KISA URUN BILGISI 1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI
DEXGARD 30/30 mg MR Kapsül
2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM ETKIN MADDE:
Her bir kapsül, 30 mg dekslansoprazol içeren dekslansoprazol enterik kaplı mikrotablet ve 30 mg domperidon'a eşdeğer domperidon %40 Pellet içermektedir.
Yardımcı madde(ler):
Sodyum stearil fumarat 1,50 mg
Kroskarmelloz sodyum 0,60 mg
Mannitol (E421) 9,787 mg
Şeker 23,94 mg
Lesitin (soya) (E 322) 0,063 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTIK FORM
Enterik kaplı mikrotablet &SR pellet kombinasyonu içeren kapsül.
Renksiz şeffaf gövde, kırmızı renkli şeffaf kapak içinde beyaz renkli 3 adet enterik kaplı mikrotablet ve sarıdan açık sarıya doğru renkli küreler.
4. KLİNIK ÖZELLIKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
DEXGARD,
• Eroziv özofajitin tüm derecelerinin iyileşmesinde,
• Eroziv özofajit iyileşmesinin korunmasında,
• Non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı ile ilişkili yanmaların tedavisinde
• Mide bulantısı ve kusma, epigastrik dolgunluk hissi, üst abdominal rahatsızlık ve mide içeriğinin ağza gelmesi gibi semptomların giderilmesinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde günde bir defa 1 adet DEXGARD alınmalıdır.
Eroziv özofajitin tüm derecelerinin iyileşmesinde günde bir defa 2 adet DEXGARD alınmalıdır.
Uygulama şekli:
DEXGARD, oral yoldan alınmalıdır.
DEXGARD bir bardak su ile yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek fonksiyonlarındaki bozukluğun şiddetine göre doz azaltılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
DEXGARD içeriğindeki domperidon karaciğerde çok fazla metabolize edildiği için DEXGARD karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda kullanılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
18 yaş altı hastalarda etkinliği ve güvenirliği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
4.3. Kontrendikasyonlar
DEXGARD,
• Dekslansoprazol, domperidon veya içerdiği diğer maddelere karşı aşırı duyarlılık durumunda
• Prolaktin salgılayan hipofiz tümörü (prolaktinoma)
• Karaciğer yetmezliğinde
• İntestinal hemoroid, mekanik obstrüksiyon veya perforasyon gibi gastrik motilite stimülasyonunun zararlı olabileceği durumlarda kullanılmamalıdır.
DEXGARD lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
DEXGARD'a semptomatik yanıt gastrik malignansi varlığını engellememektedir.
Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.
DEXGARD içeriğindeki domperidon doza bağımlı olarak prolaktin düzeylerinde yükselmeye sebep olabilir.
Prolaktin seviyelerinin yükselmesi klinik belirti göstermeyebilir (kronik yükselmiş prolaktin düzeylerinin klinik sonuçları bilinmemektedir) veya galaktore, jinekomasti, amenore, impotens (doz azaltılması veya ilacın bırakılması ile geçici nitelikte) gibi durumlara neden olabilir.
Kendisi veya ailesinde meme kanseri hikâyesi olan kişilerde ve monoaminooksidaz (MAO) inhibitörü kullanan hastalarda DEXGARD, içeriğindeki domperidon nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.
DEXGARD içeriğindeki domperidon karaciğerde çok fazla metabolize edildiği için DEXGARD karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda kullanılmamalıdır.
Şiddetli böbrek yetmezliği (serum kreatinin >6 mg/100 ml, yani >0.6 mmol/L) bulunan hastalarda domperidonun eliminasyon yarılanma ömrü 7.4 saatten 20.8 saate çıkmıştır ancak plazma ilaç düzeyi sağlıklı gönüllülerden daha düşüktür. Böbreklerden çok az miktarda değişmemiş ilaç atıldığı için böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tek kullanımlık dozun ayarlanması muhtemelen gerekmez. Ancak tekrar kullanımda doz sıklığı bozukluğun şiddetine göre azaltılmalıdır. Uzun süreli tedavi gören hastaların durumu düzenli olarak gözden geçirilmelidir.
DEXGARD'ın 18 yaş altı hastalarda etkinliği ve güvenliği belirlenmediği için kullanılmamalıdır.
Oral ketokonazol, eritromisin veya QTc aralığını uzatan diğer güçlü CYP3A4 inhibitörler ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm “4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”)
Kemik kırığı:
Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla) şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedavi edildikleri durum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar. Hipomagnezemi
PPI'larla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi advers olaylar tetani, aritmiler ve nöbetleri içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyum replasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi alması beklenen ya da PPI'ları digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (örn. diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisine başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler. Nöroendokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler
Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanı incelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerini değerlendirmeden önce geçici olarak PPI tedavisine ara vermeli ve eğer başlangıçtaki CgA düzeyleri yüksek ise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn. monitorizasyon için), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynı laboratuarda yapılmalıdır.
Sodyum uyarısı
Bu beşeri tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg) 'den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Mannitol uyarısı
DEXGARD 9,787 mg mannitol (E421) ihtiva eder. Dozu nedeni ile bir uyarı gerektirmemektedir.
Şeker uyarısı
Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikozgalaktoz, malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Dekslansoprazol
DEXGARD gastrik asit sekresyonunun inhibisyonuna neden olur. DEXGARD, absorpsiyon için gastrik asit varlığına bağlı olarak, HIV proteaz inhibitörü atazanavirin sistemik konsantrasyonunu büyük ölçüde azaltır. Atazanavirin terapötik etkisini azalabilir ve HIV direncinin gelişmesi ile sonuçlanabilir. Atazanavir, DEXGARD ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.
Gastrik pH'nın oral biyoyararlanımın belirlenmesinde önemli olduğu durumda DEXGARD diğer ilaçların emilimini etkileyebilir (örn., ampisilin esterleri, digoksin, demir tuzları, ketokonazol).
Takrolimus ve DEXGARD'ı eş zamanlı alan hastalarda, özellikle orta veya zayıf CYP2C19 metabolizması olan organ nakli hastalarında, takrolimusun kan seviyelerini arttırabilir.
Dekslansoprazol 90 mg ve varfarin 25 mg dozlarının eş zamanlı kullanımı, INR'yi (Uluslararası Normalize Oran'ı) veya varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Ayrıca eş zamanlı PPI ve varfarin alan hastalarda INR ve protrombin zamanında artışlar bildirilmiştir. INR ve protrombin süresindeki artış anormal kanamalara ve hatta ölüme neden olabilir. Eş zamanlı DEXGARD ve varfarin tedavisi alan hastaların INR ve protrombin zamanındaki artışlar için yakından izlenmesi gerekebilir.
DEXGARD içeriğindeki dekslansoprazol kısmen CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olur. In vitro çalışmalarda dekslansoprazolün CYP izoformları 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4'ü inhibe etmediği gösterilmiştir. Bu CYP enzimleri ile metabolize edilen ilaçlarla da klinik açıdan anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir. Dahası klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında dekslansoprazolün diazepam, fenitoin veya teofilinin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Teofilin ile yapılan ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında katılımcıların CYP1A2 genotipi belirlenmemiştir.
Domperidon
Domperidonun başlıca metabolik yolu CYP3A4'tür.
In vitro
veriler, bu enzimi belirgin olarak inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanımı domperidonun plazma seviyesinin artmasına neden olabileceğini desteklemiştir.
Sağlıklı gönüllülerde oral ketokonazol veya oral eritromisin ile ayrı ayrı yapılan in vivo farmakokinetik/farmakodinamik çalışmalar, domperidonun CYP3A4 aracılı ilk geçiş metabolizmasının bu ilaçlar tarafından inhibe edildiğini doğrulamıştır.
Domperidon güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (Örn. ketokonazol, ritonavir ve eritromisin), birlikte reçete edilirken bu etkileşim çalışmalarının sonuçları da dikkate alınmalıdır: (Bkz. bölüm 5.2).
Oral ketokonazol ile gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında QT aralığında çok az bir artış (ortalama 10 milisaniyeden az) görüldüğü bildirilmiştir. Bu çalışmanın anlamlılığı tam olarak belli olmasa da antifungal tedavi gerekirse alternatif terapötik seçenekler göz önünde bulundurulmalıdır.
Domperidon eşlik eden morbiditesi bulunmayan hastalara tek başına verildiğinde yüksek oral dozlarda bile (günde 160 mg'a kadar) QT süresinde uzamaya neden olmamıştır. Antikolinerjikler domperidonun etkisini azaltmaktadır.
Domperidon ilaçların mideden absorpsiyon hızlarını artırabilir.
Tip Ia ve Tip III antiaritmikler, bazı florokinolonlar ve antipsikotikler (thioridazin, mesoridazin) gibi QTc aralığını uzatan ilaçların domperidon ile birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
DEXGARD'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Bununla birlikte DEXGARD içeriğindeki domperidon ile hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemekle beraber çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamaları tavsiye edilir.
Gebelik dönemi
DEXGARD içeriğinde bulunan domperidon ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir çalışma yüksek maternal dozlarda reprodüktif toksisite olduğunu göstermiştir. DEXGARD yarar/risk oranına bakılarak sadece anneye sağlayacağı fayda olası zararları karşıladığı durumlarda kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
DEXGARD içeriğindeki domperidon anne sütü ile atılmaktadır. Önerilen maksimum dozda anne sütüne geçen domperidon miktarının 7 mikrogramdan az olması beklenmekle beraber yeni doğan için zararlı olup olmadığı bilinmemektedir.
DEXGARD içeriğindeki dekslansoprazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, lansoprazol uygulamasını takiben lansoprazol ve metabolitleri sıçanların sütünde gözlenmiştir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden ve sıçan karsinojenite çalışmalarında lansoprazol tümör oluşturma potansiyeli gösterdiğinden, ilaç alımının anne üzerindeki önemi dikkate alınarak, laktasyon döneminde ya emzirmeye son verilmeli ya da ilaç alımı sonlandırılmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
DEXGARD içeriğindeki dekslansoprazol ile tavşanlarda yürütülen bir üreme çalışmasında, dekslansoprazol dozu 30 mg/kg/gün'e (vücut yüzey alanı temel alındığında, insanlar için önerilen dozun yaklaşık 9 katı) kadar artırılmış ve fetüse zarar verdiğine dair kanıt gözlenmemiştir. Ayrıca, gebe sıçanlara 150 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı temel alındığında, insanlar için önerilen dozun yaklaşık 40 katı) dozuna kadar oral yoldan lansoprazol ve gebe tavşanlara 30 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı temel alındığında, insanlar için önerilen dozun yaklaşık 16 katı) dozuna kadar oral yoldan lansoprazol verilmiş ve fertilitede bozulmalara veya fetüse zarar verdiğine dair kanıt gözlenmemiştir.
Sıçanlarda DEXGARD içeriğindeki domperidon ile yapılan bir çalışmada anne karnındayken alınan yüksek maternal toksik dozun üreme toksisitesine neden olduğu görülmüştür.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
DEXGARD'ın araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkisi bulunmamaktadır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Klinik çalışma verileri
İstenmeyen ilaç reaksiyonları, sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır.
Sıklık kategorileri: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000
7
ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Dekslansoprazol
Beslenme ve metabolizma hastalıkları
Yaygın: İştah değişikliği, hiperkalsemi, hipokalemi
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Karın rahatsızlıkları, karın bölgesinde hassasiyet, anormal dışkı, anal rahatsızlık, Barrett özofagusu, bezoar, anormal barsak sesleri, nefes kokusu, mikroskobik kolit, kolonik polip, konstipasyon, ağız kuruluğu, duodenit, dispepsi, disfaji, enterit, geğirme, özofajit, gastrik polip, gastrit, gastroenterit, gastrointestinal bozukluklar, gastrointestinal hipermotilite bozuklukları, gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrointestinal ülser ve perforasyon, kan kusma, hematokezi, hemoroit, gastrik boşalma bozuklukları, irritabl barsak sendromu, muköz dışkı, oral mukozal kabarma, ağrılı dışkılama, proktite, oral parestezi, rektal hemoraji, karın ağrısı, gaz.
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Akne, dermatit, eritem, kaşıntı, raş, deri lezyonları, ürtiker.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi, lenfadenopati
Hepato-biliyer hastalıklar
Yaygın: Biliyer kolik, kolelitiyazis, hepatomegali
Göz hastalıkları
Yaygın: Göz iritasyonu, gözlerde şişkinlik
Kardiyak hastalıkları
Yaygın: Anjina, aritmi, bradikardi, göğüs ağrısı, miyokardiyal enfarktüs, palpitasyon, taşikardi.
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Kulak ağrısı, kulak çınlaması, vertigo
Endokrin hastalıklar
Yaygın: Guatr
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Advers ilaç reaksiyonu, asteni, göğüs ağrısı, titreme, anormal hissetme, inflamasyon, mukozal inflamasyon, nodül, ağrı, ateş.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın: Hipersensitivite
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Kandida enfeksiyonları, influenza, nazofarenjit, oral herpes, farenjit, sinüzit, viral enfeksiyon, vulvo-vajinal enfeksiyon
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın: Düşme, kırık, eklem burkulması, aşırı doz, prosedürel ağrı, güneş yanığı
Laboratuvar bulguları
Yaygın: ALP artışı, ALT artışı, AST artışı, artmış/azalmış bilirubin, artmış kan kreatinin, artmış kan gastrin seviyesi, artmış kan glukoz seviyesi, artmış kan potasyum seviyesi, anormal karaciğer fonksiyon testleri, azalmış trombosit sayısı, total protein seviyesinde artış, kilo artışı.
İskelet-kas sistemi ve bağ doku hastalıkları
Yaygın: Artralji, artrit, iskelet-kas ağrıları, miyalji.
Bilinmiyor: Kas spazmları
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Tat değişiklikleri, konvülsiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, migren, hafıza bozuklukları, parestezi, psikomotor hiperaktivite, tremor, trigeminal nevralji.
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Anormal rüyalar, anksiyete, depresyon, uykusuzluk, libido değişimleri.
Böbrek ve idrar hastalıklar
Yaygın: Dizüri, acil idrara çıkma ihtiyacı.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın: Dismenore, disparoni, menoraji, menstrual bozukluklar
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın: Aspirasyon, astım, bronşit, öksürük, dispne, hıçkırık, hiperventilasyon, solunum yolu konjesyonu, boğaz ağrısı, üst solunum yolu enfeksiyonu
Vasküler bozukluklar
Yaygın: Derin ven trombozu, sıcak basması, hipertansiyon.
Uzun süreli kontrolsüz çalışmalarda bildirilen ve dekslansoprazol ile ilişkili olduğu düşünülen ilave yan etkiler; anafilaksi, işitsel halüsinasyon, B hücreli lenfoma, santral obezite, akut kolesistit, hemoglobinde azalma, dehidrasyon, diabetes mellitus, disfoni, burun kanaması, folikülit, gastrointestinal ağrı, gut, herpes zoster, hiperglisemi, hiperlipidemi, hipotiroidi, nötrofil sayısında artış, MCHC'de azalma, nötropeni, oral yumuşak doku hastalıkları, rektal tenesmus, huzursuz bacak sendromu, somnolans, trombositemi, tonsillittir.
Domperidon
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Anjiyoödem, anaflaktik şok dahil anaflaktik reaksiyonlar, allerjik reaksiyon
Endokrin hastalıkları
Seyrek: Prolaktin seviyelerinde yükselme
Psikiyatrik hastalıkları
Çok seyrek: Ajitasyon, sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Ekstrapiramidal advers reaksiyonlar, konvülsiyon, uyku hali, baş ağrısı
Gastrointestinal hastalıkları
Seyrek: Çok seyrek görülen geçici intestinal krampları dahil olmak üzere gastrointestinal bozukluklar
Deri ve cilt altı doku hastalıkları
Çok seyrek: Ürtiker, prurit, döküntü
Üreme sistemi ve meme hastalıklarıKardiyak hastalıkları
Çok seyrek: Ventriküler aritmiler Bilinmiyor: QTc uzaması
Araştırmalar
Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın olmayan: Dizüri
Hipofiz bezi kan-beyin bariyerinin dışında olduğu için domperidon prolaktin seviyelerinde artışa yol açabilmektedir. Bu hiperprolaktinemi, nadir vakalarda galaktore, jinekomasti ve amenore gibi nöro-endokrinolojik yan etkilere neden olabilmektedir.
Ekstrapiramidal advers reaksiyonlar ise yetişkinlerde seyrek, yeni doğanlarda ve bebeklerde çok seyrek olarak görülmektedir. Bu advers reaksiyonlar tedaviye son verildiği anda kendiliğinden ve tamamen kaybolmaktadır.
Santral sinir sistemi ile ilişkili diğer etkiler (ajitasyon, konvülsiyon ve somnolans) oldukça seyrektir ve özellikle bebekler ve çocuklarda rapor edilmiştir.
Pazarlama Sonrası Veriler
Dekslansoprazol ile pazarlama sonrasında görülen advers reaksiyonlar belirlenmiştir. Bu advers reaksiyonlar gönüllü olarak bildirildiği ve popülasyon büyüklüğü belirsiz olduğundan bildirilen yan etkilerde sıklıkları ve nedensel ilişkileri belirlemek mümkün değildir.
Göz hastalıkları
Bilinmiyor: Bulanık görme
Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Oral ödem
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Yüz ödemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anafilaktik şok (acil müdahale gerektirebilir), Stevens-Johnsons sendromu, toksik epidermel nekroliz (bazıları ölümcül)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarıDeri ve derialtı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Raş, lökositoklastik vaskülit.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Dekslansoprazol
Dekslansoprazol aşırı kullanımı ile ilgili bildirim olmamıştır. Dekslansoprazol 120 mg çoklu doz kullanımı ve dekslansoprazol 300 mg tek doz kullanımı ile ölüm veya ciddi yan etki gözlenmemiştir. Dekslansoprazolün hemodiyaliz ile dolaşımdan atılması beklenmemektedir. Aşırı doz durumunda tedaviler semptomatik ve destekleyici olmalıdır.
Domperidon
Semptomlar
Aşırı doz semptomları arasında özellikle çocuklarda görülen baş dönmesi, dezoryantasyon, ekstrapiramidal reaksiyonlar bulunmaktadır. Ayrıca aritmi, hipotansiyon gibi kardiyovasküler etkiler görülebilir.
Tedavi
Domperidona karşı spesifik bir antidot bulunmamakla birlikte aşırı doz alınması halinde gastrik lavaj ve aktif kömür uygulanması yararlı olabilir. Tıbbi olarak yakından denetim ve destekleyici tedavi önerilmektedir.
Antikolinerjik (benztropin 1-2 mg İ.M./İ.V/ difenilhidramin 25-50 mg İ.M./İ.V.), antiparkinson ilaçlar, ekstrapiramidal reaksiyonların kontrol altında tutulmasına yardımcı olabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Proton pompası inhibitörleri (dekslansoprazol), Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar (domperidon)
ATC Kodu: A02BC (dekslansoprazol), A03FA03 (domperidon)
Dekslansoprazol
Dekslansoprazol bir proton pompası inhibitörüdür ve gastrik paryetal hücrelerde (H+, K+)-ATPaz pompasının spesifik inhibisyonu ile gastrik asit sekresyonunu baskılar. Spesifik olarak proton pompasına etki ederek asit oluşumunun son aşamasını bloke eder.
Sağlıklı gönüllülerde yürütülen çoklu doz çapraz kol çalışmasında 5 gün boyunca günde bir kez 60 mg dekslansoprazol (n=20) veya 30 mg lansoprazol (n=23) uygulamasının 24 saatlik intragastrik pH üzerine etkileri değerlendirilmiştir. Dekslansoprazol 60 mg ile ortalama intragastrik pH 4,55 ve intragastrik pH'nın >4 olduğu süre (saat) yüzdesi %71 (17 saat) olarak bulunmuş; lansoprazol 30 mg ile ortalama intragastrik pH 4,13, intragastrik pH'nın >4 olduğu süre (saat) yüzdesi %60 (14 saat) olarak bulunmuştur.
Serum gastrin konsantrasyonları yaklaşık 3460 hastada 8 hafta ve 1023 hastada 6-12 aya
kadar dekslansoprazol kullanımı sonrasında değerlendirilmiştir. Açlık gastrin
konsantrasyonları tedavi öncesindeki değerlere göre artış göstermiştir. Altı aydan daha uzun
12
süre tedavi gören hastalarda ortalama serum gastrin seviyeleri tedavinin ilk 3 ayında artmış, ve tedavi süresince stabil kalmıştır. Ortalama serum gastrin seviyeleri tedavi kesiminden 1 ay sonra tedaviden önceki değerlerine dönmüştür.
On iki ay boyunca dekslansoprazol 30 mg, 60 mg ve 90 mg ile tedavi edilen 653 hastanın gastrik biyopsi örneklerinde enterokromafin benzeri hücre hiperplazisi gözlenmemiştir.
Lansoprazol 150 mg/kg/gün dozu alan ratlarda, enterokromafin hücre benzeri proliferasyonu takiben belirgin hipergastrinemi, gözlenmiştir ve özellikle dişi ratlarda karsinoid tümörler oluşmuştur.
Dekslansoprazolün QT/QTc aralığını uzamaya neden olma potansiyeli sağlıklı yetişkin gönüllülerde değerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, 90 mg veya 300 mg dekslansoprazol kardiyak repolarizasyonunu geciktirmemiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, pozitif kontrolde (moksifloksasin) maksimum ve zaman ortalamalı QT/QTc aralığının istatistiki olarak anlamlı ölçüde daha uzun olduğu gözlenmiştir.
Domperidon
Domperidon, anti-emetik özellikleri bulunan bir dopamin antagonistidir. Domperidon kan-beyin engelini kolaylıkla geçemez. Domperidon kullananlarda, özellikle yetişkinlerde ekstrapiramidal advers olaylar çok nadir görülmekle birlikte domperidon hipofizden prolaktin salgılanmasını artırmaktadır. Domperidonun anti-emetik etkisi, kan-beyin bariyerinin dışındaki postrema alanında yer alan kemoreseptör tetikleme bölgesindeki dopamin reseptörlerinin antagonizması ve periferik (gastrokinetik) etkilerinin kombinasyonundan kaynaklanıyor olabilir. Beyinde bulunan düşük konsantrasyonlarının yanı sıra hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar domperidonun dopamin reseptörleri üzerinde ağırlıklı olarak periferik bir etki yarattığını göstermektedir.
İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar oral domperidonun özafagus alt ucunda özofageal basıncı artırdığını, antroduodenal motiliteyi iyileştirdiğini ve gastrik boşaltımı hızlandırdığını göstermiştir. İlacın gastrik sekresyon üzerinde hiçbir etkisi bulunmamaktadır.
Klinik çalışmalar
Dekslansoprazol
Eroziv özofajit iyileşmesi:
İki çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, randomize, 8 haftalık bir çalışma endoskopik olarak doğrulanmış eroziv özofajiti olan hastalarda yürütülmüştür. Hastalık şiddeti Los Angeles
13
Derecelendirme Sistemi'ne göre yapılmıştır. Hastalar dekslansoprazol 60 mg/gün, dekslansoprazol 90 mg/gün veya lansoprazol 30 mg/gün almak üzere randomize edilmişlerdir. Yaş aralığı 18-90 olan, %54 erkek olmak üzere toplamda 4092 hasta katılmıştır. Los Angeles Sınıflandırması'na göre hastaların %71'nde hafif dereceli eroziv özofajit (Derece A ve B) ve %29'nda orta şiddetli eroziv özofajit (Derece C ve D) mevcuttur.
4 ve 8 haftalık tedavi sonrasında eroziv özofajit iyileşme oranları
a tabloda verilmiştir.
Tablo: Eroziv Özofajit İyileşme Oranları
a : Tüm Derecelerde
GA: Güven aralığı
aHam verilere göre değerlendirilmiştir, erozif özofajit iyileşmeleri endoskopik olarak raporlanmayan ve tedaviyi erken sonlandıran hastalar iyileşmiş olarak kabul edilmemiştir.
bEn az bir başlangıç endoskopisi olan hastalar
cPrimer etkinlik sonlanım noktası
dLansoprazole non-inferiyorite göstermiş
Dekslansoprazol 90 mg çalışılmış, ancak dekslansoprazol 60 mg etkinliğinin üstünde bir yarar sağlamamıştır.
Eroziv özofajit iyileşmesinin korunması:
Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışmada hastalar eroziv özofajit çalışmasını başarı ile tamamlamışlar ve endoskopik olarak doğrulanmış eroziv özofajit iyileşmesi gözlenmiştir. Eroziv özofajit iyileşmesinin korunması ve semptomların kaybolması 6 aylık periyotta dekslansoprazol 30 mg/gün veya dekslansoprazol 60 mg/gün kullanımının plasebo ile karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Yaşları 18-85 arasında olan, %52'si kadın olmak üzere toplam 445 hasta katılmıştır. Tedavi etkinlikleri karşılaştırmalı bir şekilde tabloda verilmiştir.
Tablo: 6 ayda Eroziv özofajit iyileşmesinin korunma oranı
a ¦E-
İyileşmenin Korunma Oranı (%)
Dekslansoprazol 30 mg
Plasebo
a Ham verilere göre değerlendirilmiştir, relapsları endoskopik olarak raporlanmayan ve tedaviyi erken sonlandıran hastalarda relapsın görüleceği düşünülmüştür.
b En az bir başlangıç endoskopisi olan hastalar
c Plaseboya karşılık istatistiki olarak anlamlılık
Dekslansoprazol 60 mg çalışılmış ve ancak dekslansoprazol 30 mg etkinliğinin üstünde bir yarar sağlamamıştır.
Plasebo ile karşılaştırıldığında, 6 aylık tedavi sonunda dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir.
Non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı semptomları:
Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, 4 haftalık randomize bir çalışma, semptomatik non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı tanısı alan hastalarda yürütülmüştür. Mide yanması primer semptom olarak tanımlanan ve 6 ay veya daha uzun süredir mide yanması olan ve haftada en az 4 gün boyunca mide yanması olan hastalar randomize edilmiştir ve endoskopi ile doğrulanmış özofajiyal erozyon göstermemişlerdir. Ayrıca, asitle ilişkili semptomları olmayan hastalar bu dahil edilme kriterleri kullanılarak hariç tutulmayabilmiştir. Hastalar dekslansoprazol 30 mg/gün, dekslansoprazol 60 mg/gün veya plasebo almak üzere gruplandırılmıştır. Yaşları 18-86 arasında olan, %71'i kadın olmak üzere toplam 947 hasta katılmıştır.
Plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 haftalık tedavi sonunda dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir. Tedavi etkinlikleri karşılaştırmalı bir şekilde tabloda verilmiştir.
Tablo: Semptomatik non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı çalışmasının 4 haftalık tedavi periyodu süresince 24 saatlik yanma görülmeyen periyotların medyan yüzdeleri
Hasta Sayısı
| Tedavi Grubu (günlük)
| 24 Saatlik Yanma Görülmeyen Periyot (%)
|
312
| Dekslansoprazol 30 mg
| 54.9a
|
310
| Plasebo
| 18.5
|
aPlaseboya karşılık istatistiki olarak anlamlılık
Plasebo ile karşılaştırıldığında, dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir; tedavinin ilk üç gününde başlamış ve tedavi süresince devam etmiştir (3. günde hasta yüzdesi: dekslansoprazol için %38, plasebo için %15; 28. Günde hasta yüzdesi: dekslansoprazol için %63, plasebo için %40).
Domperidon
Kronik dispepsisi olan ve klinik ve radyolojik olarak gecikmiş mide tanısı konulan 40 hastada yürütülen çift kör plasebo kontrollü çalışmada yemeklerden önce günde üç defa oral yoldan 10 mg domperidon uygulamasının semptomları önemli derecede iyileştirdiğini ve çok az yan etkiye (sadece bir hastada görülmüştür) neden olduğu belirlenmiştir.
Kronik postprandial dispepsi tedavisinde domperidonun etkinliğinin araştırıldığı çift kör plasebo kontrollü çalışmaya kronik postprandial dispepsi olan 32 hasta katılmış ve hastalara yemeklerden önce günde üç defa 10 mg domperidon uygulanmasının %71 oranında (plasebo grubunda bu oran %13 olarak bulunmuştur) iyileşme (mükemmel veya iyi derecede) sağladığı belirlenmiştir.
Kronik postprandial gastrointestinal distres tedavisinde domperidonun etkinliğinin araştırıldığı çift kör plasebo kontrollü çalışmaya katılan 41 hastaya yemeklerden önce günde üç defa domperidon verilmesinin gastroözofajiyal reflü belirtilerinin yanı sıra acı regürjitasyon hariç tüm belirtilerde iyileşme sağladığı, plasebo grubunda ise iyileşme olmadığı görülmüştür.
Diyabetik, idiyopatik veya ameliyat sonrası gastroparezide domperidonun etkinliğinin araştırıldığı çift kör plasebo kontrollü üç ve açık etiketli üç çalışmada günde 4 defa 10-20mg domperidon uygulamasının semptomlarda iyileşme sağladığı gösterilmiştir.
Diyabetik gastroparezili 28 çocukta yürütülen randomize çift kör çalışmada günde üç defa 0,9 mg/kg domperidon uygulanmıştır ve domperidon dispepsi ve gastroparezi semptomlarını iyileştirmede sisapridden üstün bulunmuştur.
Diyabetik gastropatide domperidonun etkinliğinin araştırıldığı üç çalışmada günde üç veya dört defa 20 mg domperidon uygulanmasının semptomları iyileştirdiği belirlenmiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Dekslansoprazol
Sağlıklı olgularda ve semptomatik GERD hastalarında dekslansoprazol 30 mg ve 60 mg oral alımını takiben, ortalama Cmaks ve EAA değerleri dozla orantılı olarak artmıştır.
16
Sağlıklı gönüllülerde besinlerin dekslansoprazol farmakokinetiğine etkisinin araştırıldığı çalışmalarda, açlık durumu ile karşılaştırıldığında, dekslansoprazol tok karnına verildiğinde Cmaks değeri %12'den %55'e, EAA değeri %9'dan %37'ye artmış ve tmaks değişken değerler göstermiştir. DEXGARD, aç veya tok karnına alınabileceği gibi, yemek sonrası semptomların iyileşmediği bazı hastalara yemekten önce verilmesi faydalı olabilir.
Domperidon
Domperidon, aç karnına oral uygulamadan sonra hızla emilir ve 30 ila 60 dakika sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Oral domperidonun mutlak biyoyararlanımı bağırsak duvarı ve karaciğerde yüksek oranda ilk-geçiş metabolizmasına uğraması nedeniyle düşüktür (yaklaşık %15). Domperidonun biyoyararlanımı normal gönüllülerde yemekten sonra alındığında artmış olsa da gastro-intestinal şikayetleri bulunan hastalar domperidonu yemeklerden 15-30 dakika önce almalıdır. Gastrik asiditenin azalması domperidonun emilimini bozar. Oral biyoyararlanım, önceden eşlik eden simetidin ve sodyum bikarbonat uygulanması durumunda azalır. Yemekten sonra alındığında emilim geciktiği için doruk konsantrasyona ulaşımı biraz gecikir ve EAA biraz artar.
Dağılım:
Dekslansoprazol
Sağlıklı gönüllülerde dekslansoprazol plazma protein bağlanma oranı %96,1-%98,8'dir ve 0,01-20 mcg/mL konsantrasyonundan farklıdır. Semptomatik GERD hastalarında çoklu doz uygulamasını takiben dağılım hacmi 40,3 L'dir.
Domperidon
Oral domperidon birikmez ve kendi metabolizmasını indüklemez; ilk uygulamadan sonra elde edilen doruk plazma düzeyi olan 18ng/ml ile iki hafta boyunca günde 30 mg uygulanmasıyla dozlamadan 90 dakika sonra elde edilen
