4.Olası yan etkiler nelerdir ?
Tüm ilaçlar gibi DIAMOND’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Bu yan etkiler görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:
• Çok yaygın: >1/10 kişiyi etkiler
• Yaygın: >1/100 ila <1/10 kişiyi etkiler
• Yaygın olmayan: >1/1.000 ila <1/100 kişiyi etkiler Seyrek: >1/10.000 ila <1/1.000 kişiyi etkiler
• Çok seyrek: <1/10.000 kişiyi etkiler
Çok yaygın görülen yan etkiler
• Baş ağrısı
• Ödem (bacaklarda ve bileklerde şişkinlik veya sıvı tutulumunun diğer belirtileri)
• Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Yaygın görülen yan etkiler
• Boğaz, geniz ve burunda iltihap, solunum yolları enfeksiyonu (burun tıkanıklığı veya
akması), sinüzit (sinüslerde tıkanıklık veya ağrı)
• Kansızlık (kırmızı kan hücrelerinin sayısının azalması)
• Bayılma
• Çarpıntı (hızlı veya düzensiz kalp atımı)
• Düşük kan basıncı, yüzde kızarma görüntüsü
• Eklem ağrısı
• Göğüs ağnsı
DİAMOND klinik çalışmalarda sklerodermada dijital ülserler için kullanıldığında aşağıdaki yan etkiler ortaya çıkmıştır.
Çok yaygın görülen yan etkiler
• Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
• Ödem (bacaklarda ve bileklerde şişkinlik veya sıvı tutulumunun diğer belirtileri)
Yaygın görülen yan etkiler
• Enfekte olmuş deri ülserleri, idrar yolları enfeksiyonu
• Kansızlık (kırmızı kan hücrelerinin sayısının azalması)
• Yüzde kızarma görüntüsü
• Göğüs ağrısı, ishal, kabızlık, karın ağrısı
• Deride kızarıklık
• Sırt ağrısı, kol ve bacak ağrısı
Aşağıdaki yan etkiler DİAMOND’ın pazarlama sonrası döneme görülen yan etkileridir:
Yaygın görülen yan etkiler
• Bulantı
• Kansızlık (kırmızı kan hücrelerinin sayısının azalması) veya hemoglobin azalması, bazen kan naklinin gerekliliği
Yaygın olmayan yan etkiler
• Kusma, karın ağrısı, ishal
• Hepatit (karaciğerin iltihaplanması) ile birlikte karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik ve/veya sarılık (derinin veya gözlerin beyaz kısımlarının sararması)
Derin iltihaplanması, kaşıntı ve kızarıklık ile birlikte aşırı duyarlılık reaksiyonları
• Trombositopeni (kandaki trombosit sayısının azalması)
Seyrek görülen yan etkiler
• Karaciğerde siroz, karaciğer yetmezliği (karaciğerin ciddi şekilde zarar görmesi)
• Anaflaksi (genel alerjik reaksiyonar), anjiyoödem (çoğunlukla göz, dudak, boğaz ve dil çevresinde şişkinlik)
Nötropeni/Lökopeni (Beyaz kan hücrelerinin sayılarının azalması)
Bu yan etkilerden herhangi biri ciddileşirse veya bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen bir yan etki ile karşılaşırsanız veya DİAMOND kullanmanız sırasında alerjik reaksiyon belirtileri (öm. Yüzde veya dilde şişkinlik, döküntü ve kaşıntı) ortaya çıkarsa veya yukarıda bahsedilen yan etkilerden herhangi biri sizi endişelendirecek olursa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Yan etkilerin raporlanması
2.DIAMOND kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
DIAMOND'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer;
-Bosentan veya tabletin bileşimindeki herhangi bir maddeye alerjiniz varsa (aşırı hassassanız)
-Karaciğer probleminiz varsa (doktorunuza sorunuz)
-Hamileyseniz veya hamile kalabilecek durumdaysanız, eğer herhangi bir doğum kontrol yöntemi uygulamıyorsanız (DİAMOND ile tedavi süresince hormonal doğum kontrol ilaçları tek başma etkili değildir)
-Siklosporin A kullanıyorsanız (sedef hastalığını tedavi etmek için veya doku/organ naklinden sonra kullanılan bir ilaç) Bunlardan herhangi birisi sizde varsa, doktorunuza söyleyiniz.
DIAMOND'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Tedaviden önce doktorunuzun yapacağı testler:
-Karaciğer fonksiyonu için kan testleri -Kansızlık için kan testi (düşük hemoglobin)
-Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın iseniz gebelik testi
DIAMOND kullanan bazı hastalarda karaciğer fonksiyon test sonuçlarında anormallik ve kansızlık (düşük hemoglobin) tespit edilmiştir. DİAMOND ile tedavi süresince karaciğer fonksiyonundaki ve hemoglobin seviyelerindeki değişiklikler için doktorunuz düzenli kan testleri yapacaktır.
Karaciğer fonksiyonu için kan testleri:
Bunlar DİAMOND ile tedavi süresince her ay yapılacaktır. Eğer kullandığınız dozda artış olursa 2 hafta sonra ilave bir test daha yapılacaktır.
DİAMOND karaciğerinizi etkileyebilir. Karaciğeriniz düzgün çalışmadığında aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar:
• Bulantı, kusma
• Yüksek vucüt sıcaklığı (ateş)
- Karın ağrısı
- Deride veya gözün beyaz kısmında sararma (sarılık)
- Koyu renkli idrar Deride kaşıntı
- Uyuşukluk
- Grip benzeri belirtiler
Eğer bu belirtilerin herhangi biri olursa doktorunuza söyleyiniz.
• Kansızlık için kan testleri:
Tedavinin ilk 4 ayı boyunca her ay yapılacaktır. Daha sonra DİAMOND alan hastalarda kansızlık gelişebileceği için) her 3 ayda hir yapılır.
Eğer anormal sonuçlar bulunursa doktorunuz tedavi dozunu düşürmeye veya tedaviyi durdurmaya karar verebilir veya sebebini bulmak için ilave testler yapabilir.
* Çocuk doğurma yaşındaki kadınlar için gebelik testi:
DİAMOND doğmamış bebeğinize zarar verebilir. Eğer hamile kalma ihtimali olan bir kadınsanız doktorunuz DİAMOND almaya başlamadan önce ve DİAMOND alırken düzenli olarak gebelik testi yaptırmanızı isteyecektir.
Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
DIAMOND'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
DİAMOND' yiyeceklerle birlikte ya da tek başına alınabilir.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Eğer hamileyseniz ya da hamile kalmayı planlıyorsanız DİAMOND kullanmayınız.
Eğer hamile kalma ihtimaliniz varsa DİAMOND kullanırken güvenilir bir doğum kontrol (kontrasepsiyon) yöntemi kullanınız. Doktorunuz veya kadın hastalıkları ve doğum uzmanınız güvenilir bir doğum kontrol metodu uygulamanızı tavsiye edecektir. Hormonal doğum kontrol ilaçları (oral, iğne, implant veya cilt yolu ile uygulanan) tek başına güvenilir değildir çünkü DİAMOND bunları etkisiz hale getirebilir. Bu nedenle hormonal kontraseptifleri kullanırken buna ek olarak bir bariyer yöntemi de (öm. Kadınlar için kondom, diyafram, kontraseptif tampon veya eşiniz kondom kullanmalı) kullanmalısınız. DİAMOND kullanırken çocuk doğurabilecek yaştaki bayanlar için aylık gebelik testleri önerilir.
Tedavi sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Eğer emziriyorsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. Eğer DİAMOND kullanmanız gerekliyse emzirmemeniz önerilecektir. Çünkü DİAMOND’ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
DİAMOND kullanırken baş dönmesi hissediyorsanız araç kullanmayınız, makine veya alet çalıştırmayınız.
DIAMOND'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
DİAMOND’ın içeriğinde yardımcı madde olarak sodyum nişasta glikolat ve gliserol dibehenat bulunmaktadır. Ancak dozları nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
DIAMOND tedavisine başlamadan önce eğer, reçetesiz ilaçlar dahil herhangi bir ilaç kullanıyorsanız veya kısa bir süre önce kullandıysanız doktorunuza/eczacınıza bildiriniz. Özellikle aşağıdaki ilaçları alıyorsanız doktorunuzu bilgilendirmeniz çok önemlidir:
- Hormonal doğum kontrol ilaçları (DİAMOND alırken bu ilaçlar tek başına korunma yöntemi olarak yeterli değildir. Doktorunuz veya kadın hastalıkları ve doğum uzmanı doktorunuz size uygun korunma yöntemini tavsiye edecektir.)
-Glibenklamid (Diyabet hastaları için, DİAMOND ile birlikte kullanımı yan etkilerin artmasına neden olabilir)
-Siklosporin A (Sedef hastalığını tedavi etmek için veya doku/organ naklinden sonra kullanılan bir ilaç) veya nakledilen organların reddini önlemek için kullanılan herhangi bir ilaç (bu ilaçlar kanınızda DİAMOND miktarının yükselmesine neden olabilir)
-Flukonazol (Mantar enfeksiyonlarının tedavisi için, bu ilaç kanınızda DİAMOND miktarının yükselmesine neden olabilir)
-Rifampisin (Tüberküloz tedavisinde kullanılır, bu ilaç DİAMOND’m etkinliğini azaltabilir) -HIV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlar
Eğer reçeteli yada reçetesiz herhangi hir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DIAMOND 125 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin Madde:
Her bir film tablet 125 mg bosentan (129.082 mg bosentan monohidrat şeklinde) içerir.
Yardımcı Maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film tablet
Açık turuncu renkli, oval, bikonveks film tablettir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ
4.1 Terapötik Endikasyonları
- Egzersiz kapasitesi ve semptomlannın düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHA II, III veya IV olan;
- Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,
- Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon,
- Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.
- DİAMOND ayrıca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında yeni dijital ülser sayısının azaltılmiisında endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi
Tabletler oral olarak sabahleın ve akşamlan yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon:
Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim tarafindan başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde DIAMOND tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır.
2 yaşında ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü çalışmalarda belirlenmemiştir. Ancak pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun ortalama olarak çocuklarda yetişkinlerden daha düşük olduğunu ve DIAMOND dozunun günde iki defa 2 mg/kg'm üzerine çıkarılması ile yükselmediğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu farmakokinetik verilere göre, yüksek dozların daha etkin olmadığı ve dozun artınimasına bağlı olarak yan etki görülme oranında artışın göz ardı edilemeyeceği ortaya konulmaktadır. Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg' dan 4 mg/kg' a kadar dozda ilacın etkililik/güvenlilik oranının incelendiği klinik çalışma bulunmamaktadır.
2 yaşın ahmdaki pediyatrik hastalarda sınırlı sayıda klinik deneyim bulunmaktadır.
En az 8 haftalık DIAMOND tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda bozulma olması durumunda (örn. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi öncesi ile kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla beraber, 8 haftalık DIAMOND tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ek tedaviye olumlu yanıt verebilmektedir.
DIAMOND tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik bozulma tablosunun oluşması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez 125 mg DİAMOND tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg' a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Karaciğer toksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz
:
Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.
DIAMOND tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır.
Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).
Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularak risk/yarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip genç çocuklarda DIAMOND için kinetik veri bulunmamaktadır.
Tedavinin kesilmesi
DIAMOND tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası rebound etkisine bağlı klinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 gün boyunca dozun yanya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı bir şekilde takip edilmelidir. DIAMOND tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatif tedaviye başlanırken, DIAMOND tedavisine kademeli olarak son verilmelidir.
Özel Popülasyonlara İlişkin Ek Bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sınıf A) (Bkz. Bölüm 5.2). DIAMOND orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3,4.4 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalannda herhangi bir doz aysırlamasma gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).
Geriyatrik popülasyon:
65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur
4.3 Kontrendikasyonlar
- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşın hassasiyet
- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C), (Bkz. Bölüm 5.2)
- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4)
- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)
- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)
- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebe olma olasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6)
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler
DİAMOND'ın etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir.
Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen diğer bir tedaviye (öm:epoprostenol) geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm
4.2).
WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda bosentanın risk/fayda dengesi belirlenmemiştir.
DIAMOND tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg'den yüksek olması halinde başlatılmalıdır.
DİAMOND'ın var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir.
Karaciğer fonksiyonu:
Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipik olarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedir ancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlar kısmen hepatositlerden safra tuzlan eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlı
olarak gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başka mekanizmalann da karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentanın hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immünolojik mekanizmaya varan sitolize neden olabileceği gözönüne alınmalıdır. Karaciğer yetmezliği riski aynı zamanda bosentanın, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası (BSEP) inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).
Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleri herhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir.
ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler
ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri
>3 ve <5 X ULN Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır; doğrulanması halinde,
günlük dozu azaltılır ya da tedavi durdurulur (Bkz. Bölüm
4.2) ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür, Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda DIAMOND tedavisine yeniden başlaması değeriendirilir.
>5 ve <8 X ULN başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması
“ halinde, tedavi durdurulur ve en az iki haftada bir
aminotransferaz seviyelerini ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda DIAMOND tedavisine devam edilip edilmeyeceği değerlendirilir.
> 8 X ULN Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden DİAMOND tedavisine
başlanması düşünülmemelidir.
Karaciğerin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomların oluşması halindetedavi durdurulmalı ve yeniden DİAMOND tedavisine başlanması düşünülmemelidir.
Tedaviye yeniden haslanması
DİAMOND tedavisine yeniden başlanması yalnızca DİAMOND tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir, Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2'de açıklanan detaylar doğrultusunda uygulanmalıdır.
Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.
ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti
Hemoglobin konsantrasyonu:
Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarında bosentana bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlannda klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunun nedeni ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştırılmalıdır. İlacın pazarlama sonrası döneminde kırmızı kan hücresi transfiizyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).
Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullammı:
Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi öncesi gebelik testi negatif çıkmayan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6) DIAMOND tedavisi başlatılmamalıdır.
Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce hamileliğin olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma yöntemlerine dair tavsiyede bulunulmalı ve güvenilir bir korunma yöntemi kullanılmaya başlanmalıdır. Hasta ve hekimler, DİAMOND'ın olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekoloğa danışılması tavsiye edilir.
DIAMOND tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, DİAMOND tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.
Pulmoner ven tıkanıklığı:
Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner ven tıkanıklığı olan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem yakalan rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda DİAMOND kullanıldığında pulmoner ödem belirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak ven tıkanıklığı hastalığı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner ven tıkanıklığı şüphesi olan ve DİAMOND ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödem bildirilmiştir.
Sol ventriküler vetmezliSi olan pultnoner arterivel hipertansiyon hastalan:
Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kronik kalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan monohidrat film tablet ve 807 plasebo) ortalama
1.5 yıl boyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). Bu çalışmada bosentan monohidrat ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeni olarak da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonunda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde bosentan monohidrat film tablet ya da plasebo alan hastalar arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi düzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlanna karşı kontrol altında tutulmalan tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik tedavisi sıvı tutulması bulgulan olan hastalarda DİAMOND tedavisinden önce başlatılmalıdır.
HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arterivel hipertansiyon hastalan:
Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda DIAMOND kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir arasındaki etkileşim çalışmasında, bosentanın plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca maksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda DİAMOND tedavisi başlandığında başlangıç safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından hastanın DİAMOND'a karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile birlikte kullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı göz ardı edilemez. Bosentanm CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarak potansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için bu hastalar HIV enfeksiyonları açısından da yakından izlenmelidir.
Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon:
Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)' a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bosentanın güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve oksijen saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentan kullanımının bırakılmasıyla iyileşen dispnedir.
Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı:
Glibenklamid: Karaciğer aminotransferazlarmda artış riski nedeniyle DİAMOND
glibenklamidle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi gerektiren hastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır.
Flukonazol: DİAMOND'ın fiukonazol ile birlikte kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5). Her ne kadar bu konuda bir çalışma bulunmasa da bu kombinasyon bosentanın plazma konsantrasyonlarinda büyük artışlara neden olabilir.
Rifampisin: DİAMOND'ın rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).
Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte almmasmdan kaçmılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler. Aynca
in vitro
veriler CYP2C19'un indüklendiğini gösterir. Buna göre DIAMOND ile birlikte kullanıldığmda, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonları düşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte DİAMOND tedavisine başlanması, dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.
Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullanımı bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün (ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazol gibi) DIAMOND ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Spesifik etkileşim çalışmaları sonucunda şunlar görülmüştür:
Siklosporin-A:
DIAMOND ve siklosporin-A'nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülen konsantrasyondan yaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı durumda, bosentan plazma konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden 3-4 kat daha yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentanın taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siklosporin-A kan konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyük ölçüde, CYP3A4'ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir.
Takrolimus, sirolimus:
DİAMOND'ın takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusun bosentan ile birlikte kullanımı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir. Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu ilaçlann birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar, DİAMOND ile ilişkili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonları açısından yakından gözlenmelidir.
Glibenklamid:
5 gün boyunca günde iki kez 125 mg DIAMOND ile birlikte kullanımı ile glibenklamid plazma konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemik etkisinde de belirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazma konsantrasyonları da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavi gören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hem glibenklamid hem bosentan safra tuzu atım pompasmı inhibe eder ki bu aminotransferaz artışını açıklayabilir. Bu bağlamda, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait veri mevcut değildir.
Hormonal kontraseptifler:
7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg DİAMOND'ın. 1 mg noretisteron ve 35 mcg etinil estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) değerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma sırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, DIAMOND ile beraber kullanıldığında, hormon bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak düşünülmez (Bkz. Bölüm 4.4, 4.6).
Varfarin:
6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin (CYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlarını sırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentanın varfarin ile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR' de (Uluslararası Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştınidığında) klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine başlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiye edilmektedir.
Simvastatin:
5 gün boyunca günde iki kez 125 mg DİAMOND ile birlikte alımı simvastatin plazma konsantrasyonlarını (CYP3A4 substratı) ve onun aktif (B-hidroksi asit metabolitini sırasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonlan simvastatin ile birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması yapılması göz önünde tutulmalıdır.
Ketakonazol:
6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır, bosentan doz ayarı yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadeir
in vivo
çalışmalarda gösterilmiş olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile(ömeğin itrakonazol ve ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlannda benzer artışlar görülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıf CYP2C9 metabolizörleri olan hastalar bosentan plazma konsantrasyonlarında artış riski altında olup, bu durum z.ararlı advers etkilere neden olmaktadır.
Rifampisin:
7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalmıştır ve bu azalma bazı bireylerde %90'a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalması beklenmektedir. Diğer CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John's Worth) ait veri yoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebep olması beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardı edilemez.
Epoprostenol:
10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-052-356, BREATHE-3) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımın ardından, bosentan Cmax ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya da olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).
Sildenafıl:
Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg DIAMOND (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafıl (kararlı durum) uygulandığında, sildenafıl EAA'da %63 azalma ve bosentan EAA' da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir.
Digoksin:
7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA, Cmax ve Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Bu etkileşimin mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması düşünülmez.
Antiretroviral ajanlar;
Lopinavir+Ritonavir (ve diğer destekleyici proteaz inhibitörleri):
Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa DIAMOND 125 mg ve günde iki defa lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu DİAMOND'ın yalnız başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. günde bosentan plazma konsantrasyonu DİAMOND'ın yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır. Ritonavir tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının ve CYP3A4'ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olmaktadır. LopinavirH ritonavir kombinasyonunun veya diğer ritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastaların DIAMOND' a karşı duyarlılığı izlenmelidir.
9.5 gün boyunca DİAMOND'ın birlikte verilmesi lopinavir ve ritonavire plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır sırasıyla yaklaşık %I4 ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteaz inhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez.
HIV tedavisinin uygun bir şekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir destekleyici proteaz inhibitörleri ile de benzer etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4).
Diğer antiretroviral ajanlar:
Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentanm karaciğer toksisitesi ile birlikte karaciğerde birikeceği düşünülmektedir, bu nedenle bu kombinasyon önerilmez.
4.6 Gebelik ve Laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi X'dir.
Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadmlarda DİAMOND kullanımı ile ilgili güvenilir veri bulunmamaktadır.
Gebelik
DIAMOND gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda DİAMOND tedavisine başlanmadan önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodlan hakkında tavsiye verilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler, DİAMOND'ın olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlannı (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekoloğa danışılması tavsiye edilir. DIAMOND tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve aynca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, DIAMOND tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.
Laktasyon dönemi
Bosentanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. DIAMOND ile tedavi sırasında emzirme tavsiye edilmez.
Üreme Yeteneği/Fertilite
Bkz. Bölüm 5.3.
4.7 Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler
DİAMOND'ın araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki etkileri hakkında herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. DİAMOND baş dönmesine neden olabileceğinden bu durum araç ve makine kullanımını etkileyebilir.
4.8 İstenmeyen Etkiler
Advers reaksiyonlar
Plasebo kontrollü-çalısmalardan elde edilen bulgular:
Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, toplam 677 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan ile tedavi edilirken, 288 hasta da plasebo almıştır. Tedavinin öngörülen süresi 2 hafta ile 6 ay arasında değişmektedir. Plaseboya oranla bosentanda daha sık görülen advers reaksiyonlar (> %2'lik farkla >%3 bosentan hastasında) arasında baş ağrısı (%15.8'e karşı %12.8), yüzde kızarma (%6.6'ya karşın %1.7), anormal karaciğer fonksiyonu (%5.9'a karşın %2.1), bacak ödemi (%4.7'ye karşın %1.4) ve anemi (%3.4'e karşın %1.0) görülmüş olup, bunların tümü doza bağlıdır.
Advers reaksiyonlar/İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000).
Görülme sıklıkları değişen çalışma süreleri, önceden varolan durumlar ve hastanın başlangıçtaki durumu gibi diğer faktörleri kapsamamaktadır. İstenmeyen etkiler her bir görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.
Primer (idivoDatik/fatnilvan PAH ve bağ dokusu hastalıklanna bağlı pulmonet arteriyelhipertansiyonda plasebo kontrollü çalışmalar
:
Aşağıdaki tablo, pulmoner arteriyel hipertansiyonda faz 3 plasebo kontrollü çalışmalarda DIAMOND ile (günde iki kez 125 ve 250 mg) tedavi edilen hastaların >%3'ünde sık görülen advers reaksiyonları göstermektedir (bosentan n=258, plasebo n=172).
Sistem organ smfları | Görülme sıklığı | Advers reaksiyon |
Enfeksiyon ve infestasyon
| Yaygın
| Üst solunum yolu enfeksiyonu Nazofarenj it Solunum yolu enfeksiyonu Sinüzit
|
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
| Yavem
| Anemi
|
Sinir sistemi bozuklukları | Çok yaygın Yaygın
| Baş ağnsı' Senkop
|
Kalp rahatsızlıkları
| Yavem
| KaİD carDintısı
|
Vasküler bozukluklar
| Yaygın
| Yüzde kızarma. Hipotansiyon
|
Hepato-biliyer hastalıklar
| Çok yaygın
| Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri
|
Kas-iskelet sistemi ve bae dokusu
| Yavem
| Artralii
|
Genel bozukluklar ve uygulama yerine
ilişkin hastalıklar
jhastalıklar
| Çok yaygın Yaygın
| Ödem^, sıvı tutulumu Göğüs ağrısı
|
'Baş ağrısı, bosentan alan hastaların %l5,l'lnde ve plasebo alanların %14,5'inde görülmüştür.
'Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %11,6'smda ve plasebo alanların %9,9'unda görülmüştür.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar halinde bosentan kullanılan klinik çalışmalarda, yan etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesi, DIAMOND tedavisi gören hastalar ile plasebo alan hastalarda benzer oranda gözlenmiştir (%5.8).
Konienital kalp hastalığına baSlı pulmoner arterivel hipertansiyon hastalannda plasebokontrollü çalışmalar (BREATHE-5):
DİAMOND'ın bu gruptaki güvenlilik profili, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındaki deneysel çalışmalarda görülenle benzer durumdadır. 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve devamında günde 2 kez 125 mg DIAMOND tedavisi alan hastalarda (n=37) plaseboya göre (n=17) büyük oranda görülen advers etkiler: periferal ödem(%18.9'a karşın %5.9), baş ağnsı (%13.5'e karşı %11.8), çarpıntı (10.8'e karşı %0), baş dönmesi (%8.1'e karşı %5.9) ve göğüs ağnsı (%8.1'e karşı %0). 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (2 hasta bosentan, %5.4, ve 2 hasta plasebo grubu. %11.8 olmak üzere)
HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arterivel hipertansivon hastalannda kontrolsüz çalışma(BREATHE-4):
Dört hafta boyunca günde iki defa 62.5 mg ve devamında günde iki defa 125 mg DIAMOND alan bu popülasyondaki (n=16) güvenlilik profili PAH hastalarındaki pivot çalışmalar ile alınan sonuçlar ile benzerlik göstermektedir. En sık görülen yan etkiler periferal ödem (%31), baş ağrısı (%19), anormal karaciğer fonksiyonu (%13), kas kramplan (%13), sıvı tutulumu (%13) ve kusma (%13)'dır. Bazı hastalarda hematolojik anormallikler (anemi ve nötrofil sayısında azalma) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
Pedivatrik hastalarda kontrolsüz çalışmalar (BREATHE-3. FUTUREI):
Bu popülasyonda gözlenen güvenlilik profili yetişkin PAH hastalan ile yapılan pivot çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa DIAMOND 2 mg/kg tedavi süresi 12 hafta; FUTURE 1: n = 36, 4 hafta boyunca günde iki defa DIAMOND 2 mg/kg devamında günde iki defa 4 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen yan etkiler yüzde kızarma (%21), baş ağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyonudur (%16). FUTURE 1 çalışmasında en sık görülen yan etkiler ise enfeksiyonlar (%33) ve kann ağnsı/abdominal rahatsızlıktır (%19). FUTURE-1 çalışmasında karaciğer enzim düzeylerinde yükselme gözlenmemiştir.
Dijital ülser ile ilgili plasebo kontrollü çalışmalar
:
Aşağıdaki tabloda bosentanın (günde iki defa 125 mg) kullanıldığı dijital ülser ile ilgili iki pivotal plasebo kontrollü çalışmada >%3 ve daha yüksek sıklıkta ortaya çıkan yan etkiler gösterilmektedir (bosentan n = 175, plasebo n = 133).
