Bu Kullanma Talimatında:

1. CERTICAN nedir ve ne için kullanılır?

2. CERTICAN’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. CERTICAN nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. CERTICAN’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.CERTICAN nedir ve ne için kullanılır?

CERTİCAN, beyazdan soluk sarıya kadar renkli, yuvarlak, düz ve şevli kenarlara sahip, bir yüzünde “CL” ve diğer yüzünde “NVR” kodu bulunan tablettir. Her bir tablet 0.75 mg everolimus içerir.

CERTİCAN tabletler, 60 tablet içeren blister ambalajlarda sunulmaktadır.

CERTİCAN, vücudunuzun nakledilen bir böbreği, kalbi ya da karaciğeri reddetmesini engellemeye yardımcı olmak için kullanılır. CERTİCAN, böbrek ve kalp nakli için özellikle mikroemülsiyon için siklosporin, karaciğer nakli için takrolimus ve kortikosteroidler olarak adlandırılan ilaçlarla olmak üzere diğer immünosüpresan ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır.

CERTİCAN ile tedavi sırasında izleme

Kan ve idrar testleri ile düzenli kontrol, doktorunuzun size nakledilen organın iyi fonksiyon gösterip göstermediğini değerlendirmesi, olası istenmeyen ilaç etkilerini tespit etmesi ve ilacınızın dozajını en iyi tedaviyi elde edecek şekilde ayarlaması için önemlidir.

Kan testleri, doktorun ilaçlarınızın düzeyini ölçmesine (everolimus, siklosporin, takrolimus), böbrek aktivitenizi ve kanınızdaki şeker ve kolesterol düzeylerini kontrol etmesine olanak sağlar.

İdrar numunesindeki proteinlerin ölçülmesi de doktorunuzun böbrek aktivitesini değerlendirmesine yardımcı olur.

3.CERTICAN nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Doktorunuz sizin hangi CERTİCAN dozunu ne zaman almanız gerektiğine karar verecektir. Doktorunuzun talimatlarına uyunuz ve dozu asla kendiniz değiştirmeyiniz. Önerilen dozu aşmayınız.

Önerilen genel doz, sabah ve akşam olmak üzere günde iki kere böbrek ve kalp naklinde mikroemülsiyon siklosporin ile birlikte alınan 0.75 mg ve karaciğer naklinde günde iki kere takrolimus ile birlikte alınan 1 mg CERTİCAN’dır.

Böbrek ve kalp naklinde ilk doz CERTİCAN nakilden sonra mümkün olan en kısa sürede verilecektir.

Karaciğer naklinde ilk doz CERTİCAN nakilden yaklaşık dört hafta sonra verilecektir.

Dozunuz kanınızdaki CERTİCAN düzeyine ve klinik belirtilere bağlı olarak ayarlanabilir. CERTİCAN düzeylerini ölçmek için doktorunuzun düzenli olarak kan testi yapması gerekecektir.

Tedavi, vücudunuzun nakledilen organı reddetmesini önlemek için gerektiği sürece devam edecektir.

Uygulama yolu ve metodu

CERTİCAN yalnızca ağızdan kullanım içindir.

Tabletleri bir bütün olarak bir bardak su ile yutunuz.

Kullanmadan önce CERTİCAN tabletleri ezmeyiniz.

CERTİCAN aç ya da tok kamına alınabilir; fakat sürekli olarak aç ya da sürekli olarak tok kamına alınmalıdır.

CERTİCAN’ı greyfurt ya da greyfurt suyu ile birlikte almayınız.

Değişik yaş grupları

Çocuklarda kullanımı

CERTİCAN’ın çocuklarda ve ergenlik çağındakilerde (18 yaş altındakilerde) kullanımına ilişkin sınırlı deneyim mevcuttur. Çocuklarda ve ergenlik çağındakilerde kullanımı önerilmez.

Yaşlılarda kullanımı

CERTİCAN’ın yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) kullanımına ilişkin sınırlı deneyim mevcuttur.

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliği:

CERTİCAN’ın böbrek yetmezliğinde özel bir kullanım durumu yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf A) hastalar için doz, normal dozun yaklaşık üçte ikisine düşürülmelidir. Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh B) hastalar için doz normal dozun yaklaşık yarısına, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar için doz normal dozun üçte birine düşürülmelidir.

Eğer CERTİCAN’ın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla CERTICAN kullanırsanız

CERTİCAN’darı kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

CERTICAN'i kullanmayı unuttuysanız

İlacınızı almayı unutursanız, unuttuğunuzu fark eder etmez bu dozu alınız ve sonraki dozu her zamanki saatte alınız.

Eğer, ilacınızı almayı unuttuğunuzu fark ettiğinizde, sonraki dozun saati yaklaşmış ise, unuttuğunuz dozu atlayınız ve sonraki dozu her zamanki saatinde alınız.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

CERTİCAN ile tedavi sonlandınldığında oluşabilecek etkiler

CERTİCAN tedavisinin kesilmesi nakledilen organın reddedilme olasılığını artırabilir. Doktorunuz söylemediği sürece ilacınızı almayı bırakmayınız.

2.CERTICAN kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

CERTICAN'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Doktorunuz kesinlikle gerekli olduğunu belirtmediği sürece CERTİCANT hamilelik sırasında kullanmamalısınız. CERTİCAN tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesini takiben 8 hafta süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalısınız. Hamileyseniz veya hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız, doktorunuzla konuşunuz; doktorunuz size hamilelik sırasında CERTİCAN kullanımının potansiyel riskleri hakkında bilgi verecektir.

CERTİCAN erkek doğurganlığı üzerinde bir etkiye sahip olabilir.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

CERTİCAN’ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. CERTİCAN kullanıyorsanız bebeğinizi emzirmeyiniz.

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Araç ve makina kullanımı

CERTİCAN’ın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin özel bir çalışma yapılmamıştır. CERTİCAN’ın araç ya da makine kullanma yeteneğinizi etkilemesi beklenmemektedir.

CERTICAN'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

CERTİCAN tabletler laktoz içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere (glukoz, galaktoz, laktoz) karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

CERTİCAN tabletler bütilhidroksitoluen içermektedir. Ancak uygulama yolu nedeni ile herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Bazı ilaçlar CERTİCAN’ın etkisini engelleyebilir. Özellikle, aşağıdaki ilaçlardan birini kullanıyorsanız bunu doktorunuza bildirmelisiniz:

• Mikroemülsiyon için siklosporin, takrolimus ya da kortikosteroid haricindeki immünosüpresif ilaçlar.
• Enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antibiyotikler ya da antifungal ilaçlar, örneğin; eritromisin, klaritromisin, telitromisin ya da flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazo1.
• Rifampisin veya rifabutin gibi tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar.
• Sarı kantaron otu (.Hypericum perforatum) (St. John’s Wort) - depresyon ve diğer tıbbi durumların tedavisinde kullanılan bitkisel bir ürün.
• Fenitoin; karbamazepin; fenobarbital gibi sara (epilepsi) ilaçlan
• Kalpteki tıbbi durumlan ya da yüksek kan basıncını tedavi etmek için kullanılan verapamil, nikardipin ve diltiazem gibi kalsiyum kanal blokörleri
• Nelfınavir, indinavir, amprenavir gibi proteaz inhibitörleri ve AIDS hastalığının tedavisinde kullanılan ritonavir, efavirenz ve nevirapin gibi anti-HIV ilaçları.
• Akut nöbetleri tedavi etmek için ya da ameliyat veya başka bir tıbbi prosedür sırasında veya öncesinde sedatif olarak kullanılan midazolam.
• Atorvastatin, pravastatin veya fıbratlar gibi kan kolesterolünü düşüren ilaçlar.
• Genellikle orta yaşlı yetişkinlerde ortaya çıkan nadir bir hormonal bozukluk olan akromegalinin tedavisinden kullanılan bir ilaç olarak oktreotid.
• İmatinib, anormal hücrelerin inhibe edilmesinde kullanılan bir ilaç.

5.CERTICAN'in saklanması

CERTİCAN’ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. Işıktan ve nemden korumak için CERTİCAN’ı orijinal ambalajında saklayınız.

CERTİCAN, 30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra CERTICAN'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz CERTICAN'i kullanmayınız.

Kullanılmayan ürünler ya da artık maddeler yerel gereksinimlere göre imha edilmelidir. Bu hususta eczacınıza danışınız.

Novartis Ürünleri 34912, Kurtköy/İstanbul

Ruhsat sahibi:

Üretim yeri:

Novartis Pharma Stein AG Schauffhauserstrasse, CH-4332, Stein, İsviçre

KISA URUNBILGISI

1.BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

CERTICAN 0.75 mg tablet

2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM

Etkin madde :

Everolimus0.75 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat6.675 mg
Susuz laktoz111.562 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖTIK FORM

Tablet
Beyazdan soluk sarıya kadar renkli, yuvarlak, düz ve şivli kenarlara sahip, bir yüzünde "CL" ve diğer yüzünde "NVR" kodu bulunan tabletler.

4.KLINIK ÖZELLIKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

CERTICAN, allojeneik böbrek veya kalp nakledilen ve düşük-orta dereceli immünolojik riski bulunan erişkin hastalarda organ reddine karşı korunma amacıyla kullanılır.
CERTICAN, mikroemülsiyon için siklosporine ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmalıdır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

CERTICAN tedavisi yalnızca, organ nakli sonrası immünosupressif tedavi konusunda deneyim sahibi ve everolimus tam kan düzeylerinin izlenme olanağına erişimi olan doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.
Yetişkin hastalar:
Böbrek veya kalp nakledilen genel hasta popülasyonundaki başlangıç dozunun, transplantasyondan hemen sonra verilmek üzere günde 2 defa 0.75 mg olması önerilmektedir.
CERTICAN tedavisi sırasında kullanılan dozun; elde edilen kan düzeylerine, tolerabiliteye, bireysel cevaba, birlikte kullanılan diğer ilaçlarda yapılan değişikliklere ve klinik duruma göre ayarlanmasına ihtiyaç duyulabilir. Doz ayarlamaları, 4-5 günlük aralarla yapılmalıdır (bkz. Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi).
Siyah ırka mensup hastalar:
Biyopsi ile ispatlanmış akut red olaylarının insidansı siyah ırka mensup hastalarda siyah ırka mensup olmayan hastalardan anlamlı biçimde daha yüksektir. Kısıtlı bilgiler siyah ırka mensup hastaların, siyah ırka mensup olmayan hastalarda önerilen erişkin dozunda ulaşılan benzer etkinliğe ulaşabilmek için daha yüksek CERTICAN dozuna gereksinim duyabileceklerini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Halen, siyah ırka mensup hastalarda everolimusun kullanımı için spesifik tavsiyelerde bulunmak için etkililik ve güvenlilik verileri çok limitlidir.
Böbrek transplantasyonunda siklosporin doz önerileri:
CERTICAN, tam doz siklosporinle birlikte uzun süre kullanılmamalıdır. Böbrek nakledildikten sonra CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda siklosporine maruz kalışın azalması, böbrek fonksiyonlarını düzeltir. Çalışma A2309'dan elde edilen deneyime dayalı olarak, siklosporine maruz kalımın azaltılmasına, aşağıdaki önerilen tam kan çukur düzey aralıkları ile birlikte transplantasyondan hemen sonra başlanmalıdır:

Böbrek transplantasyonu: önerilen hedef siklosporin kan çukur-düzey aralıkları

Hedef siklosporin C0	1. Ay	2-3. Aylar	4-5. Aylar	6-12. Aylar
CERTICAN grubu	100-200	75-150	50-100	25-50

(Ölçülen değerler bölüm 5.1 Farmakodinamik özelliklerde gösterilmektedir)
Siklosporin dozunun azaltılmasına girişmeden önce, tam kan örneğinde doz-öncesi ölçülen (C0) everolimus konsantrasyonlarının mililitrede en az 3 nanogram olduğuna emin olmak gerekir.
İdame döneminde CERTICAN'ın 50 ng/ml'nin altındaki C0 siklosporin konsantrasyonları veya 350 ng/ml'nin altındaki C2 siklosporin konsantrasyonlarıyla birlikte kullanılması konusundaki veriler sınırlıdır. Eğer hasta siklosporin maruz kalımının azaltılmasını tolere edemiyorsa, CERTICAN kullanımına devam edilip edilmemesini yeniden düşünmek gerekir.
Kalp transplantasyonunda siklosporin doz önerileri:
Kalp transplantasyonundan sonra idame dönemi içerisinde bulunan hastalardaki siklosporin dozu; böbreklerin daha iyi fonksiyon görmesini sağlamak amacıyla, transplantasyondan bir ay sonra başlamak üzere tolere edilebildiği kadar azaltılmalıdır. Eğer böbrek fonksiyonundaki bozukluk ilerleyici tabiattaysa ya da hesaplanan kreatinin klerensi <60 ml/dakika ise, tedavi rejiminde de ayarlamaya gidilmelidir. Kalp nakledilen hastalar için, CERTICAN'ın hedeflenen C0 konsantrasyonu düşürülmüş siklosporin ile
birlikte verildiği ve çalışma 2310 ile doğrulanan, 2411 numaralı çalışmada elde edilen deneyimin rehberliğinde önerilen siklosporin dozu şu şekilde olmalıdır:

Kalp transplantasyonu: önerilen hedef siklosporin kan çukur-düzey aralıkları

Hedef siklosporin C0 (ng/mL)	1. Ay	2. Ay	3-4. Aylar	5-6. Aylar	7-12. Aylar
CERTICAN grubu	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100

(Ölçülen düzeyler 5.1 Farmakodinamik özellikler bölümünde gösterilmiştir).
Kalp naklinden 12 ay sonra, siklosporin C0 konsantrasyonunun 50-100 ng/ml olduğunda kullanılacak CERTICAN dozu hakkındaki veri sınırlıdır. Eğer hasta siklosporin dozunun azaltılmasını tolere edemiyorsa, devam eden CERTICAN kullanımı tekrar düşünülmelidir.
Siklosporin dozunun azaltılmasına girişmeden önce, tam kan örneğinde doz-öncesi ölçülen (C0) everolimus konsantrasyonlarının mililitrede en az 3 nanogram olduğuna emin olmak gerekir.

Uygulama şekli:

CERTICAN yalnızca oral kullanım içindir.
Günlük CERTICAN dozu, 2 defada ve her zaman için aç ya da tok karnına (bkz. Farmakokinetik Özellikler), mikroemülsiyon için siklosporinle aynı zamanda, ağızdan verilmelidir (bkz. Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi).
CERTICAN tablet, bir bardak suyla bütün olarak yutulmalı ve kullanım öncesinde ezilmemiş, parçalanmamış olmalıdır. Tablet yutamayan hastalarda kullanılmak üzere CERTICAN suda çözünür tablet formülü de vardır (bkz. CERTICAN suda çözünür tablet Kısa Ürün Bilgisi).
Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi:
Tam kandaki everolimus terapötik ilaç düzeylerinin rutin olarak izlenmesi önerilir. Maruz kalma-etkililik ve maruz kalma-güvenlilik analizlerinin sonuçlarına göre tam kandaki C0 (bir sonraki dozdan hemen önce ölçülen) everolimus düzeylerinin mililitrede en az 3.0 nanogram olmasının, gerek kalp gerekse böbrek nakledilmiş hastalarda biyopsiyle kanıtlanan akut red olayı insidansını, söz konusu düzeyin <3.0 ng/ml olmasına kıyasla düşürmektedir. Terapötik sınırların önerilen üst düzeyi, mililitrede 8 nanogramdır; mililitrede 12 nanogramın üzerindeki düzeyler incelenmemiştir. Bu düzeyler, kromatografik ölçüm sonuçlarıdır.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki everolimus kan düzeylerinin izlenmesi; everolimusla birlikte CYP3A4 inhibitör veya indüktörleri kullanıldığında, formülasyon değiştirildiğinde veya siklosporin dozu önemli ölçüde azaltıldığında özellikle önemlidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Çözünebilir tablet kullanılmasını izleyen everolimus düzeyleri, hafifçe daha düşük olabilir.
CERTICAN doz ayarlamaları ideal olarak bir önceki doz değişikliğinden en az 4-5 gün sonra yapılmalıdır. Siklosporinle everolimus arasında etkileşim mevcut olduğundan siklosporin konsantrasyonu önemli ölçüde azaldığında, örneğin C0 (doz-öncesi) < 50 ng/ml olduğunda, kandaki everolimus düzeyleri de düşebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastaların tam kandaki C0 (bir sonraki dozdan hemen önce ölçülen; Cmin) everolimus düzeyleri, yakından izlenmelidir. Hafif-orta şiddette (Child-Pugh Sınıf A veya B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, aşağıdaki değişikliklerden iki tanesi mevcutsa, everolimus dozu, normalin yarısına düşürülmelidir: Bilirubin düzeyi >34 ^mol/l (>2 mg/dl), albümin düzeyi <35 g/l (<3.5 g/dl), INR >1.3 (protrombin zamanı > 4 saniye uzama). Daha başka doz titrasyonu, terapötik ilaç izleme sonuçlarına göre yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Everolimus, şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

CERTICAN'ın çocuk ve adölesanlarda kullanımının desteklenmesi yeterli deneyim yoktur. Böbrek nakledilen pediyatrik hastalarda sınırlı bilgiler mevcuttur (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Verilerin sınırlı olmasına rağmen everolimusun >65-70 yaşında olan hastalardaki farmakokinetiğinde, daha genç hastalara kıyasla herhangi bir görünür fark yoktur (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3.Kontrendikasyonlar

CERTICAN; everolimusa, sirolumusa veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleriImmünosüpresyon tedavisi
Klinik çalışmalar sırasında CERTICAN; mikroemülsiyon için siklosporinle, basiliksimab ile ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmıştır. CERTICAN'ın bunların dışında kalan diğer immünosupressiflerle kombinasyon şeklinde kullanılması, geniş kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır.
CERTICAN, immünolojik riskin yüksek olduğu hastalarda yeterince araştırılmamıştır.

Timoglobulin indüksiyonu ile kombinasyon

Timoglobulin (tavşan anti-timosit globülini) indüksiyonu ve CERTICAN/siklosporin/steroid rejimi birlikte kullanılırken dikkat gösterilmesi önerilmektedir. Kalp nakli olanlarda yapılan bir klinik çalışmada (Çalışma A2310, bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler), kalp nakli için önerilen kan konsantrasyonunda (böbrek nakli için olandan daha yüksek) CERTICAN, steroid ve siklosporin ile kombinasyon halindeki tavşan anti-timosit globülini ile indüksiyon tedavisi gören hasta alt grubunda nakilden sonraki ilk üç ay içinde ciddi enfeksiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Bu, hastaneye yatırılan ve nakilden önce ventriküler yardımcı cihaz gereken hastalar arasında daha yüksek mortalite ile ilişkili olup, bu hastaların artmış immünosupresyon açısından özellikle duyarlı olduğunu düşündürmektedir.

Ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar

CERTICAN dahil immünosupressif ilaçları kullanan hastalarda, özellikle fırsatçı patojenler tarafından meydana getirilenler olmak üzere enfeksiyonların gelişme riski artmıştır. CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda, ölümle sonuçlanan enfeksiyonlar ve sepsis bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). İmmün sistemi baskılanmış hastaların duyarlı olabileceği fırsatçı durumlar arasında şunlar bulunmaktadır: böbrekte greft kaybına yol açabilen BK virüsü ile bağlantılı nefropati ve potansiyel olarak ölümcül JC virüsü ile bağlantılı progresif çoklu lökoensefalopati (PML). Genellikle toplam immünosupresif yükle bağlantılı olan bu enfeksiyonlar, bozulan böbrek greft fonksiyonu ya da nörolojik semptomların olduğu, immün sistemi baskılanmış hastaların ayırıcı tanısında göz önüne alınmalıdır.
CERTICAN ile yapılan klinik çalışmalarda, transplantasyonu izleyen 12 ay boyunca,

Pneumocystis jiroveci (carinii)

pnömonisine karşı antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır. Özellikle sitomegalovirüs (CMV) hastalığı riski yüksek vakalarda olmak üzere transplantasyonu izleyen 3 ay süreyle CMV profilaksisi önerilmiştir.

Şiddetli karaciğer fonksiyonu bozukluğu

Everolimusun şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Everolimusun tam kandaki C0 (doz-öncesi) konsantrasyonlarının, karaciğer bozukluğu olan hastalarda yakından izlenmesi önerilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve indüktörleri ile etkileşimler

Beklenen faydalar, doğabilecek risklerden fazla olmadığı sürece everolimusun, güçlü CYP 3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) veya indüktörleri (örneğin rifampisin, rifabutin) ile birlikte kullanılması önerilmez.
CYP 3A4 indüktörleri veya inhibitörleri everolimusla birlikte kullanıldığında ve bunların kullanılmasına son verildikten sonra, C0 değerlerinin izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Lenfomalar ve diğer maligniteler

CERTICAN dahil immünosupressif ilaçları kullanan hastalarda, lenfoma ve özellikle deriyi ilgilendiren diğer habis hastalıkların gelişme riski artmıştır (bkz. Bölüm 4.8
İstenmeyen etkiler). Bu konudaki mutlak risk, belirli bir immünosupressif ilacın kullanılmasına değil de, bağışıklığın baskı altında kaldığı sürenin uzunluğuna ve bu baskının şiddetine bağlı gözükmektedir. Bu nedenle hastalar, deri neoplazmaları açısından düzenli aralıklarla izlenmeli ve kendilerine ultraviyole ışık ve güneş ışığı altında mümkün olduğunca az kalmaları ve gerekli koruyucu güneş kremlerini kullanmaları önerilmelidir.

Hiperlipidemi

Transplantasyon uygulanan hastalarda CERTICAN'ın, mikroemülsiyon için siklosporinle birlikte kullanılmasına, serum kolesterol ve trigliserid düzeylerinde, tedavi gerektirebilen yükselmeler eşlik etmiştir. CERTICAN ile tedavi edilen hastalar bu nedenle, hiperlipidemi açısından izlenmeli ve ihtiyaç duyulduğunda lipid düzeylerini düşüren ilaçlara başvurulmalı, gerekli diyet değişiklikleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu durumda, hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN dahil immünosupessif ilaçlar kullanmaya başlanmadan önce mutlaka bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır. Bunun gibi, ciddi refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN tedavisine devam edilip edilmemesi konusunda yeniden bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.
HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat kullanan hastalar, her iki ilaç sınıfının da reçete bilgilerinde belirtilen rabdomiyoliz ve diğer advers olayların gelişme olasılığı açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

An.iiyödem

CERTICAN anjiyödem gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bildirilen vakaların büyük kısmında hastaların eşzamanlı ilaç olarak ACE inhibitörleri kullandığı belirlenmiştir.

Nefrotoksisite

Tam doz siklosporinle birlikte uygulanan CERTICAN böbrekte fonksiyon bozukluğu riskini arttırmaktadır. Böbrekte fonksiyon bozukluğundan kaçınmak için CERTICAN ile kombinasyon halinde kullanılırken siklosporin dozunun azatılması gerekmektedir.Böbrek fonksiyonunun bütün hastalarda düzenli aralıklarla izlenmesi önerilir. Serum kreatinin düzeyleri yükselen hastalarda, immünosupressif tedavide gerekli ayarlamalar yapılması ve özellikle de siklosporin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonu üzerinde zararlı etkisi olduğu bilinen diğer ilaçlar, CERTICAN ile birlikte ihtiyatla kullanılmalıdır.

Proteinüri

De-novo

böbrek nakli alıcılarında siklosporin ile birlikte CERTICAN kullanımı proteinüride artışla ilişkilendirilmiştir. Risk, daha yüksek everolimus kan düzeyleri ile artış göstermektedir.
Bir kalsinörin inhibitörünü (CNI) içeren idame immünosupresif tedavi altındayken, hafif şiddette proteinürisi olan böbrek nakli hastalarında, CNI'nın CERTICAN ile değiştirilmesi durumunda proteinüride ağırlaşma bildirilmiştir. CERTICAN'ın bırakılması ve CNI'ya tekrar başlanması durumunda eski duruma geri dönüşüm gözlenmiştir. Bu tip hastalarda CNI'dan CERTICAN'a geçişin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.
CERTICAN alan hastalar proteinüri açısından izlenmelidir.

Böbrek greft trombozu

Çoğu zaman transplantasyon sonraki ilk 30 gün içinde olmak üzere, böbrekte, greft kaybıyla sonuçlanan arteryal ve venöz tromboz riskinde artış bildirilmiştir.

Yara iyileşmesi komplikasyonları

CERTICAN, diğer mTOR inhibitörleri gibi, daha fazla cerrahi müdahale gerektirebilen yara açılması, sıvı toplanmaları ve yara enfeksiyonu gibi transplantasyon sonrası komplikasyonları arttırarak yara iyileşmesinde bozulmalara neden olabilir. Lenfosel, böbrek nakli alıcılarında en sık bildirilen bu tip bir olaydır ve yüksek vücut kitle indeksi olan hastalarda daha sık görülme eğilimi vardır. Perikard ve plöral efüzyon sıklığı kalp nakli alıcılarında daha yüksektir.

Trombotik mikroanjiyopati/Trombotik trombositopenik purpura/Hemolitik üremik sendrom

Bir kalsinörin inhibitörü (CNI) ile birlikte eşzamanlı CERTICAN kullanımı, CNI ile indüklenen trombotik mikroanjiyopati/trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendrom riskini arttırabilir.

İnterstisyel akciğer hastalığı/enfeksiyöz olmayan pnömoni

İnfeksiyöz pnömoni ile ilgili semptomları gösteren ancak antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ve araştırmalar sonucu semptomların infeksiyöz, neoplastik ve diğer ilaç nedenli olmadığı düşünülen hastalarda interstisyel akciğer hastalığı teşhisi göz önünde bulundurulmalıdır. CERTICAN ile glukokortikoid tedavisi ile birlikte veya glukokortikoid tedavisi olmaksızın ilacın kesilmesi ile çözümlenen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Yeni başlangıçlı diyabet

CERTICAN'ın nakilden sonra yeni başlangıçlı diyabet riskini arttırdığı gösterilmiştir. CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda kan glukoz konsantrasyonları yakından izlenmelidir.

Erkeklerde infertilite

Literatürde mTOR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda geri dönüşümlü azoospermi ve oligospermi raporları bulunmaktadır. Klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında everolimusun spermatogenezi azaltabileceği gösterilmiş olduğundan, erkeklerde infertilite, uzun vadeli CERTICAN tedavisinin potansiyel bir riski olarak düşünülmelidir.

Yardımcı maddelere intolerans riski

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus öncelikle karaciğerde sitokrom P450 enzim sisteminin 3A4 izoformu (CYP 3A4) tarafından, az miktarda olmak üzere de barsak duvarında metabolize edilir ve çok sayıda ilaç için dışa atma pompası (efflux pompası) ödevini üstlenen P-glikoproteinin bir substratıdır. Bu durumda CYP 3A4 ve/veya P-glikoprotein üzerinde etki gösteren ilaçlar, everolimusun emilimini ve daha sonraki metabolizmasını etkileyebilir. Everolimusun güçlü CYP 3A4 inhibitör veya indüktörleriyle kullanılması önerilmez. P-glikoprotein inhibitörleri everolimusun barsak hücrelerinden kan dolaşımına verilmesini azaltabilir ve kandaki everolimus konsantrasyonlarını artırabilir. Everolimus, CYP 3A4 ve CYP 2D6'yı

in vitroin vitro

etkileşim çalışmaları, beraberinde siklosporin olmaksızın yapılmıştır.
Siklosporin (CYP 3A4 / P-glikoprotein inhibitörü):
Siklosporinle birlikte kullanılması, everolimusun biyoyararlanım oranını, istatistik anlamı olacak şekilde yükseltmiştir. Sağlıklı denekler üzerinde yapılan bir tek-doz çalışmasında, birlikte kullanılan, mikroemülsiyon için siklosporin (Neoral), everolimusun tek başına kullanılmasına kıyasla EAA (eğri altı alan) değerini %46 ile %365 arasında değişmek üzere ortalama %168; maksimal plazma konsantrasyonunu (C_mak_s) ise %25 ile %158 arasında değişmek üzere ortalama %82 oranında yükseltmiştir. Birlikte kullanılan siklosporin dozu değiştirilecek olursa, everolimus dozunda ayarlama yapılması da gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). CERTICAN, böbrek veya kalp transplantasyonundan sonra mikroemülsiyon için siklosporin kullanan hastalarda, siklosporin farmakokinetiği üzerinde minör etkiye sahiptir.
Rifampisin (CYP 3A4 indüktörü):
Sağlıklı deneklere çok sayıda rifampisin dozunun ardından tek doz CERTICAN verilmesi, everolimus klerensini yaklaşık 3 misli artırmış; Cmaks ve EAA değerlerini ise sırasıyla %58 ve %63 oranında azaltmıştır. CERTICAN'ın rifampisin ile kombinasyonu önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Atorvastatin (CYP 3A4 substratı) ve pravastatin (P-glikoprotein substratı):
Sağlıklı deneklere atorvastatin veya pravastatinle birlikte tek doz CERTICAN verilmesi; atorvastatin, pravastatin ve everolimus farmakokinetiğini etkilememiş; plazmadaki total HMG-CoA redüktaz aktivitesinin klinik önem taşıyacak şekilde etkilenmesine yol açmamıştır. Ancak bu sonuçlar, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri için geçerli sayılamaz.
Hastalar, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin Kısa Ürün Bilgisi'nde anlatılan şekilde rabdomiyoliz veya diğer advers olaylar açısından izlenmelidir.
Olası diğer ilaç-ilaç etkileşimleri:
Ilımlı CYP3A4 ve PgP inhibitörleri; örneğin flukonazol gibi antifungal ilaçlar, eritromisin gibi makrolid sınıfı antibiyotikler, verapamil, nikardipin ve diltiazem gibi kalsiyum kanal blokörleri, nelfinavir, indinavir, amprenavir gibi proteaz inhibitörleri, kandaki everolimus düzeylerini artırabilir. CYP3A4 indüktörleri, örn. St.John's wort

(Hypericum perforatum,

karbamazepin, fenobarbital, fenitoin gibi antikonvülsan ilaçlar, efavirenz, nevirapine gibi anti HIV ilaçları) everolimusun metabolizmasını artırarak kandaki everolimus düzeylerini azaltabilir.
Greyfurt ve greyfurt suyu, sitokrom P450 ve P-glikoprotein aktivitelerini etkilediğinden, tüketiminden kaçınılmalıdır.

Bağışıklama:

İmmünosupressif ilaçlar aşı karşısındaki reaksiyonu etkileyebilir ve CERTICAN tedavisi sırasındaki aşılanma, daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Everolimusun, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara, everolimus tedavisi sırasında ve bu tedavinin durdurulmasını izleyen sekizinci haftanın sonuna kadar, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

CERTICAN gebelik sırasında yalnızca, anne adayında beklenen potansiyel faydalar, fetus üzerindeki potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar uzerinde yapılan calısmalar, everolimusun sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CERTICAN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına /tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına iliskin karar verilirken, emzirmenin cocuk acısından faydası ve CERTICAN tedavisinin emziren anne acısından faydası dikkate alınmalıdır. CERTICAN kullanan kadınlar bu nedenle, bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0.5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozları testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş; 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, sperm başı sayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır. Bu etkinin reversibl olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur. Everolimus, dişi fertilitesini etkilememiş, ancak plasentadan geçerek fetusta toksik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Everolimusun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8.İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenmiş olan advers reaksiyonların sıklığı, çok merkezli, randomize, kontrollü çalışmalarda siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine halde bir CERTICAN rejimi ile tedavi edilmiş hastalarda gözlenen değerleri temsil etmektedir. Bunlar toplam 2497 hastayı kapsayan

de novode novo

kalp nakli alıcıları üzerinde gerçekleştirilmiş üç çalışmayı kapsamaktadır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Tablo 1

faz III klinik çalışmalar (böbrek veya kalp nakli) sırasında karşılaşılan ve CERTICAN tedavisiyle olasılıkla ya da güçlü bir olasılıkla ilişkili olarak yorumlanan advers ilaç reaksiyonlarını içermektedir. Aksi belirtilmediği sürece bu hastalıklar, bir CERTICAN + siklosporin rejimini bir CERTICAN içermeyen siklosporin bazlı rejimle karşılaştıran faz III çalışmalarda insidanstaki artış ile belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). MedDRA standart organ sınıflarına göre hazırlanmıştır:
Advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1_CERTICAN ile olasılıkla ya da güçlü bir olasılıkla ilişkili advers ilaç

reaksiyonları

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Virüs, bakteri ve mantar enfeksiyonları, enfeksiyonları, pnömoni, sepsis, idrar yolu enfeksiyonu
Yaygın olmayan: Yara enfeksiyonu.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni ¹
Yaygın: Trombositopeni¹, anemi¹, koagülopati, trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendrom.
Yaygın olmayan: Hemoliz, pansitopeni6
Yaygın olmayan: Erkeklerde hipogonadizm (testosteron düzeylerinde azalma, FSH ve LH düzeylerinde artma).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperkolesterolemi, hiperlipidemi. Yaygın: Hipertrigliseridemi, yeni başlangıçlı diyabet

Kardiyak hastalıklarıVasküler hastalıkları

Yaygın: Hipertansiyon, lenfosel ³, venöz tromboembolizm, greft trombozu³ Seyrek: Lökositoklastik vaskülit⁶

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Plevral efüzyon².
Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı.
Seyrek: Pulmoner alveolar proteinoz.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, ishal, bulantı, pankreatit, kusma, stomatit/ağızda ülserasyon

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Hepatit, karaciğer bozuklukları, sarılık, karaciğer fonksiyon testi anormallikleri⁴.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Anjiyonörotik ödem⁵ , akne, ameliyat yarası komplikasyonları
Yaygın olmayan: Deri döküntüsü.

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Proteinüri³
Yaygın olmayan: Renal tübüler nekroz³ , piyelonefrit.

Ureme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, ağrı, iyileşmede bozulma
¹Günde 3 mg CERTICAN kullanan hastalarda doza bağlı bir etki saptanmış ya da insidansın, istatistik anlam taşıyacak şekilde yüksek olduğu görülmüştür.
²Kalp transplantasyonunda.
³Böbrek transplantasyonunda.
⁴Gamma-glutamil transferaz, AST ve ALT yükselmesi. ^Çoğunlukla birlikte ADE inhibitörü alan hastalarda. ⁶ Pazarlama sonrası bulgu
Kontrol gruplarına yer vererek yapılan ve diğer immünosupresanlarla kombinasyon halinde CERTICAN (1.5 mg ya da 3.0 mg/gün) uygulanan toplam 2335_hastamn en az 1 yıl boyunca izlendiği klinik çalışmalarda, hastaların toplam %2.9'unda maligniteler gelişmiştir; bu hastaların %1.2'si deri maligniteleri ve %0.40'ı lenfoma veya lenfoproliferatif hastalık geliştirmiştir.
Advers olayların ortaya çıkması, immünosupressif tedavinin derecesine ve süresine bağlı olabilir. Temel çalışmalar sırasında mikro emülsiyon şeklindeki siklosporinle birlikte CERTICAN kullanan hastalarda serum kreatinin düzeylerinin, kontrol grubuna kıyasla yükseldiği görülmüştür. Mikroemülsiyon için siklosporin dozunun azaltılmasına eşlik eden advers olayların bir bütün olarak insidansında düşme kaydedilmiştir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler-Klinik çalışmalar).
Düşük doz siklosporinin kullanıldığı çalışmalarda CERTICAN'ın güvenlilik profili; serum kreatinin düzeylerindeki yükselmelerin daha seyrek görülmesi ve serumdaki ortalama ve medyan kreatinin düzeylerinin daha düşük olmasının dışında, diğer faz III çalışmalarında görülen ve tam doz olarak siklosporinin kullanıldığı 3 pivot çalışmada daha önce anlatıldığı gibi şekillenmiştir. Primer olarak böbrek ve kalp nakli alıcılarında CMV ve böbrek nakli alıcılarında BK virüsü olmak üzere viral enfeksiyonlar güncel olarak önerilen CERTICAN bazlı immünosupresif rejim ile düşük oranda gösterilmiştir(bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler-klinik çalışmalar).
Rapamisinler ve CERTICAN dahil bunların türevlerini kullanan hastalarda, bir kısmı ölümcül olan, akciğerde intraparenkimal inflamasyon (pnömoni) ve/veya enfeksiyöz etiyolojisi olmayan fibrozisin de dahil olduğu interstisyel akciğer hastalığı vakaları meydana gelmiştir. Birçok vakada, bu durum CERTICAN kullanımının kesilmesiyle ve/veya glukokortikoidlerin tedaviye eklenmesiyle düzelmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda everolimus, düşük bir toksisite potansiyeli sergilemiştir. Sıçanlarda ya da farelerde test sınırı olan günde 2000 mg/kg tek doz everolimus verilmesi, ölüme ya da şiddetli toksisiteye yol açmamıştır.
İnsanlarda doz aşımıyla ilgili yayınlar son derece sınırlıdır; 2 yaşındaki bir çocuğun kaza sonucu 1.5 mg everolimus almasını takiben herhangi bir advers olay gelişmemiştir. Transplantasyon geçirmiş hastalarda 25 miligrama varabilen tek dozlara, kabul edilebilir akut tolerabilite eşlik etmiştir.
Doz aşımı görülen bütün hastalarda genel destek önlemleri alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupressif ajanlar ATC kodu: L04AA18
Proliferasyon sinyal inhibitörü olan everolimus, kemirgenlerdeki ve insan-dışı primatlardaki allotransplantasyon modellerinde allogreft reddini önler. İmmünosupressif etkisini, T-hücresine spesifik interlökinler (IL-2 ve IL-15) tarafından yönlendirilen, antijen etkisiyle aktive edilen T hücrelerinin çoğalmasını ve dolayısıyla da klonlanmasını inhibe ederek gösterir. Everolimus, söz konusu T hücresi büyüme faktörlerinin kendi reseptörlerine bağlanmasıyla harekete geçen ve normal olarak hücre çoğalmasına neden olan bir hücre-içi sinyal yolunu inhibe etmektedir. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, T hücresi proliferasyonunun, hücre siklusunun G₁ evresinde durmasıyla sonuçlanır.
Everolimus, moleküler düzeyde, sitoplazmadaki FKBP-12 proteiniyle kompleks oluşturur. p70 S6 kinaz adlı enzimin büyüme faktörlerinin uyarması sonucu fosforillenmesi, everolimusun varlığında inhibe olur. Söz konusu enzimin fosforillenmesi, m-TOR olarak da adlandırılan FRAP adındaki proteinin denetimi altında olduğundan bu bulgu; everolimus + FKBP-12 kompleksinin, FRAP adındaki proteine bağlanarak bunun fonksiyonunu engellediği izlenimini vermektedir. FRAP; hücre metabolizmasını büyümesini ve çoğalmasını yöneten, son derece önemli bir proteindir; FRAP fonksiyonunun engellenmesi, hücre siklusunun everolimus tarafından inhibisyonunu açıklar.
Böylece everolimus, siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Everolimus + siklosporin kombinasyonu, klinik öncesi allotransplantasyon modellerinde, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha etkili olmuştur.
Everolimus, yalnızca T hücreleri üzerinde etkili değildir. Hematopoetik hücrelerle hematopoetik olmayan hücrelerin, örneğin damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleriyle uyarılan genel proliferasyonuna engel olur. Damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve endotel hücrelerinin hasar görmesiyle başlayan proliferasyonu, neointima oluşumuna yol açar ve kronik red patogenezinde anahtar rolünü oynar. Everolimus ile yürütülen klinik öncesi çalışmalarda sıçanlardaki aort allotransplantasyon modelinde neointima formasyonunun inhibisyonu görülmüştür.

Klinik çalışmalar

Böbrek transplantasyonu
Günde 1.5 ve 3 miligramlık sabit dozlarda verilen CERTICAN, mikroemülsiyon için siklosporinin ve kortikosteroidlerin standart dozlarıyla birlikte, 2

de novo

faz III böbrek transplantasyonu çalışmasında (B201 ve B251) a

KULLANMA TALİMATI

CERTICAN 0.75 mg tablet Ağız yolu ile alınır.

• Etkin madde:

Her bir tablet 0.75 mg everolimus içerir.

• Yardımcı maddeler:

Bütil hidroksitoluen (E321), laktoz monohidrat, hipromelloz, magnezyum stearat, krospovidon, susuz laktoz.

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.

• Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.

• Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.

• Bu ilacın kullanımı sırasında doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz.

• Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışındayüksek veya düşük dozkullanmayınız.

Bu kullanma talimatında:

1.CERTICANnedir ve ne için kullanılır?

2.CERTICAN'ıkullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3.CERTICANnasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5.CERTICAN'ınsaklanması

Başlıkları yer almaktadır.

1. CERTICAN nedir ve ne için kullanılır?

CERTICAN, beyazdan soluk sarıya kadar renkli, yuvarlak, düz ve şivli kenarlara sahip, bir yüzünde “CL” ve diğer yüzünde “NVR” kodu bulunan tablettir. Her bir tablet 0.75 mg everolimus içerir.
CERTICAN tabletler, 60 tablet içeren blister ambalajlarda sunulmaktadır.
CERTICAN, immünosupresanlar olarak bilinen bir ilaç grubuna dahildir. İmmünosupresanlar vücudunuzun bağışıklık sisteminin baskılanması ve nakledilen organı reddetmesini önlemeye yardımcı olmak için gereklidir. CERTICAN ile etkili tedavide, nakledilen böbrek ya da kalbin reddedilmesini önlemek için diğer immünosupresif ilaçlar, özellikle mikroemülsiyon için siklosporinle ve kortikosteroid olarak adlandırılan ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır.

iTs

CERTICAN ile tedavi sırasında izleme

Kan ve idrar testleri ile düzenli kontrol doktorunuzun size nakledilen organın iyi fonksiyon gösterip göstermediği değerlendirmesi, olası istenmeyen ilaç etkilerini tespit etmesi ve ilacınızın dozajını en iyi tedaviyi elde edecek şekilde ayarlaması için önemlidir.
Kan testleri doktorun ilaçlarınızın düzeyini ölçmesine (everolimus, siklosporin), böbrek aktivitenizi ve kanınızdaki şeker ve kolesterol düzeylerini kontrol etmesine olanak sağlar.
İdrar numunesindeki proteinlerin ölçülmesi de doktorun böbrek aktivitesini değerlendirmesine yardımcı olur.

2. CERTICAN'ı kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

CERTICAN size yalnızca organ nakli konusunda deneyimli bir doktor tarafından reçete edilecektir. Doktorunuzun talimatlarını dikkatlice uygulayınız.

CERTICAN'ı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer:
• Everolimus, sirolimus ya da CERTICAN'ın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlı (alerjik) iseniz. Her bir tabletin içerisindeki yardımcı maddeler bu kullanma talimatının başında listelenmektedir. Daha önce bu maddelerden herhangi birisine karşı alerjik reaksiyon göstermiş olabileceğinizden şüpheleniyorsanız, bunu doktorunuza bildiriniz.

CERTICAN'ı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Aşağıdakilerden herhangi birisinin gelişmesi durumunda;
• Yüz, dudaklar, boğaz ya da dilde şişme ya da yutmada veya nefes almada aniden ortaya çıkan zorlanma,
• Öksürük, nefes almada zorlanma veya hırıltı gibi inatçı veya kötüleşen akciğer/solunum belirtileri,
• Belirgin bir neden olmadan deride morarma,
• Ameliyat yerinde ağrı, sıra dışı sıcaklık, şişme ya da sızıntı,
• İdrar çıkışınızda ani azalma, özellikle böbrek nakledilen tarafınızda bir ağrı eşlik ediyorsa acilen doktorunuzu haberdar ediniz.
• CERTICAN gibi bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar vücudunuzun enfeksiyonla mücadele etme kapasitesini azaltır. Şiddetli ya da birkaç gün boyunca süren ateş, kırıklık, keyifsizlik ya da öksürük, idrar yaparken yanma hissi gibi lokal semptomların gelişmesi durumunda doktorunuza ya da nakil merkezine danışmanız önerilmektedir. CERTICAN gibi bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar özellikle deri ve lenfoid sistemde olmak üzere kanser gelişme riskini arttırmaktadır. Bu nedenle, uygun koruyucu giysiler giymek ve sık sık yüksek koruma faktörlü bir güneş kremi kullanmak suretiyle güneş ışığına ve morötesi ışığına olan maruziyetinizi sınırlandırmalısınız.
• Karaciğerinizle ilgili bir probleminiz varsa ya da daha önceden karaciğerinizi etkilemiş olabilecek bir hastalık geçirdiyseniz, kullandığınız CERTICAN dozunun değiştirilmesi gerekebileceği için, lütfen doktorunuzu bu konuda bilgilendiriniz.
• Birçok ilaç CERTICAN ile etkileşim gösterebilir. Lütfen doktorunuzu aldığınız diğer ilaçlar konusunda, özellikle rifampisin, rifabutin ya da ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin ya da ritonavir içeren ilaçlar kullanıyorsanız bilgilendiriniz. CERTICAN dozunun değiştirilmesi gerekli olabilir.
• Eğer aşı olmanız gerekiyorsa, önce doktorunuza danışınız.
• Eğer solunuma ilişkin belirtileriniz varsa (örneğin; nefes alma güçlüğü ve hırıltı), lütfen doktorunuza danışınız. Doktorunuz CERTICAN tedavisine devam edip etmeyeceğinize ve nasıl devam edeceğinize ve/veya durumu düzeltmek için diğer ilaçları almanıza gerek olup olmadığına karar verecektir.
• CERTICAN erkeklerde sperm kalitesini düşürerek çocuk sahibi olma yeteneğini azaltabilir. Etki genellikle geri dönüşümlüdür. Çocuk sahibi olmak isteyen erkek hastalar, tedavilerini hekimleri ile tartışmalıdır.
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

CERTICAN'ın yiyecek ve içecek ile kullanılması

CERTICAN'ı sürekli olarak, yemeklerle birlikte ya da aç karnına alınız. CERTICAN'ı greyfurt ya da greyfurt suyu ile birlikte almayınız çünkü bu vücuttaki CERTICAN'ın etkilerini etkileyen bazı enzimlerle etkileşime yol açabilir.

Hamilelik

hacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Doktorunuz kesinlikle gerekli olduğunu belirtmediği sürece CERTICAN'ı hamilelik sırasında kullanmamalısınız. CERTICAN tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesini takiben 8 hafta süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalısınız. Emin değilseniz ya da hamile kalabileceğinizi düşünüyorsanız, CERTICAN kullanmadan önce doktorunuza danışınız.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

hacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

CERTICAN'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. CERTICAN kullanıyorsanız bebeğinizi emzirmeyiniz.

Araç ve makine kullanımı

CERTICAN'ın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin özel bir çalışma yapılmamıştır. CERTICAN'ın araç ya da makine kullanma yeteneğinizi etkilemesi beklenmemektedir.

CERTICAN'ın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

CERTICAN tabletler laktoz içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere (glukoz, galaktoz, laktoz) karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Bazı ilaçlar CERTICAN'ın etkisini engelleyebilir. Özellikle, aşağıdaki ilaçlardan birini kullanıyorsanız bunu doktorunuza bildirmelisiniz:
Mikroemülsiyon için siklosporin ya da kortikosteroid haricindeki immünosupresif ilaçlar.
Enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antibiyotikler ya da antifungal ilaçlar, örneğin; rifampisin, eritromisin ya da flukonazol.
Sarı kantaron otu

(Hypericum perforatum)

(St. John's Wort) - depresyon ve diğer tıbbi durumların tedavisinde kullanılan bitkisel bir ürün.
Fentoin; karbamazepin; fenobarbital gibi sara (epilepsi) ilaçları
Kalpteki tıbbi durumları ya da yüksek kan basıncını tedavi etmek için kullanılan verapamil, nikardipin ve diltiazem gibi kalsiyum kanal blokörleri
Nelfinavir, indinavir, amprenavir gibi proteaz inhibitörleri ve AIDS hastalığının tedavisinde kullanılan efavirenz ve nevirapin gibi anti-HIV ilaçları.

Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

3. CERTICAN nasıl kullanılır?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:

• Doktorunuz sizin hangi CERTICAN dozunu ne zaman almanız gerektiğine karar verecektir. Doktorunuzun talimatlarına uyunuz ve dozu asla kendiniz değiştirmeyiniz. Önerilen dozu aşmayınız.
• Önerilen genel günlük doz, sabah ve akşam mikroemülsiyon siklosporin ile birlikte 2 ayrı doz olarak alınan 1.5 mg CERTICAN'dır.
• İlk doz nakilden sonra mümkün olan en kısa sürede verilecektir.
• Dozunuz kanınızdaki CERTICAN düzeyine ve klinik belirtilere bağlı olarak ayarlanabilir. CERTICAN düzeylerini ölçmek için doktorunuzun düzenli olarak kan testi yapması gerekecektir.
• Tedavi, vücudunuzun nakledilen organı reddetmesini önlemek için gerektiği sürece devam edecektir.

Uygulama yolu ve metodu:

• CERTICAN yalnızca ağızdan kullanım içindir.
• Tabletleri bir bütün olarak bir bardak su ile yutunuz.
• Kullanmadan önce CERTICAN tabletleri ezmeyiniz.
• CERTICAN aç ya da tok karnına alınabilir; fakat sürekli olarak aç ya da sürekli olarak tok karnına alınmalıdır.
• CERTICAN'ı greyfurt ya da greyfurt suyu ile birlikte almayınız.

Değişik yaş grupları:

Çocuklarda kullanım:

CERTICAN'ın çocuklarda ve ergenlik çağındakilerde kullanımına ilişkin sınırlı deneyim mevcuttur.

Yaşlılarda kullanım:

CERTICAN'ın yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) kullanımına ilişkin sınırlı deneyim mevcuttur.

Özel kullanım durumları:

Böbrek yetmezliği:

CERTICAN'ın böbrek yetmezliğinde özel kullanım durumu yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette (Child-Pugh Sınıf A veya B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, aşağıdaki değişikliklerden iki tanesi mevcutsa, everolimus dozu, normalin yarısına düşürülmelidir: Bilirubin düzeyi >34 ^mol/l (>2 mg/dl), albümin düzeyi <35 g/l (<3.5 g/dl), INR >1.3 (protrombin zamanı >4 saniye uzama). Daha başka doz ayarlaması, terapötik ilaç izleme sonuçlarına göre yapılmalıdır. Everolimus, şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Eğer CERTICAN'ın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla CERTICAN kullandıysanız:

CERTICAN'dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

CERTICAN'ı kullanmayı unutursanız:

İlacınızı almayı unutursanız, unuttuğunuzu fark eder etmez bu dozu alınız ve sonraki dozu her zamanki saatte alınız.
Eğer, ilacınızı almayı unuttuğunuzu fark ettiğinizde, sonraki dozun saati yaklaşmış ise, unuttuğunuz dozu atlayınız.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

CERTICAN ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

CERTICAN tedavisinin kesilmesi nakledilen organın reddedilme olasılığını artırabilir. Doktorunuz söylemediği sürece ilacınızı almayı bırakmayınız.

4. Olası yan etkiler nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, CERTICAN'ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Fakat diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığı için, yan etkiler her zaman kesin olarak doğrudan CERTICAN'ın kendisine bağlanamaz.
CERTICAN'ın kullanılması sonucunda aşağıda belirtilen yan etkiler ortaya çıkabilir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygın :10 hastanın en az 1'inde görülebilir.
Yaygın :10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan :100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Seyrek : 1.000 hastanın birinden az görülebilir.
Çok seyrek :10.000 hastanın birinden az görülebilir.
Sıklığı bilinmeyen :Eldeki veriler ile belirlenemeyecek kadar az hastada görülebilir.

Aşağıdakilerden biri olursa, CERTICAN'ı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Öksürük, nefes almada zorlanma veya hırıltı gibi inatçı veya kötüleşen akciğer/solunum belirtileri yaşıyorsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. Bu, yaşamı tehdit edebilecek bir akciğer iltihabı (enflamasyonu) olduğunu gösterebilir. Doktorunuzun CERTICAN ile tedavinizi durdurması veya bu yan etkiye yardım edecek başka bir ilaç ilave etmesi gerekebilir.
• CERTICAN enfeksiyon kapma riskinizi artırabilir (örn., göğüs enfeksiyonları, üriner enfeksiyonlar, genel viral veya fungal enfeksiyonlar). Bu enfeksiyonlar ciddi ve hatta yaşamı tehdit eder yapıda meydana gelebilir. Ateşiniz yükselmişse veya üşüyorsanız veya başka enfeksiyon belirtileri mevcutsa, acil tedaviye ihtiyaç duyabileceğinizden derhal doktorunuza söyleyiniz.
• CERTICAN tipik olarak yüz, dudaklar, boğaz veya dilde ani şişlik olarak kendini gösteren anjioyödeme neden olabilir. Bu, yutkunma ve nefes almada yaşamı tehdit edebilecek zorlanmalara yol açabileceğinden derhal doktorunuza söyleyiniz

.

• Trombotik mikroanjiyopati Certican ile meydana gelebilecek nakil sonrası bozukluktur. Kanınızdaki trombosit sayısında ani bir azalmaya neden olur. Trombositler kanamanın durdurulmasına yardımcı olur. Kendiliğinden morarma veya belirgin bir sebep yokken kanama fark ederseniz derhal doktorunuza söyleyiniz.
• Böbrek grefti trombozu nakledilen böbreğe kan tedarik eden damarların ani olarak tıkanmasıdır. Tipik olarak nakilden sonraki ilk ayda meydana gelir. İdrar üretiminizde önemli bir azalma varsa, özellikle de böbrek nakledilen tarafınızda ağrı eşlik ediyorsa derhal doktorunuza söyleyiniz.
Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir.
Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Çok yaygın:

• Kanda yüksek lipit ve kolesterol düzeyleri
• Beyaz kan hücreleri düzeyinde düşme (enfeksiyon riskini artırır)
• Şiddetli olduğu takdirde kalbin kan pompalama yeteneğini azaltabilen kalbin etrafındaki kesede sıvı birikimi
• Akciğerlerde/göğüs boşluğunda şiddetli olduğu takdirde nefessiz kalmanıza neden olabilecek sıvı birikimi

Yaygın:

• Enfeksiyonlar (örneğin: akciğer enfeksiyonları, üriner sistem enfeksiyonları)
• İshal
• Bulantı
• Kusma
• Karın ağrısı
• Genel ağrı
• Dokularda sıvı birikimi (ödem)
• Kanda yüksek trigliserit (yağ) düzeyleri
• Yüksek kan basıncı
• Akne
• Yaranın iyileşmesinde yavaşlık
• Bir ana damarının kan pıhtısı ile ani olarak bloke olması (venöz tromboz)
• Kan pıhtılaşmasında bozukluk
• Nakledilmiş böbreği besleyen kan damarları içinde greft kaybına yol açabilecek ani bir bloke olma durumu (böbrek grefti trombozu)
• Derinin altında kanama ve/veya çürük oluşumuna neden olabilecek

düşük

kan trombosit sayısında düşme
• Kırmızı kan hücresi sayısında düşme (anemi)
• Lenf sıvısı içeren kist ve yüzde, dudaklarda, ağızda, dilde ya da boğazda sıklıkla döküntü ve kaşınma ile ilişkili düzensiz şişkinlikler
• Pankreas iltihabı (belirtiler arasında şiddetli üst mide ağrısı, kusma ve iştah kaybı yer alabilir)
• Diyabetin ortaya çıkması (kanda yüksek kan şekeri)
• Ağız yaraları
• İdrarda protein
• İktidarsızlık

Yaygın olmayan:

• Yara enfeksiyonu
• Döküntü
• Adale ağrısı
• Kırmızı kan hücrelerinin zamanından önce parçalanması (hemoliz)
• Kırmızı ve beyaz kan hücrelerinin sayısında aynı anda azalma (semptomlar güçsüzlük, morarma ve sık sık görülen enfeksiyonları kapsayabilir)
• Akciğer iltihabı (Belirtiler arasında öksürük, nefes almada güçlük ve hırıltı yer alabilir.)
• Böbrek bozuklukları
• Kendini genel olarak kötü hissetme, deride, gözlerde sarılaşma ve idrar renginde koyulaşmanın gözlendiği karaciğer hastalığı (sarılık)
• Spermdeki spermazoit sayısında azalma (erkeklerin baba olma olasılığını azaltır)

Seyrek:

• Akciğerlerde anormal protein birikimi (belirtiler arasında kuru öksürük, yorgunluk ve nefes almada güçlük yer alabilir)
• Kan damarlarının enflamasyonu
İlave olarak, böbrek fonksiyonu testleri de dahil olmak üzere, anormal laboratuvar test bulguları gibi farkında olmadığınız yan etkiler de meydana gelebilir. Bu nedenle, CERTICAN tedaviniz sırasında doktorunuz olası değişimleri izlemek için kan testleri yapacaktır.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz .

5. CERTICAN'ın saklanması

CERTICAN'ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

Işıktan ve nemden korumak için CERTICAN'ı orijinal ambalajında saklayınız.
CERTICAN, 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Blister veya ambalajın üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra CERTICAN'ı kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz CERTICAN'ı kullanmayınız. Kullanılmayan ürünler ya da artık maddeler yerel gereksinimlere göre imha edilmelidir.

Ruhsat sahibi:

Novartis Ürünleri
34912, Kurtköy/İstanbul

Üretici:

Novartis Pharma Stein AG
Schauffhauserstrasse, CH-4332, Stein, İsviçre

Bu kullanma talimatıtarihinde onaylanmıştır.