BONMORE 3 mg/3 ml Enjeksiyon için konsantre çözelti içeren kullanıma hazır şırınga Intravenöz (damar içine) uygulanır.

Etken Madde

İbandronik asit

Yardımcı maddeler

Sodyum klorür, sodyum asetat trihidrat, glasiyal asetik asit, enjeksiyonluk su.

Bu Kullanma Talimatında:

1. BONMORE nedir ve ne için kullanılır?

2. BONMORE’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. BONMORE nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. BONMORE’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

3.BONMORE nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

BONMORE için tavsiye edilen doz, üç ayda bir 3 mg (1 kullanıma hazır şırınga) intravenöz enjeksiyondur.

Doktorunuz hastalığınıza bağlı olarak ilacınızın dozunu belirleyecek ve size uygulayacaktır.

Uygulama yolu ve metodu

Enjeksiyon bir doktor veya deneyimli bir sağlık mesleği mensubu tarafından damar içine uygulanmalıdır. Enjeksiyonu kendi kendinize uygulamayınız.

Enjeksiyon için çözelti, vücudun herhangi bir başka bölgesine değil, damar içine uygulanmalıdır.

Değişik yaş grupları

Yaşlılarda kullanımı

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekli değildir.

Çocuklarda kullanımı

18 yaşın altındaki hastalarda BONMORE'un güvenlik ve etkinliği araştırılmamıştır.

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliğiniz varsa BONMORE kullanırken dikkatli olunmalıdır. Doktorunuza danışınız.

Karaciğer yetmezliği:

Özel bir doz ayarlaması bulunmamaktadır.

Eğer BONMORE 'un etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla BONMORE kullanırsanız

BONMORE 'dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmasanız bir doktor veya eczacı ile konusunuz.

Kullanım sırasında kanınızdaki kalsiyum, fosfor veya magnezyum seviyeleri düşebilir. Doktorunuz düzeltmek için adımlar atabilir veya size bu mineralleri içeren bir enjeksiyon uygulayabilir.

BONMORE'i kullanmayı unuttuysanız

Hatırlar hatırlamaz en kısa zamanda bir sonraki dozu almalısınız. Daha sonra, en son aldığınız enjeksiyondan itibaren her 3 ayda bir enjeksiyonunuzu almaya devam edebilirsiniz. Unutulan dozları dengelemek için çift doz (her iki dozu birbirine yakın zamanda) almayınız.

BONMORE ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Tedaviden en yüksek yararı sağlayabilmek için doktorunuzun sizin için reçete ettiği sürece üç ayda bir enjeksiyonları almaya devam etmeniz önemlidir. BONMORE yalnızca siz tedavi almaya devam ettiğiniz sürece osteoporozu tedavi edebilir, aksi takdirde herhangi bir farklılık göremezsiniz veya hissedemezsiniz.

Ayrıca tedaviniz sırasında doktorunuz tarafından tavsiye edildiği şekilde kalsiyum ve D vitamini takviyesi de almalısınız.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi BONMORE’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

BONMORE benzeri tüm ilaçlar gibi, kanınızdaki kalsiyum seviyesinde düşüşe sebep olabilir.

Çok yaygın Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Çok seyrek

: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir.

: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir. : 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir. : 1000 hastanın birinden az görülebilir. : 10000 hastanın birinden az görülebilir.

Yaygın:

İlk enjeksiyondan sonraki 1 gün içinde başlayan, yan etkiler hafif belirtilerdir. Yaklaşık yarısı (20'de l'i) kaslarda, eklemlerde ve kemiklerinde ağrı veya sızı hissetmiştir. Diğer yarısı da grip benzeri semptomlar (ateş, titreme veya hararet ve kaslarda, eklemlerde ve kemiklerde ağrı) yaşamıştır. Çoğu vakada belirtiler hafiftir ve tedavi gerekmemiştir. Paresetamol kullanmak belirtilerin azalmasına yardımcı olabilir. Belirtiler çabuk geçmelidir (enjeksiyonu takiben 2-3 içinde) ve genellikle ikinci enjeksiyondan sonra görülmez. Eğer ikinci enjeksiyondan sonra oluşursa da genellikle daha hafiftir ve çabuk geçer ve genellikle üçüncü ve dördüncü enjeksiyondan sonra tamamen yok olur.

• Baş ağrısı

• Yorgunluk

• Döküntü

• İshal

• Mide yanması

• Mide ağrısı

• Kabızlık

• Bulantı

• Sırt ağrısı

Yaygın olmayan:

Enjeksiyon bölgesinde kemik ağrısı, toplardamarlarda ağrı, sislik ve kızarıklık gibi deri reaksiyonlar.

Seyrek:

Yüzde, dudakta ve ağızda şişliktir.

Yan etkilerin raporlanması

2.BONMORE kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

BONMORE'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

• Kandaki kalsiyum düzeyiniz düşükse veya düşük olabileceğini düşünüyorsanız. Lütfen doktorunuza danışınız.

• İbandronik aside veya BONMORE'daki diğer bileşenlerden herhangi birine karşı alerjik (aşırı duyarlılık) reaksiyonunuz varsa.

BONMORE'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

• Bazı kişilerin. BONMORE alırken özellikle dikkatli olmaları gerekmektedir. Doktorunuzla konuşarak aşağıdaki durumların etkisini kontrol ediniz:

- Böbrekleriniz ile ilgili bir probleminiz, böbrek yetmezliğiniz varsa veya daha önce herhangi bir dönemde olduysa veya diyalize ihtiyaç duyduysanız veya böbreklerinizi etkileyecek başka bir hastalık geçirdiyseniz.

- Herhangi bir mineral metabolizma bozukluğunuz varsa (D vitamini eksikliği gibi).

• BONMORE kullanırken kalsiyum ve D vitamini takviyesi almalısınız. Eğer bunu yapamıyorsanız, doktorunuzu bilgilendirmelisiniz.

• Diş tedavisi görüyorsanız veya diş ameliyatı geçirecekseniz, diş hekiminize BONMORE tedavisi gördüğünüzü söyleyiniz.

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

BONMORE'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

BONMORE'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

Hamilelik

• İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Hamileyseniz veya hamile kalma olasılığınız varsa BONMORE kullanmayınız.

• Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

• İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Emziriyorsanız BONMORE kullanmayınız.

• Emzirirken BONMORE kullanmak için ilacı kesmeniz gerekmektedir.

Araç ve makina kullanımı

BONMORE'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi araştırılmamıştır.

BONMORE'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün her 3 ml'sinde 1 mmol'dan daha az sodyum ihtiva eder. Hiçbir olumsuz etki gözlenmez.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

5.BONMORE'in saklanması

BONMORE'u çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25°C'nin altında oda sıcaklıklarında saklayınız. Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra BONMORE'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz BONMORE'i kullanmayınız.

Ruhsat sahibi: KOÇAKFARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi Cad., No:40 Üsküdar / İstanbul

İma!yeri : KOÇAKFARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Organize Sanayi Bölgesi, Çerkezköy / Tekirdağ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
BONMORE 3 mg/3 mİ Enjeksiyon için Iconsantre çözelti içeren kullanıma hazır şırınga
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her bir kullanıma hazır şırınga 3 ml'lik çözelti içinde 3 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda 3.375 mg ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.
Yardımcı madde(ler):
Sodyum klorür 22.5 mg
Sodyum asetat trihidrat 7.5 mg
Yardımcı maddeler için ö.l'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM Kullanıma hazır şırınga Renksiz, berrak çözelti.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötik endikasyonlar
BONMORE kırık riski yüksek postmenapozal kadınlarda kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Tavsiye edilen doz her üç ayda bir 15-30 saniyelik intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanan 3 mg'dır.
Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.
Bir dozun atlanması durumunda uygun olan ilk durumda enjeksiyon uygulanmalıdır.
Daha sonraki enjeksiyonlar, son enjeksiyon gününden itibaren 3'er ay arayla olacak şekilde programlanmalıdır.
Uygulama şekli:
İntravenöz (damar içine) uygulanır.
BONMORE enjeksiyonu tek kullanım içindir. Yalnızca partikül içermeyen, berrak çözelti içeren şırıngalar kullanılmalıdır.
İntravenöz kullanım konusunda özel dikkat gösterilmelidir.
BONMORE intravenöz infiizyon yoluyla uygulanacaksa, yalnızca izotonik şalin veya %5 dekstroz solüsyonu ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyoniara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2.).

Böbrek yetmezliği:

Serum kreatinini <200 mol/1 (2.3 mg/dl)'ye eşit ya da daha az olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'ya eşit ya da daha fazla olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Serum kreatinini >200 mol/1 (2.3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda yapılan çalışmalardan elde edilen klinik verinin sınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen BONMORE kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

18 yasın altındaki hastalarda BONMORE'un güvenlik ve etkinliği araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- BONMORE ibandronata veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
- 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon seklinde verilen BONMORE tedavi edilmeyen hipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer intravenöz uygulanan bisfosfonatlar gibi BONMORE da serum kalsiyum değerlerinde geçiçi düşüşlere neden olabilir.
Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları BONMORE enjeksiyon tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalar için yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.
Serum kreatini 200 >mol/l (2.3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda, yapılan çalışmalardan elde edilen klinik verinin sınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen BONMORE kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).
Tedavi sırasında, böbrek üzerine potansiyel yan etkiye sahip ilaç tedavisi görenler veya hastalığı bulunanlar tıbbi açıdan düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Doku hasarına neden olabileceği için BONMORE kullanıma hazır şırıngayı intra-arteriyal veya paravenöz uygulamamaya özel dikkat gösterilmelidir.

Bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazıları da postmenopozal osteoporoz hastalarında ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanser teşhisi, birlikte sürdürülen tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve birlikte görülen hastalıklar (örn. anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan dental rahatsızlık) çene osteonekrozu için bilinen risk faktörleridir. Vakaların büyük çoğunluğu intravenöz bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda raporlanmıştır ancak bazıları oral tedavi gören hastalarda da görülmüştür.
Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azalttığına dair veri bulunmamaktadır. Tedaviyi sürdüren hekim, her hasta için yarar/risk değerlendirmesini yaparak tedavi planına karar vermelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-İlaç Etkileşmeleri
İbandronat insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyarmadığı görüldüğünden klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olası görünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötik konsantrasyonlarda düşüktür ve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez. İbandronat yalnızca renal atılıma uğrar ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez.
Atılım yolu, diğer bazı ilaçların atılımmda yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transport sistemlerini içermemektedir.
Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisi (östrojen) ile etkileşim potansiyelinin olmadığım kanıtlamıştır. Multipl miyeloma hastalarında intravenöz ibandronat melfalan/prednisolon ile birlikte uygulandığında etkileşim görülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C
Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

3 aylık doz rejimine özel çalışmalar yapılmamıştır. BONMORE'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

BONMORE gebelik ve emzirme dönemi boyunca kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Hamile kadınlarda BONMORE ile edinilmiş klinik deneyim yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik veya fetal gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. Günlük intravenöz doz rejimiyle tedavi edilen sıçanlarda ve tavşanlarda ibandronik asidin direkt bir fetal toksik veya teratojenik etkisi olduğu yönünde bir kanıt yoktur. Vücut ağırlığı artışı sıçanlarda 1. jenerasyon yavrularda azalmıştır.

Laktasyon dönemi

0.08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8.1 ng/mL'dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saat içinde görülmüştür. 24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saat sonra ölçülen konsantrasyonun yaklaşık %5'i kadardır.
BONMORE'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/FertiIite

Üreme toksisite çalışmalarında ibandronik asidin sıçanlardaki vücut ağırlığı artışının azalması dışında diğer advers etkileri, bir sınıf olarak bisfosfonatlarda gözlenenlerdir. Bunlar implantasyon bölgelerinin sayısındaki düşüş, doğal doğumun engellenmesi (distosi) ve visseral varyasyonlardaki artıştır (renal pelvis üreter sendromu).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BONMORE'nm araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre şu yaklaşımla sıralanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Postmenopozal osteoporoz tedavisi
2.5 mg günlük oral doz: Günlük ibandronat 2.5 mg'ın güvenilirliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastaların %73'ü pivotal üç-yıllık tedavi çalışmasından (MF 4411) gelmektedir. Günlük ibandronat 2.5 mg'm genel güvenilirlik profili tüm bu çalışmalarda plasebo ile benzer olmuştur. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oranı pivotal tedavi çalışmasında (MF 4411) ibandronat için %19.8 ve plasebo için %17.9 olmuştur.
Üç ayda bir 3 mg intravenöz doz:
Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM 16550) her üç ayda bir 3 mg intravenöz ibandronat enjeksiyonu ile günlük 2.5 mg oral ibandronat'ın genel güvenliliklerinin benzer olduğu gösterilmiştir. Advers etki görülen hastaların oranı her üç ayda bir 3 mg ibandronat enjeksiyonu için bir yıl ve iki yıl sonra sırasıyla % 26 ile % 28.6 iken, günlük 2,5 mg oral ibandronat için sırasıyla % 20.4 ile % 22.6 olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu şiddet açısından hafif ile orta şiddette olmuştur. Çoğu vakada tedavinin kesilmesine gerek olmamıştır.
En sık rapor edilen advers reaksiyon grip benzeri rahatsızlık olmuştur.
Tablo 1 ve Tablo 2'de, pivotal faz III çalışma BM 16550'da sırasıyla bir ve iki yıllık tedavilerden sonra, üç ayda bir 3 mg ibandronat veya intravenöz plasebo enjeksiyonu artı günlük oral 2.5 mg ibandronat ile tedavi edilen hastaların %1'inden fazlasında rapor edilen olası veya muhtemel, çalışma tıbbi ürününe bağlı advers etkiler listelenmektedir. İbandronat 3 mg enjeksiyon ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen advers etkilerde görülme sıklığı, oral olarak tedavi edilen hastalar ile eşit yada daha az olanlar dahil edilmemiştir. Tablo 1 ve 2 aynı zamanda anti-kırık çalışmasında (MF4411) günlük 2.5 mg ibandronat ile 3 sene tedavi edilen hastalardaki advers ilaç reaksiyonlarını da göstermektedir. Her iki çalışma için, çalışma MF 441 l'da plasebo alan hastalara kıyasla ibandronat ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek bir insidans ile meydana gelen advers ilaç reaksiyonları listelenmiştir. Her sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
Tablo 1: Bir yıllık tedaviden sonra faz III osteoporoz çalışmasında (BM16550) ve

faz

III kırığa karşı çalışmada (MF 4411, üç yıllık çalışma) araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla çalışma ilacı ile bağlantılı olduğunu düşündüğü yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100;

	Bir yıllık çalışma (BM 16550)		Uç yıllık çalışma ı	MF 4411)
Sistem Organ	ibandronat	Plasebo	Günlük oral	Plasebo
Sınıfı/Advers ilaç	intravenöz	enjeksiyon +	İbandronat 2.5 mg
reaksiyonu	enjeksiyon	günlük oral		(N=975)
	3 ayda bir 3 mg	İbandronat 2.5 mg	(N=977)	Advers
	(N=469)	(N=465) Advers ilaç	Advers ilaç reaksiyonu	ilaç reaksiyonu
	Advers ilaç reaksiyonu No. (%)	reaksiyonu No. (%)	No. (%)	No. (%)
Gastrointestinal Hastalıklar Gastrit	5(1.1)	4 (0.9)	7(0.7)	5 (0.5)
Diyare	5(1.1)	2 (0.4)	14(1.4)	10(1.0)
Karın ağrısı	13(2.8)	15(3.2)	21 (2.1)	28 (2.9)
Hazımsızlık	12(2.6)	18(3.9)	40 (4.1)	26 (2.7)
Bulantı	8(1.7)	12(2.6)	18(1.8)	22 (2.3)
Konstipasyon	5(1.1)	7(1.5)	3 (0.3)	9(0.9)
Kas-iskelet Bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas-kemik ağrısı	5(1.1)	2 (0.4)
Artralji	11 (2.3)	4 (0.9)	4 (0.4)	4 (0.4)
Miyalji	8(1.7)	4(0.9)	18(1.8)	8 (0.8)
Gene! Sistem Bozuklukları Grip-benzeri hastalık*	22 (4.7)	4 (0.9)	3 (0.3)	2 (0.2)
Halsizlik	5(1.1)	2(0.4)	3 (0.3)	4(0.4)
Sinir Sistemi Hastalıkları Baş ağrısı	5(1.1)	3 (0.6)	8(0.8)	6 (0.6)
Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları Döküntü	4 (0.9)	3 (0.6)	12(1.2)	7 (0.7)

MedDRA versiyon 7.0
¦ 3 ayda bir intravenöz ibandronat 3 mg alan hastalarda geçici, gribe benzer semptomlar, tipik olarak ilk dozla bağlantılı olarak, rapor edilmiştir. Gribe benzer hastalıklar, miyalji, artralji, ates, üşüme, bitkinlik, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısını kapsayan akut faz reaksiyonu veya semptomları olarak rapor edilir. Bu semptomlar genel olarak kısa süreli, hafif veya orta şiddette olmuş ve ek önlemler almaya gerek kalmadan, tedavinin devamı sırasında ortadan kalkmıştır.
Tablo 2: İki yıllık tedaviden sonra faz III osteoporoz çalışmasında (BM16550 (kümülatif veri) ve faz III kırığa karşı çalışmada (MF 4411, üç yıllık çalışma) araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla çalışma ilacı ile bağlantılı olduğunu düşündüğü sık görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/I00;<1/10)

	İki yıllık çalışma (	BM 16550)	Üç yıllık çalışma (	MF 4411)
Sistem Organ	ibandronat	Plasebo	Günlük oral	Plasebo
Sınıfı/Advers ilaç	intravenöz	enjeksiyon +	İbandronat 2.5 mg
reaksiyonu	enjeksiyon	günlük oral		(N=975)
	3 ayda bir 3 mg	İbandronat 2.5 mg	(N=977)	Advers
	(N=469)	(N=465) Advers ilaç	Advers ilaç reaksiyonu	ilaç reaksiyonu
	Advers ilaç reaksiyonu No. (%)	reaksiyonu No. (%)	No. (%)	No. (%)
Gastrointe.stinal Hastahklar Gastrit	6(1.3)	4 (0.9)	7 (0.7)	5(0.5)
Diyare	5(1.1)	3 (0.6)	14(1.4)	10(1.0)
Karın ağrısı	17(3.6)	21 (4.5)	21(2.1)	28 (2.9)
Hazımsızlık	14(3.0)	19(4.1)	40 (4.1)	26 (2.7)
Bulantı	8(1.7)	13 (2.8)	18(1.8)	22 (2.3)
Konstipasyon	5(1.1)	7(1.5)	3 (0.3)	9 (0.9)
Kas-iskelet Bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas-kemik ağrısı	5(1.1)	2 (0.4)
Artralji	13(2.8)	4 (0.9)	4(0.4)	4 (0.4)
Miyalji	8(1.7)	4 (0.9)	18(1.8)	8 (0.8)
Sırt ağrısı	5(1.1)	1 (0.2)	3 (0.3)	2 (0.2)
Genel Sistem Bozuklukları Grip-benzeri hastalık	21 (4.5)	4 (0.9)	3 (0.3)	2 (0.2)
Halsizlik	5(1.1)	2(0.4)	3 (0.3)	4 (0.4)
Sinir Sistemi Hastalıkları Bas ağrısı	6(1.3)	3 (0.6)	8(0.8)	6 (0.6)
Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları Döküntü	4 (0.9)	4 (0.9)	12(1.2)	7 (0.7)

MedDRA versiyon 8.0
Çalışma BM16650'de <%1 sıklıkla meydana gelen ve araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla çalışma ilacı ile ilgili olduğunu düşündüğü advers ilaç reaksiyonları:
Her sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)

Kas-iskelct bozuklukları:

Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine

Asteni

ilişkin hastalıklar:

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Damar bozuklukları:

Flebit/tromboflebit
Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları:

Anjiyoödem, yüz ödemi, ürtiker
Laboratuar Anormallikleri
3 ayda bir i.v. olarak verilen ibandronat 3 mg'nın hepatik veya renal işlev bozukluğu, hematolojik sistem bozukluğu, hipokalsemi veya hipofosfatemiye işaret eden laboratuar anormalliklerini indüklediğine dair herhangi bir kanıt yoktur.
Pazarlama Sonrası Deneyim İskelet-kas ve bağ dokusu bozuklukları:
ibandronik asitle tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu rapor edilmiştir (bkz. Bölüm
4.4.).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

BONMORE ile tedavide doz aşımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır.
Bu bileşik sınıfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda intravenöz doz aşımı hipokalsemi, hipofosfatemi ve hipomagnezemi ile sonuçlanabilir. Kalsiyum, fosfor ve magnezyum serum değerlerinde klinik olarak düşüşler olduğunda, sırasıyla intravenöz kalsiyum glukonat, potasyum veya sodyum fosfat ve magnezyum sülfat uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Bifosfonatlar
ATCkodu : M05BA06
Farmakodinamik etkiler:
İbandronatın farmakodinamik etkisi, kemik yıkımmın inhibisyonudur. Deneysel in vivo çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasmdan, retinoidler, tümör ya da tümör kaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik erimesini engellemiştir. Genç (hızlı büyüyen) sıçanlarda da endojen erimesi veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu da tedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla artan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır.
Hayvan modelleri, ibandronatın osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörü olduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisinin gerektirdiği dozun 5.000 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır.
İbandronatın yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnek olabilmeye ve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedavi uygulanmasına imkan sağlamaktadır.
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzun dönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dahil olmak üzere farmakolojik olarak planlanmış dozlardan daha yüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücü artmış yeni kemik oluşumuna neden olmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varan dozsuz aralıklarla oral ibandronik asit uygulamasının her ikisinde de, ibandronat'ın kırık azaltıcı etkilik gösterdiği, klinik çalışma (MF 4411) ile doğrulanmıştır.
Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay basına 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) oral ve intravenöz ibandronat dozları, kemik erimesi idrar biyokimyasal göstergelerinin doza bağımlı olarak azaltılmasına sebep olmuştur.
İbandronat intravenöz enjeksiyon serum tip I kollajenin çapraz bağlı C telopeptidi (CTX) seviyelerini tedaviye başladıktan 3-7 gün sonra ve osteokalsin seviyelerini 3 ay içinde düşürür.
Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur.
Günlük ibandronat 2.5 mg ve her üç ayda bir, 1 mg'a kadar aralıklı dozlarda i.v. uygulamada postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemik biyopsilerinin histolojik analizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir ve mineralizasyon bozukluğu belirtisi bulunmamıştır.
Etki Mekanizması
İbandronat bisfosfonatlann nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olarak etkilemeden özel olarak osteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırken kemik oluşumu etkilenmez. İbandronatın kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin kemiğin mineral matriksini gösteren hidroksiapatit için olan yüksek afınitesine dayanmaktadır.
İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımını azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyelere düşürür ve kemik kütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.
Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY; BMD: Bone mineral density) ve kırık insidansında düşme ile kendini gösteren azalmış kemik yıkımı ile sonuçlanır.
Klinik etkililik ve güvenlilik Postmenopozal osteoporoz tedavisi Günlük ibandronat 2.5 mg
İlk üç-yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kırık çalışmasında (MF 4411) yeni radyografık morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatistiksel olarak anlamlı, tıbbi olarak da uygun bir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, ibandronat oral olarak günlük 2.5 mg ve deneysel bir rejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklüs boyunca 12 doz boyunca her iki günde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) dozunda değerlendirilmiştir. İbandronat sabah günün ilk yiyecek veya içeceğinden 60 dakika önce alınmıştır (doz sonrası perhiz periyodu). Çalışmada 55 ila 80 yaşları arasında, en az 5 yıldır postmenopozal dönemdeki, KMY lomber omurgada en az bir vertebrada (L1 - L4) menopoz öncesi ortalamanın (T - skoru) 2 ila 5 SD (standart sapma) altında olan ve bir ila dört yaygın vertebral kırığı olan 2946 kadında (etkinlik için 2928 hasta uygundur) uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 lU D vitamini alınıştır.
Günlük uygulanan ibandronat, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalma göstermiştir. Günlük
2.5 mg'lık rejim, çalışmanın üç yıllık süresi boyunca yeni radyografık vertebral kırıkların oluşumunu %62 oranında düşürmüştür. Klinik vertebral kırıkların sıklığı da %49 oranında azaltılmıştır. Vertebral kırıkların üzerindeki güçlü etkisi vertebral uzunluk kaybında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak dikkate değer bir azalmayla kendini göstermiştir.
Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.
İbandronat için klinik kırık çalışması vertebra dışı kırıklardaki kırık etkinliğini ortaya koyacak şekilde tasarlanmamasına rağmen, vertebral kırıklarda olduğu gibi, yüksek kırık riski bulunan (femoral boyun KMY T-skoru <-3.0 SD) yüksek-risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklarda da göreceli olarak benzer oranda (%69) risk azalması gözlenmiştir. Klinik çalışma verileriyle, yüksek risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklardaki etkinliğinin, diğer bisfosfonatlarla tutarlı olduğu gözlenmiştir.
Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artısı %5.3'tür. Baz çizgisine kıyasla bu artış %6.5'tir.
Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimum düşüşe ulaşmıştır. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78 oranlarındaki klinik olarak anlamlı düşüşü ibandronat 2.5 mg ve aralıklı 20 mg ile tedaviye başlanmasından bir ay sonra görülmüştür. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerindeki düşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirgin olmuştur.
İbandronat 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon:
Kemik mineral yoğunluğu (KMY)
Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD'nin altında) menopoz sonrası kadınlarla yapılan 2 yıllık, randomize, çift kör, çok merkezli bir eşdeğerlilik çalışmasında (BM16550) 3 ayda bir uygulanan ibandronat 3 mg intravenöz enjeksiyonun en az günlük uygulanan oral ibandronat 2.5 mg kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Bütün hastalar günde 400 lU vitamin D ve 500 mg kalsiyum takviyesi almıştır. Bu durum, hem bir yıllık sonlamm noktasında yapılan birincil analizde, hem de iki yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analizde ispatlanmıştır (Tablo 3).
Çalışma BM16550'den elde edilen verilere ilişkin bir yıllık dönüm noktasında yapılan birincil analiz ile 2 yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analiz, lomber omurgadaki KMY'de, total kalçada, femoral boyunda ve trokanterde meydana gelen ortalama artışlar açısından, 3 ayda bir enjeksiyon yoluyla uygulanan 3 mg doz rejimi ile günlük oral 2.5 mg doz rejiminin eşdeğer olduğunu göstermiştir (Tablo 3).
Table 3: Çalışma BM16550'de bir yıllık (primer analiz) ve iki yıllık (uygun protokol popülasyonu) tedaviden sonra başlangıca göre lomber omurga, total kalça, femoral boyun and trokanterde ortalama bağıl değişiklik
İki yıllık çalışma BM 16550 verileri

Başlangıca göre ortalama bağıl değişiklik %

[95% C11

Üç ayda bir İbandronat

3 mg enjeksiyon
(N=365)
Günlük İbandronat 2.5 mg (N=334)
Üç ayda bir İbandronat
3 mg enjeksiyon
(N=334)




















Bununla birlikte, bir yılda, p<0.001, ve iki yılda, p<0.001, yapılan prospektif planlı analizde, lomber omurga KMY'sindeki artışlar açısından, 3 ayda bir uygulanan ibandronat 3 mg enjeksiyonunun, günlük uygulanan oral ibandronat 2.5 mg'den üstün olduğu kanıtlanmıştır. Lomber omurga KMY'si için, 1 yıllık tedavi sonunda KMY, 3 ayda bir 3 mg