BONEDRO 4mg/5ml İ.V. İnfiizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Damar içine uygulanır.

Etken Madde

Her 5 ml konsantre çözelti 4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde 4 mg zoledronik asit (susuz) içerir.

Yardımcı maddeler

Mannitol, sodyum sitrat, enjeksiyonluk su

Bu Kullanma Talimatında:

1. BONEDRO nedir ve ne için kullanılır?

2. BONEDRO’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. BONEDRO nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. BONEDRO’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.BONEDRO nedir ve ne için kullanılır?

BONEDRO; damar içine uygulanan, 5 ml’lik flakon içerisinde takdim edilen renksiz ve berrak bir çözeltidir. Bu konsantre çözelti kullanılmadan önce seyreltilir. Her 5 mİ çözelti 4 mg zoledronik asit adı verilen bir etkin madde içerir. BONEDRO, bifosfonatlar adındaki madde grubunun güçlü bir üyesidir.

BONEDRO, alüminyum kaplı plastik flip off kapaklı ve bromo bütil tıpalı, 5 mİ tip I renksiz cam flakonlarda ve karton kutuda, 1 adet flakon içeren paketlerde takdim edilmektedir.

BONEDRO, kemik metastazlarının (kanserin yayılması) tedavisinde ve tümöre bağlı hiperkalsemi olarak adlandırılan kan kalsiyum düzeyleri normalin üzerine çıkan hastalarda kandaki kalsiyum miktarının düşürülmesinde kullanılır. Ayrıca, kemik iliğinde gelişen bir kanser çeşidi olan multipl miyelom tedavisinde ve kemiği tutan ilerlemiş kanserli hastalarda iskeletle ilgili olayları Önlemek için de kullanılır.

Zoledronik asit, etkisini kemiğe bağlanarak ve kemik değişim hızını azaltarak gösterir. Bu madde, tümör varlığına bağlı olarak kanda çok yüksek miktarda kalsiyum bulunması durumunda bu miktarı azaltmak için kullanılır. Tümörler normal kemik değişimini kemikten kalsiyum açığa çıkma oranım artıracak şekilde hızlandırabilir. Bu durum habis (kötü huylu) hiperkalsemi (HCM) olarak bilinir.

Bu ilacın size neden verildiği konusunda sorularınız varsa doktorunuza danışınız.

3.BONEDRO nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Doktorunuz, hemşireniz ya da eczacımz tarafında verilen tüm talimatlara dikkatle uyunuz. Genellikle kullanılan doz 4 mg’dır.

Bir böbrek sorununuz varsa, doktorunuz daha düşük bir doz uygulayabilir.

İskeletle ilgili olayların önlenmesi amacıyla tedavi görüyorsanız, size 3-4 haftada bir kez BONEDRO infüzyonu uygulanacaktır.

Habis (kötü huylu) hiperkalsemi için tedavi görüyorsanız, normalde size yalnızca bir BONEDRO infüzyonu uygulanacaktır.

Uygulamaların hangi sıklıkla yapılacağına doktorunuz karar verecektir.

Uygulama yolu ve metodu

BONEDRO, genellikle infüzyon yoluyla verilir. Bu uygulama en az 15 dakika sürmelidir ve diğer ilaçlar ile karıştırılmadan tek başına verilmelidir.

Ayrıca, eğer hiperkalseminiz (kan kalsiyum düzeylerinin normalin üzerine çıkması) yoksa her gün ek olarak ağız yolu ile kalsiyum dozları ve D vitamini de almanız gerekebilir.

Yaşlılarda kullanımı

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliği:

Böbrek sorununuz varsa, doktorunuz böbrek sorununuzun şiddet derecesine bağlı olarak daha düşük bir doz verebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik veriler sınırlıdır. Karaciğer yetmezliğiniz varsa, doktorunuz kullanacağınız BONEDRO dozuna karar verecektir.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.

Eğer BONEDRO’nun etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla BONEDRO kullanırsanız

BONEDRO’dan kullanmanız gerekenden fazla kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla BONEDRO kullanırsanız

BONEDRO'i kullanmayı unuttuysanız

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

BONEDRO ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Doktorunuz BONEDRO ile tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Doktorunuzdan habersiz tedaviyi erken kesmeyiniz, çünkü BONEDRO tedavisini durdurmak hastalığınızın daha kötüye gitmesine neden olabilir.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi BONEDRO’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

BONEDRO’nun kullanılması sonucunda aşağıda belirtilen yan etkiler ortaya çıkabilir:

Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:

Çok yaygın    : 10 hastanın en az 1 ’inde görülebilir.

Yaygın    : 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.

Yaygın olmayan    : 100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla

görülebilir.

Seyrek    :    1.000 hastanın birinden az görülebilir.

Çok seyrek    : 10.000 hastanın birinden az görülebilir.

Sıklığı bilinmeyen : Eldeki veriler ile belirlenemeyecek kadar    az    hastada    görülebilir.

Çok yaygın:

• Kanda düşük fosfat düzeyi.

Yaygın:

• Baş ağnsı ve ateş, yorgunluk, güçsüzlük, sersemlik, ürperme ve kemik, eklem ve kas ağrısından oluşan grip benzeri belirtiler,

• Kusma, mide bulantısı ve iştah kaybı gibi mide ve bağırsak tepkileri,

• Kırmızı kan hücrelerinin sayısının düşmesi (anemi),

• Kanda kalsiyum düzeyinin düşmesi,

• Kemik, eklem kas ağnsı ve genel ağn,

• Böbrek işlevinde değişiklikleri işaret eden kan test    sonuçları    (yüksek    kreatinin

düzeyleri),

• Diğer bifosfonatlarla (BONEDRO’nun ait olduğu etkin madde grubu) tedavide de bildirildiği gibi konjonktivit (bir çeşit göz iltihabı).

Yaygın olmayan:

• Ağızda, dişlerde ya da çenede ağn, ağzın İçinde şişmiş yaralar, uyuşma ya da çenede ağırlık hissi veya herhangi bir dişin sallanması. Bunlar çenede kemik hasannın (osteonekroz) belirtileri olabilir. Bunlar gibi belirtileri yaşarsanız doktorunuza ya da diş hekiminize haber veriniz.

• Şiddetli böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere böbrek işlevinde değişiklikler. Bu tip değişikliklerin bu türdeki diğer ilaçlarla da ortaya çıktığı bilinmektedir. Aynca böbrek hastalığı vakalan da bildirilmiştir.

• Bronş büzülmesi, anjiyoödem (aleıji sonucu yüz ve boğazda şişme) gibi aşın duyarlılık belirtileri,

• Düşük kan basıncı,

• Göğüs ağnsı,

• Uygulama bölgesinde deri belirtileri (kızarma ve şişme), döküntü, kaşıntı,

• Yüksek kan basıncı,

• Nefes darlığı,
• Baş dönmesi,
• Uyku bozuklukları,
• Ellerde ya da ayaklarda    karıncalanma veya uyuşma,
• İshal,
• Beyaz kan hücrelerinin    ve trombositlerin sayısının    azalması,
• Kanda magnezyum    ve    potasyum    düzeyinin    düşük    olması (Doktorunuz bu düzeyleri

izleyecektir ve gerekli tedbirleri alacaktır).

Seyrek:

• Çoğunlukla yüz ve boğazda şişme,
• Kanda potasyum ve sodyum düzeyinin artması,
• Yavaş kalp atışı,
• Zihin karışıklığı.

Çok seyrek:

• Düşük kan basıncına bağlı olarak bayılma,

• Kapasite kaybına çok seyrek neden olan şiddetli kemik, eklem ve kas ağnsı,

• Uyku hali,
• Düzensiz kalp atışı,
• Hınltı ya da öksürükle birlikte solunum güçlüğü,
• Gözde ağnyla birlikte kızarma ve/veya şişme,
• Şiddetli aleıjik yanıtlar,
• Kaşıntı ile birlikte ciltte döküntü.

Menopoz (adetten kesilme) sonrası osteoporoz tedavisi için zoledronik asit alan hastalarda düzensiz kalp atışı [atriyal fibrilasyon (kalpte bir çeşit atım bozukluğu)] da görülmüştür. Zoledronik asitin bu düzensiz kalp ritmine neden olup olmadığı halen açıklanmamış olmasına rağmen eğer zoledronik asit aldıktan sonra bu tip belirtileri yaşarsanız bunu doktorunuza bildiriniz.

Diğer bifosfonatlar, aspirine alerjisi olan astımlı hastalarda solunum güçlüğüne neden olabilir. Ama BONEDRO ile ilgili olarak bu tür vakalar bildirilmemiştir.

Yan etkilerin raporlanması

2.BONEDRO kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

BONEDRO'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer:

• Zoledronik aside ya da diğer bifosfonatlara (BONEDRO’nun ait olduğu madde grubu) veya BONEDRO’nun bu kullanma talimatının başında listelenen yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa,

• Hamileyseniz,

• Bebeğinizi emziriyorsanız.

BONEDRO'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Eğer:

• Karaciğer sorununuz varsa (ya da daha önceden olduysa),

• Böbrek sorununuz varsa (ya da daha önceden olduysa),

• Kalp sorununuz varsa (ya da daha önceden olduysa),

• Astımmız veya asetilsalisilik aside hassasiyetiz varsa,

• Çenenizde ağrı, şişlik ya da uyuşma veya “çenede ağırlık hissi” ya da herhangi bir dişinizde sallanma varsa (ya da daha önceden olduysa).

Diş tedavisi görüyorsanız ya da diş ameliyatı olacaksanız, diş hekiminize BONEDRO tedavisi gördüğünüzü söyleyiniz.

BONEDRO ile tedavinizden önce diş muayenesi olunuz ve tedaviniz sırasında girişimsel (invasiv) diş işlemlerinden uzak durunuz. İyi ağız hijyeni ve rutin diş bakımının önemi hakkında bilgi edininiz.

Doktorunuz tedaviye yanıtınızı düzenli aralıklarla kontrol edecektir. Size BONEDRO tedavisi uygulamadan önce doktorunuzun bir takım kan testleri yapması gerekecektir.

İnfüzyon uygulamalarından önce doktorunuzun talimatına uygun şekilde yeterli miktarda sıvı almayı unutmayınız; bunu yapmanız susuz kalmanızın önlenmesine yardımcı olacaktır.

Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

BONEDRO'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

BONEDRO'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Hamilelik

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Bebeğinizi emziriyorsanız doktorunuza danışınız. BONEDRO’nun etkin maddesi olan zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

BONEDRO ile tedavi görürken bebeğinizi emzirmemelisiniz.

Araç ve makina kullanımı

BONEDRO’nun araç ve makine kullanımı ve dikkatinizi tam olarak vermeniz gereken başka işlerin yapılması üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu tür işleri yaparken dikkatli olmalısınız.

BONEDRO'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün her 5 mİ’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder, bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürün mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle uyan gerektirmemektedir.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Aşağıdaki ilaçlardan birini alıyorsanız, dozu değiştirmeniz ve/veya başka önlemler almanız gerekebilir:

• Özellikle aminoglikozidler (şiddetli enfeksiyonların tedavisinde kullanılan bir ilaç türü) aldığınız durumlarda doktorunuzun bunu bilmesi önemlidir, çünkü bunlann bifosfonatlarla birlikte kullanılması kandaki kalsiyum düzeyinin aşırı derecede düşmesine neden olabilir.

• Talidomid ya da böbreklerinize zararlı olduğu bilinen bir ilaç kullanıyorsanız bunu doktorunuza söyleyiniz.

Diğer bisfosfonatlardan herhangi birini (aynı sınıftan ilaçlardır) kullanıyorsanız aynı anda BONEDRO kullanmamalısınız.

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1-BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONEDRO 4mg/5ml LV. infiizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2-KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

5 mİ konsantre çözelti:
Zoledronik asit (susuz) 4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat 24 mg
Mannitol 220 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfuzyon için konsantre çözelti,
5 mİ'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik kınk, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu olarak tammlamr (cCa)> 12.0 mg/dl [3.0 mmol/1]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yağlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylarm önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir en az 15 dakika devam eden bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir.
Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 lU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaslılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 glukoz çözehisi ile seyreltilmeli, en az 15 dakikalık tek bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir. BONEDRO uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastalann yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

BONEDRO, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonlan ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Düşük BONEDRO dozlannm hazırlanma talimatı

Gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:
4,4 mİ 3.5 miiigramlık doz için
4.1 mİ 3.3 miiigramlık doz için
3.8 mİ 3.0 miiigramlık doz için
Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mİ, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullamlarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:
Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda BONEDRO tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 |imol/litre veya >4,5 mg/dL olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi <400 |xmol/İ ya da <4,5 mg/dl olan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi:
Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda BONEDRO tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (CLcr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gauh formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara BONEDRO verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 |imol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, BONEDRO ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.
Kemik metastazlan olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika ) olan hastalarda, aşağıdaki BONEDRO dozlarının kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

f ............................................... ............. ................................................ 1 Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)	Önerilen doz BONEDRO dozu ........................................... , .... j
;>60	4.0 mg
150-60	3.5 mg
40-49	3.3 mg*
30-39	3.0 mg*

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her BONEDRO dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:
• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (< 1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme
• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (> 1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme
Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda BONEDRO tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). BONEDRO tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

BONEDRO'nun pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasma gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

BONEDRO; gebelik ve emzirmede, zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar BONEDRO uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.
Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.
BONEDRO tedavisine başlandıktan sonra, albumin düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle bir derece böbrek bozukluğu mevcut bulunduğımdan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.
BONEDRO, diğer bifosfonatlarla birlikte kullanılmamalıdır, çünkü bu ajanlann kombine etkileri bilinmemektedir.
Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirilmiştir.
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar BONEDRO ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlanmn, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir.
Kemik metastazlan olan hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla tedavi karan verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.
Bifosfonatlann böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği, çoğul BONEDRO siklüsler veya diğer bifosfonat siklüsleri, nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık BONEDRO dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infuzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz BONEDRO kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik BONEDRO tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olarak yükselebilir.
Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her BONEDRO dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazlan olan hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük BONEDRO dozlanmn kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonlan kötüye giden hastalarda BONEDRO tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve BONEDRO dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, BONEDRO kullanımı önerilmez.
Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 famol/1 veya >4.5 mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 |imol/l veya >3.0 mg/dl) olarak tanımlanmıştır. Ayrıca farmakokinetik çalışmalarda şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olacak şekilde tanımlanmıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundsın, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.
Çene kemiğinde osteonekroz:
BONEDRO da dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.
Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmımn tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığını ileri sürmektedir.
Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.
Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatlan durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltıp azaltmadığına dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.
Kas iskelet ağrılan:
Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Ancak bu raporlar seyrek olmuştur. Bu ilaç kategorisi BONEDRO'yu da (zoledronik asit) de içermektedir. Semptomlann başlamasına kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.
Bu tıbbi ürün her 5 mİ'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Bu tıbbi ürün mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik olan ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
BONEDRO gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ve loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklannda, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir.
Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.
Etkileşimlerin yokluğu:
Klinik çalışmalarda BONEDRO yaygın olarak kullanılan antikanser ajanlan, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirgin etkileşimlere meydana gelmemiştir.
Başlangıçta hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalar dışında, talidomid ile eşzamanlı olarak uygulandığında BONEDRO için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). BONEDRO (15 dakikalık infuzyon yoluyla 4 mg) ile eşzamanlı talidomid (günde bir kere 100 mg) uygulaması multipl miyelom hastalannda zoledronik asit farmakokinetiğini ve kreatinin klerensini anlamlı oranda değiştirmemiştir.

Özei popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütüİmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütüİmemiştir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
BONEDRO, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan üreme çalışmalannda zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağırlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenite de de fetotoksisite bulunmamış ancak matemal toksisite saptanmıştır. BONEDRO, gebelik sırasında kullanılmamalıdır,

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. BONEDRO, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

BONEDRO, 4 mg için advers reaksiyonların sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. BONEDRO ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. BONEDRO alan hastaların yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonların oluşması beklenebilir. İntravenÖz uygulamada en sık grip benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastalann yaklaşık %9'unda kemik ağrısı, ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bu durum saptanmıştır. Hastalann yaklaşık %3'ünde seyrek artalji ve miyalji vakaları bildirilmiştir.
Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımındaki azalma, hastaların yaklaşık %20'sinde serum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastalann yaklaşık %3'ünde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.
BONEDRO İntravenÖz infiizyonunu takiben, bulantı (%5.8) ve kusma (%2.6) gibi gastrointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastaların % T inden daha azında infuzyon yerinde nadiren kızarıklık veya şişme ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar da gözlemlenmiştir.
BONEDRO 4 mg ile tedavi edilen hastaların %1.5'inde anoreksi bildirilmiştir.
Az sayıda döküntü ya da kaşıntı vakası gözlenmiştir (%l'den az).
Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, yaklaşık %1 'inde konjonktivit vakaları bildirilmiştir.
Kemik metastazı görülen popülasyonda böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili bazı raporlar vardır (%2.3), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu duruma yol açmış olabilirler. Plasebo kontrollü çalışmaların toplu olarak değerlendirildiği verilere göre, BONEDRO 4 mg alan hastalann %5.2'sinde buna karşılık plasebo alanlann %4.2'sinde şiddetli anemi (Hb<8.0 g/dl) bildirilmiştir.
Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonlan, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi uygulanmış klinik çalışmalardan elde edilmiştir:
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi.
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni.
Seyrek: Pansitopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık reaksiyonu.
Seyrek: Anjiyonörotik ödem.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku bozukluğu.
Yaygın olmayan: Anksiyete.
Seyrek: Konfüzyon.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağnsı, parestezi.
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor.

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit.
Yaygın olmayan: Bulanık görme.

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Bradikardi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon.
Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi, konstipasyon.
Yaygın olmayan; Diyare, kann ağnsı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Terleme artışı.
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (erimatöz ve maküler döküntüler dahil).

Kas-ıskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağrı, eklemlerde sertlik Yaygın olmayan: Kas kramplan.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu.
Yaygın olamayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahkları

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil), asteni, periferik ödem.
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme, kızarma dahil), göğüs ağnsı, kilo artışı.

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi.
Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi.
Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi.
Seyrek: Hiperkalemi, hipematremi.
Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğini plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'smda) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51'inde) ve %0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonun insidansmda görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.
Pazarlama sonrası deneyim:
Zoledronik asit onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Bu bildirimler büyüklüğü kesin olarak bilinmeyen bir popülasyondan edinildiği ve kanşık faktörlere sebep olduğu için, sıklıklannm güvenilir biçimde tahmin edilmesi ya da ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki belirlenmesi mümkün değildir. Özellikle kanser bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere (seyrek) bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakalan (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür ve kanser hastalarıyla ilgili raporlann çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatları yer almaktadır. Çene osteonekrozunun, kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlan (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlarının yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve Önlemleri). Eldeki veriler çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.
Çok nadir vakalarda, özellikle atriyal fibrilasyon, somnolans, bronkokonstriksiyon, anafılaktik reaksiyon/şok, ürtiker, sklerit ve göz çukurunda iltihap gibi altta yatan risk faktörleri bulunan hastalarda hipotansiyon senkop ya da dolaşım kollapsma neden olmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim smırlıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infuzyonları uygulanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Bifosfonat ATCkodu: M05 BA08
Zoledronik asit, bifosfonatlann başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sınıfımn üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorbsiyonu inhibitörlerinden biridir.
Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.
Kemik rezorbsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığımn tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

• In vivo:

Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti- anjiyonik aktivite analjezik aktivite.

• In vitro:

Osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sineıjistik sitostatik etki, anti- adezyon /invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek) zoledronik asit, iskeletle ilişkili olaylar (SRE'ler) açısından plasebo ile karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastaların oranı (zoledronik asit ile %38'e karşı, plasebo ile %49, p=0.028) ve ilk SRE'ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) açısından zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranınm yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri %36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Başlangıçta ağn ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kınk yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonlan olan hastalarda daha az belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçları. Tablo Tde gösterilmektedir.
İkinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısı azaltılmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE'ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır (NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olaylan olan hasta oranını (zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p=0.039), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri %30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalanndaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçlan Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 1: Etkinlik sonuçları (Hormon Tedavisi Alan Prostat Kanseri Hastaları)

	Tüm SRE (+HCM)		Kırıklar*			Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg		Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo
N	214	208	214		208	214	208
SRE'ler bulunan hastaların oranı (%)	38	49	17		25	26	33
P-Değeri	0.028		0.052			0.119
SRE'ye kadar medyan süre (gün)	488	321	NR	NR		NR	640
P-Değeri	0.009		0.020			0.055
iskelet Morbiditesi Oranı	0.77	1.47	0.20	0.45		0.42	0.89
P-Değeri	0.77		0.023			0.060
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	36	-	NA	NA		NA	NA
P-Değeri	0.002		NA			NA

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil
** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan her bir olayın toplam sayısı
NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Tablo 2: Etkinlik sonuçları (Meme veya prostat kanseri dışındaki solid tümörler)

	Herhangi bir SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo
N	257	250	257	250	257	250
SRE'ler bulunan hastaların oranı (%)	39	48	16	22	29	34

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil
**İskelete bağlı tüm olaylann sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan her bir olayın total sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı
Zoiedronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, en az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta (564 Zoiedronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg Zoiedronik asit ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir İyi klinik uygulamalanna uyum gösterememesinden dolayı 8 hasta etkinlik analizlerine dahil edilmemiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmı

KULLANMA TALİMATI

BONEDRO 4mg/5ml İ.V. İnfiizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Damar içine uygulanır.

• Etkin madde:

Her 5 mİ konsantre çözelti 4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde 4 mg zoledronik asit (susuz) içerir.

• Yardımcı maddeler:

Mannitol, sodyum sitrat, enjeksiyonluk su

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.

• Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.

• Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Bu ilaç kişisel olarak size reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.

• Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz

• Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışındayüksek veya düşükdoz kullanmayınız.

Bu kullanma talimatında:

1. BONEDRO nedir ve ne için kullanılır?

2. BONEDROyu kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. BONEDRO nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5.BONEDRO^nun saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

1. BONEDRO nedir ve ne için kullanılır?

BONEDRO; damar içine uygulanan, 5 ml'lik flakon içerisinde takdim edilen renksiz ve berrak bir çözeltidir. Bu konsantre çözelti kullanılmadan önce seyreltilir. Her 5 mİ çözelti 4 mg zoledronik asit adı verilen bir etkin madde içerir. BONEDRO, bifosfonatlar adındaki madde grubunun güçlü bir üyesidir.
BONEDRO, aluminyımı kaplı plastik flip off kapaklı ve bromo bütil tıpalı, 5 mİ tip I renksiz cam flakonlarda ve karton kutuda, 1 adet flakon içeren paketlerde takdim edilmektedir.
BONEDRO, toplar damarın içine infüzyon yoluyla verilir.
BONEDRO, kemik metastazlannm (kanserin yayılması) tedavisinde ve tümöre bağlı hiperkalsemi olarak adlandırılan kan kalsiyum düzeyleri normalin üzerine çıkan hastalarda kandaki kalsiyum miktarının düşürülmesinde kullanılır. Ayrıca, kemik iliğinde gelişen bir kanser çeşidi olan multipl miyelom tedavisinde ve kemiği tutan ilerlemiş kanserli hastalarda iskeletle ilgili olaylan Önlemek için de kullanılır.
Zoledronik asit, etkisini kemiğe bağlanarak ve kemik değişim hızını azaltarak gösterir. Bu madde, tümör varlığına bağlı olarak kanda çok yüksek miktarda kalsiyum bulunması durumunda bu miktan azaltmak için kullanılır. Tümörler normal kemik değişimini kemikten kalsiyum açığa çıkma oranım artıracak şekilde hızlandırabilir. Bu durum habis (kötü huylu) hiperkalsemi (HCM) olarak bilinir.
Bu ilacın size neden verildiği konusunda sorulanmz varsa doktorunuza danışınız.

2. BONEDRO'yu kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

Doktorunuz tarafından verilen tüm talimatları dikkatle uygulayınız. Bu talimatlar bu kullanma talimatında yer alan bilgilerden farklı olabilir.

BONEDRO'yu aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer:
• Zoledronik aside ya da diğer bifosfonatlara (BONEDRO'nun ait olduğu madde grubu) veya BONEDRO'nun bu kullanma talimatının başında listelenen yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı alerjiıûz (aşırı duyarlılığınız) varsa,
• Hamileyseniz,
• Bebeğinizi emziriyorsanız.

BONEDRO'yu aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Eğer:

• Karaciğer sorununuz varsa (ya da daha önceden olduysa),
• Böbrek sorununuz varsa (ya da daha önceden olduysa),
• Kalp sorununuz varsa (ya da daha önceden olduysa).
• Astımmız veya asetil sal isilik aside hassasiyetiz varsa,
• Çenenizde ağrı, şişlik ya da uyuşma veya “çenede ağırlık hissi” ya da herhangi bir dişinizde sallanma varsa (ya da daha önceden olduysa).
Diş tedavisi görüyorsanız ya da diş ameliyatı olacaksanız, diş hekiminize BONEDRO tedavisi gördüğünüzü söyleyiniz.
BONEDRO ile tedavinizden önce diş muayenesi olunuz ve tedaviniz sırasında girişimsei (invasiv) diş işlemlerinden uzak durunuz. İyi ağız hijyeni ve rutin diş bakımınm önemi hakkında bilgi edininiz.
Doktorunuz tedaviye yanıtınızı düzenli aralıklarla kontrol edecektir. Size BONEDRO tedavisi uygulamadan önce doktorunuzun bir takım kan testleri yapması gerekecektir.
İnfüzyon uygulamalanndan önce doktorunuzun talimatına uygun şekilde yeterli miktarda sıvı almayı unutmayınız; bunu yapmanız susuz kalmanızın önlenmesine yardımcı olacaktır.
Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

BONEDRO'nun yiyecek ve içecek ile kullanılması

Uygulama yöntemi açısından yiyecek ve içeceklerle eş zamanlı kullanılmasında sakınca yoktur.

Hamilelik

iiacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Hamileyseniz ya da hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız bunu doktorunuza söyleyiniz. Hamilelik sırasında BONEDRO kullanmamalısınız.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Bebeğinizi emziriyorsanız doktorunuza danışınız. BONEDRO'nun etkin maddesi olan zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
BONEDRO ile tedavi görürken bebeğinizi emzirmemelisiniz.

Araç ve makine kullanımı

BONEDRO'nun araç ve makine kullanımı ve dikkatinizi tam olarak vermeniz gereken başka işlerin yapılması üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu tür işleri yaparken dikkatli olmalısınız.

BONEDRO'nun içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün her 5 mİ'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Bu tıbbi ürün mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle uyan gerektirmemektedir.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Aşağıdaki ilaçlardan birini alıyorsanız, dozu değiştirmeniz ve/veya başka önlemler almamz gerekebilir:
• Özellikle aminoglikozidler (şiddetli enfeksiyonların tedavisinde kullanılan bir ilaç türü) aldığınız durumlarda doktorunuzun bunu bilmesi önemlidir, çünkü bunlann bifosfonatlarla birlikte kullanılması kandaki kalsiyum düzeyinin aşın derecede düşmesine neden olabilir.
• Talidomid ya da böbreklerinize zararlı olduğu bilinen bir ilaç kullanıyorsanız bunu doktorunuza söyleyiniz.
Diğer bisfosfonatlardan herhangi birini (aynı sınıftan ilaçlardır) kullanıyorsanız aynı anda BONEDRO kullanmamalısımz.

Eğer reçeteii ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

3. BONEDRO nasıl kullanılır?

Uygun kullanım ve doz /uygulama sıklığı için talimatlar:

Doktorunuz, hemşireniz ya da eczacımz tarafında verilen tüm talimatlara dikkatle uyunuz. Genellikle kullamlan doz 4 mg'dır.
Bir böbrek sorununuz varsa, doktorunuz daha düşük bir doz uygulayabilir.
İskeletle ilgili olayların önlenmesi amacıyla tedavi görüyorsanız, size 3-4 haftada bir kez BONEDRO infüzyonu uygulanacaktır.
Habis (kötü huylu) hiperkalsemi için tedavi görüyorsanız, normalde size yalnızca bir BONEDRO infüzyonu uygulanacaktır.
Uygulamaların hangi sıklıkla yapılacağına doktorunuz karar verecektir.

Uygulama yolu ve metodu:

BONEDRO, genellikle infüzyon yoluyla verilir. Bu uygulama en az 15 dakika sürmelidir ve diğer ilaçlar ile kanştınlmadan tek başına verilmelidir.
Aynca, eğer hiperkalseminiz (kan kalsiyum düzeylerinin normalin üzerine çıkması) yoksa her gün ek olarak ağız yolu ile kalsiyum dozları ve D vitamini de almanız gerekebilir.
BONEDRO'nun size ne zaman uygulanacağına doktorunuz karar verecektir.

Değişik yaş gruplan: Çocuklarlarda kullanım:

BONEDRO'nun çocuklarda kullanımı araştırılmamıştır. Bu nedenle ilacın çocuklarda kullamiması önerilmez.

Yaşlılarda kullanım:

BONEDRO yaşlılarda kullanılabilir. Ek önlemlerin alınması gerektiğini düşündürecek herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Özel kullanım durumları:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek sorununuz varsa, doktorunuz böbrek sorununuzun şiddet derecesine bağlı olarak daha düşük bir doz verebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik veriler sınırlıdır. Karaciğer yetmezliğiniz varsa, doktorunuz kullanacağınız BONEDRO dozuna karar verecektir.
Doktorunuz ayn bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.

Eğer BONEDRO'nun etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla BONEDRO kullandıysanız:

BONEDRO'dan kullanmanız gerekenden fazla kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

Size kullanmanız gerekenden dalıa fazla BONEDRO uygulandıysa serum elektrolitlerinde anormallikler ve şiddetli böbrek yetmezliği dahil olmak üzere değişiklikler ortaya çıkabilir. Önerilenden daha yüksek dozlarda BONEDRO aldıysanız doktorunuz tarafından dikkatle takip edilmeniz gerekir. İnfüzyon yoluyla kalsiyum takviyesi gerekebilir.

BONEDRO^yu kullanmayı unutursanız

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

BONEDRO ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler:

Doktorunuz BONEDRO ile tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Doktorunuzdan habersiz tedaviyi erken kesmeyiniz, çünkü BONEDRO tedavisini durdurmak hastalığınızın daha kötüye gitmesine neden olabilir,

4. Olası yan etkiler nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, BONEDRO'nun içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Bunlann en yaygın olanlan genellikle hafif şiddettedir ve muhtemelen kısa bir süre sonra kaybolurlar.
BONEDRO'nun kullamiması sonucunda aşağıda belirtilen yan etkiler ortaya çıkabilir:
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygın : 10 hastamn en az 1 'inde görülebilir.
Yaygın : 10 hastamn birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan : 100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastamn birinden fazla
görülebilir.
Seyrek : 1.000 hastanın birinden az görülebilir.
Çok seyrek : 10.000 hastanın birinden az görülebilir.
Sıklığı bilinmeyen : Eldeki veriler ile belirlenemeyecek kadar az hastada görülebilir.

Çok yaygın:

• Kanda düşük fosfat düzeyi.

Yaygın;

• Baş ağnsı ve ateş, yorgunluk, güçsüzlük, sersemlik, ürperme ve kemik, eklem ve kas ağrısından oluşan grip benzeri belirtiler,
• Kusma, mide bulantısı ve iştah kaybı gibi mide ve bağırsak tepkileri,
• Kırmızı kan hücrelerinin sayısının düşmesi (anemi),
• Kanda kalsiyum düzeyinin düşmesi,
• Kemik, eklem kas ağnsı ve genel ağn,
• Böbrek işlevinde değişiklikleri işaret eden kan test sonuçlan (yüksek kreatinin düzeyleri),
• Diğer bifosfonatlarla (BONEDRO'nun ait olduğu etkin madde grubu) tedavide de bildirildiği gibi konjonktivit (bir çeşit göz iltihabı).

Yaygın olmayan:

• Ağızda, dişlerde ya da çenede ağn, ağzın İçinde şişmiş yaralar, uyuşma ya da çenede ağırlık hissi veya herhangi bir dişin sallanması. Bunlar çenede kemik hasanmn (osteonekroz) belirtileri olabilir. Bunlar gibi belirtileri yaşarsanız doktorunuza ya da diş hekiminize haber veriniz.
• Şiddetli böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere böbrek işlevinde değişiklikler. Bu tip değişikliklerin bu türdeki diğer ilaçlarla da ortaya çıktığı bilinmektedir. Aynca böbrek hastalığı vakalan da bildirilmiştir.
• Bronş büzülmesi, anjiyoödem (aleiji sonucu yüz ve boğazda şişme) gibi aşın duyarlılık belirtileri,
• Düşük kan basıncı,
• Göğüs ağnsı,
• Uygulama bölgesinde deri belirtileri (kızarma ve şişme), döküntü, kaşıntı,
• Yüksek kan basıncı.
• Nefes darlığı,
• Baş dönmesi,
• Uyku bozuklukları,
• Ellerde ya da ayaklarda karıncalanma veya uyuşma,
• İshal,
• Beyaz kan hücrelerinin ve trombositlerin sayısının azalması,
• Kanda magnezyum ve potasyum düzeyinin düşük olması (Doktorunuz bu düzeyleri
izleyecektir ve gerekli tedbirleri alacaktır).

Seyrek:

• Çoğunlukla yüz ve boğazda şişme,
• Kanda potasyum ve sodyum düzeyinin artması,
• Yavaş kalp atışı,
• Zihin karışıklığı.

Çok seyrek:

• Düşük kan basıncına bağlı olarak bayılma,
• Kapasite kaybına çok seyrek neden olan şiddetli kemik, eklem ve kas ağnsı,
• Uyku hali,
• Düzensiz kalp atışı,
• Hırıltı ya da öksürükle birlikte solunum güçlüğü,
• Gözde ağnyla birlikte kızarma ve/veya şişme,
• Şiddetli aleıjik yanıtlar,
• Kaşıntı ile birlikte ciltte döküntü.
Menopoz (adetten kesilme) sonrası osteoporoz tedavisi için zoledronik asit alan hastalarda düzensiz kalp atışı [atriyal fibrilasyon (kalpte bir çeşit atım bozukluğu)] da görülmüştür. Zoledronik asitin bu düzensiz kalp ritmine neden olup olmadığı halen açıklanmamış olmasına rağmen eğer zoledronik asit aldıktan sonra bu tip belirtileri yaşarsanız bunu doktorunuza bildiriniz.
Diğer bifosfonatlar, aspirine aleijisi olan astımlı hastalarda solunum güçlüğüne neden olabilir. Ama BONEDRO ile ilgili olarak bu tür vakalar bildirilmemiştir.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

5. BONEDRO'nun saklanması

BONEDRO 'yu çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

Kolayca hazırlanan BONEDRO infuzyon çözeltisi tercihen hemen kullanılmahdır. Çözelti hemen kullanılmadığı takdirde, kullanılmadan önce saklanması sağlık mesleği mensubunun sorumluluğundadır; çözehi buzdolabında 2-8°C'de saklanmalıdır.
Seyreltme, buzdolabında saklama ve kullanım sonu arasındaki toplam süre 24 saati geçmemelidir.
Ambalaj açılmadan önce 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajın üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra BONEDRO 'yu kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz BONEDRO'yu kullanmayınız.

Ruhsat sahibi:

VEM İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Cinnah Caddesi Yeşilyurt sokak No: 3/2, Çankaya - ANKARA

Üretim yeri:

İDOL İLAÇ DOLUM SAN. VE TİC. A.Ş.
Merkez Efendi Mahallesi
Davutpaşa Caddesi, Cebe Alibey Sokak No = 20
34010 Topkapı - İSTANBUL

Bu kullanma talimatı 1İ/02/2013tarihinde onaylanmıştır.

AŞAĞIDAKİ BİLGtLER BU İLACI UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR. BONEDRO nası! hazırlanmalı ve uygulanmalıdır?

4 mg BONEDRO içeren bir infüzyon çözeltisi hazırlamak için, BONEDRO konsantresini (5.0 mİ) kalsiyum ya da diğer iki değerlikli katyon içermeyen 100 mİ infüzyon çözeltisiyle seyreltiniz. Daha düşük dozda BONEDRO gerekiyorsa, önce uygun hacmi çekiniz (bkz. aşağıdaki tablo) ve bunu 100 mİ infüzyon çözeltisiyle seyreltiniz. Potansiyel geçimsizliklerin önlenmesi için, seyreltme için kullanılan infüzyon çözeltisi ya %0.9 a/h sodyum klorür ya da %5 a/h glukoz çözeltisi olmalıdır.

BONEDRO konsantre çözeltisini, kalsiyum içeren çözeltilerle ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi diğer iki değerlikli katyon içeren çözeltilerle karıştırmayınız.

Azaltılmış dozlarda BONEDRO hazırlama talimatı:

Sıvı konsantreden uygun hacimde çekiniz:
4.4 mİ 3.5 mg doz için
4.1 mİ 3.3 mg doz için
3.8 mİ 3.0 mg doz için
• BONEDRO infiizyon çözeltisi hazırlandıktan sonra tercihen hemen kullanılmalıdır. Çözelti hemen kullanılmadığı takdirde, kullanılmadan önce saklanması sağlık personelinin sorumluluğundadır; çözelti buzdolabında 2-8°C'de saklanmalıdır. Buzdolabında saklanan çözelti kullanılmadan önce oda sıcaklığına gelmesi beklenmelidir.
• Seyreltme, buzdolabında saklama ve kullanım sonu arasındaki toplam süre 24 saati geçmemelidir.
• BONEDRO içeren çözelti, en az 15 dakika süren bir intravenöz infüzyon olarak verilir. Hastalann yeterli derecede hidrate olduğundan emin olmak amacıyla, hidrasyon durumu BONEDRO uygulamasından önce ve sonra değerlendirilmelidir.
• Cam şişelerle, bazı infüzyon torbası tipleriyle ve polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış infüzyon tüpleriyle (%0.9 a/h sodyum klorür %5 a/h glukoz çözeltisi ile dolu, kullamma hazır) yapılan çalışmalarda BONEDRO ile geçimsizlik gözlenmemiştir.
• BONEDRO'nun intravenöz yolla uygulanan diğer maddelerle geçimliliğiyle ilgili herhangi bir veri bulunmadığmdan, BONEDRO diğer ilaçlarla/maddelerle karıştırılmamalı ve her zaman ayrı bir infuzyon tüpü yoluyla verilmelidir.