pulmoner fibrozis **
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:
Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, karın ağrısı, kabızlık Yaygın:
Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji Yaygın olmayan:
İleus, barsak tıkanması Seyrek:
Kolit
{Ciostndium diffıcile
diyaresi dahil), pankreatit
Hepato-bilier hastalıkları
Çok seyrek
Karaciğerin veno- oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fıbroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Çok yaygın:
Deri bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında <%5 )
Yaygın:
Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:
Sırt ağrısı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz araştırılmalıdır)
Yaygın:
Artralji, iskelet ağrısı
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın:
Hematuri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, böbrek fonksiyonlarında bozukluk Çok seyrek:
Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:
Yorgunluk, ateş++, titreme (enfeksiyondan - febril nötropenili veya nötropenisiz- ya da immünolojik mekanizmadan dolayı) asteni, ağrı, enjeksiyon yeri reaksiyonu+++, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkili olanlar dahil kan testi sonuçlarında değişiklikler
** bkz. bölüm 4.4
+ Çoğunlukla infuzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın aleıjik reaksiyonlar.
Bronkospazm da dahil anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağn hissi ve anafilaktik şok
++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş
+++ Lokal ağn, kızarıklık, şişlik ve trombozu kapsayan enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Damar dışına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infuzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Okzaliplatin ile 5-FU/FA (FOLFOX) ve BEVASİZUMAB'm kombine tedavisi
Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserli 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması).
FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu ile; kanama (%45.1; G3/4: %2.8), proteinüri (%11.3; G3/4: %0), yara iyileşmesinde gecikme (%5.6), gastrointestinal perforasyon (%4.2) ve hipertansiyon (%1.4; G3/4: %1.4) gibi yan etkiler rapor edilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
KLOXATIN' in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grup : Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu : L01XA 03
Etki mekanizması
ELOXATIN berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2) ~[(l/?,2tf) - Siklohekzan -1,2-diamin-k/V,
kI\T]
[etanedioato (2-) -kO
l, kO
2] platinyum.
Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydmlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.
Farmakodinamik etkiler
Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir
in vitroin vivoin vitroin vivo
etkinlik gösterir.
5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem
in vitroin vivo
olarak sineıjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.
Klinik etkinlik
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA)
•y
kombinasyon halinde ELOXATIN'in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m ) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:
Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N-210) rastgele dağıtılmıştır.
- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak ELOXATIN'e (N=275) ya da ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.
- Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastalan içermiştir.
Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) ELOXATIN kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.
LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı
Yanıt oranı,(%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi | LV5FU2 | FOLFOX4 | Tek ilaç olarak ELOXATIN |
Birinci basamak tedaviEFC2962
8 haftada bir yanıt değerlendirmesi
| 22
(16-27)
| 49
(42-46)
| UD*
|
P değeri = 0.0001
|
Daha önceden tedavi görmüş hastalarEFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)
6 haftada bir yanıt değerlendirmesi
| 0.7 (0.0-2.7)
| 11.1
(7.6-15.5)
| 1.1 (0.2-3.2)
|
P değeri <0.000i
|
Daha önceden tedavi görmüş hastalarEFC2964 (5-FU/ FA'ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yanıt değerlendirmesi
| UD*
| 23
(13-36)
| UD*
|
* UD: Uygulanabilir değildir.
LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le
Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)
Medyan ISK/IKS, ay(%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi | LV5FU2 | FOLFOX4 | Tek ilaç olarak ELOXATIN |
Birinci basamak tedaviEFC2962 (İSK)
| 6.0 (5.5-6.5)
| 8.2 (7.2-8.8)
| UD*
|
Log-rank P değeri - 0.0003
|
Daha önceden tedavi görmüş hastalarEFC4584 (İKS)
(CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)
| 2.6 (1.8-2.9)
| 5.3 (4.7-6.1)
| 2.1 (1.6-2.7)
|
Log-rank P değeri <0.0001
|
Daha önceden tedavi görmüş hastalarEFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)
| UD*
| 5.1 (3.1-5.7)
| UD*
|
* UD: Uygulanabilir değildir.
LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'leMedyan Genel Sağ Kalım (GS)
Medyan GS, ay (% 95 Güven Aralığı) ITT analizi | LV5FU2 | FOLFOX4 | Tek ilaç olarak ELOXATIN |
Birinci basamak tedaviEFC2962
| 14.7
(13.0-18.2)
| 16.2
(14.7-18.2)
| UD*
|
Log-rank ] 0.1
| ) değeri = 2
|
Daha önceden tedavi görmüş hastalarEFC4584
(CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)
| 8.8 (7.3-9.3)
| 9.9
(9.1-10.5)
| 8.1 (7.2-8.7)
|
Log-rank P değeri = 0.09
|
Daha önceden tedavi görmüş hastalarEFC2964 (5-FU/ FA'ya yanıt vermeyen)
| UD*
| 10.8
(9.3-12.8)
| UD*
|
UD: Uygulanabilir değildir.
Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla ELOXATIN ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6'ya karşılık %27.7, p-0.0033).
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanlan genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağn ölçümleri açısından daha iyiyken, ELOXATIN grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.
Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre Ill/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/0448/675)] ya da ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 £ (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.
EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*
Tedavi kolu | LV5FU2 | FOLFOX4 |
3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95 CI) | 73.3
(70.6-75.9)
| 78.7
(76.2-81.1)
|
Hazard oranı (%95 CI) |
| 0.76
|
| (0.64-0.89)
|
Katmanlı log rank testi | P
| = 0.0008
|
* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastal
