KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
BLOKACE 2.5 mg tablet
2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Ramipril............................. 2.5 mg
Yardımcı madde(ler):
Sodyum hidrojen karbonat....... 2.5 mg
Laktoz monohidrat.............. 155.0 mg
Kroskarmeloz sodyum............. 4.0 mg
Sodyum stearil fumarat............ 4.0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1* e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Tablet
Sarı, kapsül şekilli, bir yüzü çentikli diğer yüzünde R2 işareti bulunan, kaplanmamış yassı tabletler halindedir.
Tabletler eşit yarımlara bölünebilir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 TerapÖtik endikasy onlar
• Hipertansiyon
• Konjestif kalp yetmezliği
• Diyabetik ve non-diyabetik nefropati
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca karşı olan toleransına bağlıdır. Ramipril tedavisi uzun süreli bir tedavidir: Doktor tedavi süresini her bir hastanın durumuna göre ayarlar.
- Hipertansiyon tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde bir kez alman 2.5 mg'dır. Alınan cevaba göre doz 2-3 haftalık aralıklarla günde 5 mg'a kadar yükseltilebilir. Genel idame dozu günde 2.5 ila 5 mg ramiprildir; izin verilebilen maksimum günlük doz 10 mg'dır.
- Konjestif kalp yetmezliği tedavisi :
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg BLOKACE'dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz artırılabilir. Eğer doz artırılacak olursa, dozun 1-2 haftalık aralarla iki katına çıkarılması önerilir. Günlük 2.5 mg veya daha yüksek bir BLOKACE dozuna ihtiyaç duyulursa,
j~bu tek doz halinde veya ikiye bölünmüş olarak alınabilir. izin verilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır.
- Diyabetik ve non-diyabetik nefropati tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg BLOKACE'dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz günde 1 kez 5 mg idame dozuna kadar artırılabilir.
Günde 1 kez 5 mg üzerindeki dozlar kontrollü klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır.
Kreatinin klerensi <0.6 ml/saniye olarak tammlanan şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar yeterince araştırılmamıştır.
Uygulama şekli:
BLOKACE tabletler,, yemekler sırasında veya yemekten önce/sonra yeterli miktarda sıvı ile . (yaklaşık 1/2 bardak su) bütün olarak yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klerensi (Vücut yüzey alanı başına 1.73 m
2) 20-50 ml/dak arasındaki değerlerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 1 defa 1.25 mg BLOKACE ile başlamr. Böyle vakalarda uygulanacak en yüksek günlük doz 5 mg'dır.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda BLOKACE tedavisine verilen cevap artmış veya azalmış olabilir. Bu hastalarda tedavi sıkı tıbbi kontrol altında başlatılmalıdır. Bu vakalarda izin verilen en yüksek günlük doz 2.5 mg'dır.
Pediyatrik popülasyon:
BLOKACE'in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve dializ hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m
2) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazamlamamıştır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda günde 1.25 mg BLOKACE gibi azaltılmış başlangıç dozu düşünülmelidir.
Diğer:
Hipotansif etkinin özel bir risk teşkil ettiği hastalarda (Örn. daralan koroner damarların kalp beslenmesini bozduğu durumlar veya beyni besleyen akışın eksilmesi), sıvı veya tuz kaybı tamamen düzeltilmemiş, şiddetli hipertansiyon durumlarında azaltılmış başlangıç dozu olarak 1.25 mg ramipril düşünülmelidir.
Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda BLOKACE tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce mümkünse diüretik ilaç kesilmeli (diüretik ilacm etki süresine bağlı olarak) veya en azından diüretik dozu azaltılmalıdır. Önceden diüretik tedavisi gören hastalar için başlangıç dozu genel olarak günde 1.25 mg'dır.
4.3 Kontrendikasyonlar
Ramipril aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
- Ramiprire, diğer ACE inhibitörlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık gösteren hastalar.
- Anjioödem geçmişi olan hastalarda.
- Renal arterin hemodinamik etkili stenozu, bilateral renal arter stenozu veya tek bir böbrekte arter darlığı olan hastalar.
- Hipotansif ya da hemodinamik olarak instabil durumda olan hastalar.
- Hamilelik.
Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ACE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafılaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için, bu tür kullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (öm. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımım içerir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
- AnjiyoÖdem - Baş, Boyun ve Ekstremiteler:
Bir ACE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının hemen kesilmesini gerektirir.
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonorotik ödemin acil tedavisi, EKG ve kan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasını (subkutan ya da yavaş intravenöz enjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatırılarak en az 12-24 saat gözlenmesi ve ancak semptomların tam olarak giderilmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir.
- Anjiyoödem - İntestinal:
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar karın ağrısıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiği veya etmediği) başvurmuştur; bazı vakalarda yüz anjiyoödemi de görülmüştür. İntestinal anjiyoödem semptomları ACE inhibitörü kesildikten sonra düzelmiştir.
BLOKACE'in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve dializ hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m
2) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.
BLOKACE ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.
- Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar:
Hiper-stimule renin-anjiyotensin sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2). Özellikle bir ACE inhibitörü ya da birlikte bir diüretiğin ilk kez verildiği ya da ilk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ACE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu ve kan basıncında akut belirgin düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya da başlangıç doz artırımlarında, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi yapılmalıdır.
Renin anjiyotensin sisteminin belirgin aktivasyonu beklenmelidir, Örneğin:
• Şiddetli ve özellikle malign hipertansiyonlu hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Özellikle ağır ya da diğer antihipertansif potansiyeli olan maddelerle tedavi ediliyorsa. Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Hemodinamikle ilişkili sol ventrikül içeri ya da dışarı akımında engel olan hastalarda (öm.aort ya da mitral kapakçık stenozu). Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Hemodinamikle ilişkili renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir. Diüretik tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Aşağıda, 'Böbrek fonksiyonun izlenmesi' başlığı altında bulunan açıklamalara bakınız.
• Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda. Diüretik kullanımın kesilmesinin ya da dozun düşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Sıv! ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuz alımı sonucunda, ya da tuz ve sıvı açığının kapatılmasının yetersiz olduğu durumların Örn. ishal, kusma ya da aşırı terleme sonucunda).
Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırı hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde olduğu zaman, BLOKACE tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşırı düşüşü ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya da sürdürülmelidir. Bkz. 'Karaciğer hastalığı olan hastalar*.
- Karaciğer hastalığı olan hastalar:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda BLOKACE tedavisine verilen-cevap artmış ya da azalmış olabilir. Ayrıca, Ödemle ve/veya karında su birikimi ile birlikte şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda, renin anjiyotensin sistemi Önemli bir biçimde aktive olabilir; bu yüzden, bu hastaların tedavisinde Özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2).
- Kan basıncındaki belirgin düşüşün özel risk oluşturduğu hastalar:
Kan basıncındaki istenmeyen belirgin düşüşün özel risk oluşturacağı hastalarda (örn. Hemodinamikle ilişkili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarının stenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.
- Yaşlılar:
Bazı yaşlı hastalar özel olarak ACE inhibitorlerine karşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonun değerlendirilmesi tavsiye edilir. (Bkz bölüm 4.2)
- Böbrek fonksiyonunun izlenmesi:
Özellikle ACE inhibitoru ile tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;
• Kalp yetmezliği.
• Hemodinamikle ilişkili unılateral renal arter stenozu olan hastalar da dahil olmak üzere, renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda, serum kreatinindeki küçük bir artış bile böbrek fonksiyonun unilateral kaybının belirtisi olabilir.
• Böbrek fonksiyon bozukluğu
• Böbrek nakli
- Elektrolit izlemesi:
Serum potasyumun düzenli olarak takip edilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum potasyum düzeyinin daha sık takip edilmesi gerekir.
- Hematolojik izleme
Olası bir Iökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiye edilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte kolajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımında değişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir. (Bkz. bölüm 4.8).
- Bu tıbbi ürün 155 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder. Yani esasında “sodyum” içermez.
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Ramipril diğer maddeler veya materyallerle kullanıldığında aşağıdaki etkileşmeler dikkate alınmalıdır:
Gıda:
Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.
Kontrendike kombinasyonlar:
Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofıltrasyon membranlan (örn. Poliakrilonitril membranları) ve , düşük .dansiteli.lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatm kullanımı gibi, kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: Şiddetli anafılaktoid reaksiyonlar riski, (bkz. bolüm 4.3)
Tavsiye edilmeyen etkileşimler:
Potasyum tuzlan, potasyum tutucu diüretikler veya heparin ile birlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış olabileceği düşünülmelidir. Potasyum içeren diüretiklerle (örn. spironolakton) ya da potasyum tuzlarıyla birlikte tedavi, serum potasyumunun sıkı takibini gerektirir.
Kullanım önlemleri:
Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklık antidepresanlar, anest ezikler): Birlikte kullanıldıklarında antihipertansif etkinin potansiyalize olma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (Diüretikler için bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Aynı zamanda diüretik tedavi gören hastalarda, serum sodyumunun düzenli takibi tavsiye edilmektedir.
Vazopresör sempatomimetikJer:
Bunlar, BLOKACE'in antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir.
Allopurinol, immünsüpressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar:
Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir (Bkz. bölüm 4.4).
Lityum tuzlan:
Diğer ACE inhibitörleri ile lityum atılımını azaltılmaktadır. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum seviyeleri izlenmelidir.
Antidiyabetik ajanlar (örn. İnsülin ve sülfonilüre türevleri):
ACE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir. Birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, bu yüzden, özellikle sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir.
Dikkat edilmesi gereken durumlar:
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (Örn. İndometasin) ve asetilsalisilik asit: BLOKACE'in antihipertansif etkisinin zayıflaması beklenmektedir. Ayrıca, ACE inhibitörlerinin ve NSAID'Ierin birlikte kullanılması, böbrek fonksiyonun kötüleşme riskinin artmasına ve serum potasyumunda bir artışa yol açabilir.
Heparin:
Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.
Alkol:
Artmış vazodilatasyon. BLOKACE alkolün etkisini arttırabilir.
Tuz:
Yüksek gıdasal tuz alımı BLOKACE'in antihipertansif etkisini zayıflatabilir.
Desensitizasyon tedavisi:
ACE inhibisyonu altında, böcek zehirlerine anafılaktik ve anafilaktoid reaksiyonların olasılığı ve ......... şiddeti artar. Bu etkinin diğer alerjenlerle ilişkili olarak da meydana.gelebileceği varsayılır. .........
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
BLOKACE gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Ramipril, hamile kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Bu yüzden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir.
ACE inhibitörü tedavisinin zorunlu olduğu hallerde hamilelikten kaçınılmalıdır.
Hasta hamile kalmak isterse, ACE inhibitörleri ile tedavi kesilmelidir; örneğin başka bir tedavi yöntemi ile değiştirilebilir.
Hasta tedavi sırasında hamile kalırsa, ramipril tedavisi mümkün olan en kısa sürede ACE inhibitörleri içermeyen başka bir tedavi rejimi ile değiştirilmelidir. Aksi takdirde fetüse zarar verme riski doğar.
Laktasyon dönemi:
Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığı için ramipril tavsiye edilmez ve Özellikle yeni doğan veya erken doğan bebekleri emzirme döneminde, güvenliği kanıtlanmış alternatif tedavi yöntemleri tercih edilmelidir.
Üreme Yeteneği / Fertilite:
Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.
Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.
Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek haşan oluşturmuştur.
ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Bu etkiler arasında, - bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlarının bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Bazı advers etkiler (öm. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı semptomları) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerini bozabilir, bu yüzden, bu yetilerin kullanımın özel önemi olan durumlarda (Öm. bir motorlu araç ya da makine kullanımı) bir risk teşkil eder.
4.8 İstenmeyen etkiler
BLOKACE bir antihipertansif olduğu için, birçok advers etkisi, adrenerjik kontr-regülasyon ya da organ hipoperflizyonuyla sonuçlanan kan basıncı düşürücü etkisine göre ikincil etkilerdir. Diğer birçok etkisi (öm. elektrolit denge üzerindeki etkiler, bazı anafilaktoid reaksiyonlar ya da mukus
membranlanmn inflamatuvar reaksiyonları), ACE inhibisyonu ya da bu ilaç sınıfının diğer farmakolojik etkilerinden kaynaklanır.. . ...............................................................
Advers etkiler MedDRA sistemine göre sıralandınlmışlardır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın £>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
| Yaygın
| Yaygın
olmayan
| Seyrek
| Çok
seyrek
| Bilinmiyor
|
Kardivak
hastalıklar
|
| Angina pektoris veya miyokard infarktüsü dahil olmak üzere miyokard iskemisi, taşikardi, aritmi, palpitasyonlar, periferik ödem
|
|
|
|
Kan ve lenf
sistemi
hastalıkları
|
| Eozinofili
| Lökosit
hücresi
sayısında
azalma
(nötropeni
veya
agranülositoz
dahil),
eritrosit
sayısında
azalma,
hemoglobinde
azalma,
trombosit
sayısında
düşüş
|
| Kemik iliği yetersizliği, pansitopeni, hemolitik anemi
|
Sinir
sistemi
hastalıkları
| Baş ağrısı, baş dönmesi
| Vertigo, parestezi, disgezia (tat bozuklukları), agezia (tat alma duyusu kaybı)
| Tremor,
denge
bozukluğu
|
| iskemik inme ve geçici iskemik atak dahil olmak üzere serebral iskemi, psikomotor becerilerde bozukluk
|
|
|
|
|
| (reaksiyonların
bozulması),.....
yanma hissi, parozmi (koku bozuklukları)
|
Göz
hastalıkları
|
| Görme
bulanıklığı dahil görme
bozuklukları
| Konjunktivit
|
|
|
Kulak ve ic kulak hastalıkları
|
|
| İşitme
bozukluğu,
tinnitus
|
|
|
Solunum sistemi, toraks ve mediasten hastalıkları
| Prodüktif olmayan gıcık yapan öksürük, bronşit, sinüzit, dispne
| Burun
tıkanıklığı,
astımın
şiddetlenmesi
dâhil olmak
üzere
bronkospazm
|
|
|
|
Gastrointes
tinal
hastalıklar
| Gastrointestinal
enflamasyon
(gastrointestinal
kanaldaki
enflamatuvar
reaksiyonlar),
sindirim
bozuklukları,
abdominal
rahatsızlık,
dispepsi, diyare,
bulantı, kusma,
| Fatal pankreatit (ACE
inhibİtörleri ile fatal sonuç veren olgular çok istisnai olarak
bildirilmiştir), pankreas enzimlerinde artış, ince bağırsakta anjiyoödem, gastrit dahil üst abdominal ağrı, konstipasyon, ağız kuruluğu
| Glossit
|
| AftÖz stomatit (oral kavitedeki enflamatuvar reaksiyonlar)
|
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları
|
| Akut böbrek yetersizliği dahil olmak üzere böbrek fonksiyon bozukluğu, idrar çıkışında artış, Önceden mevcut olan
|
|
|
|
|
| proteinürinin kötüleşmesi, kan üre artışı, kan kreatininde artış
|
|
|
|
Deri ve
subkutan
doku
hastalıkları
| Özellikle makülo-papülerde raş
| Fatal
sonuçlanabilen anjiyoödem (çok istisnai Olarak,
anjiyoödemden kaynaklanan hava yolu tıkanıklığı fatal sonuç
verebilmektedir ) pruritus, hiperhidrozıs (terleme)
| Eksfolyatif
dermatit,
ürtiker,
onikoliz
| Fotosens
itivite
reaksiyo
nu,
| Toksik
epidermal
nekroliz,
Stevens-
Johnson
sendromu,
eritema
multifonne,
pemfıgus,
psoriasisin
şiddetlenmesi,
pemfıgoid ya da
likenoid
ekzantem veya
enantem,
alopesi
|
Kas-iskeiet sistemi ve bağ doku hastalıkları
| Kas spazmları (kas krampları), miyalji
| Artralji
|
|
|
|
Metabolizm a ve
beslenme
hastalıkları
| Kan potasyum düzeyinde artış
| Anoreksi, iştah azalması
|
|
| Kan sodyum
düzeyinde
düşüş
|
Vasküler
hastalıklar
| Hipotansiyon,
ortostatik kan
basıncı düşüşü
(ortostatik
regülasyon
bozukluğu),
senkop
| Cilt kızarması
| Vasküler
stenoz,
hipoperfüzyon
(perfüzyon
bozukluklarını
n
alevlenmesi),
vaskülit
|
| Raynaud
fenomeni,
|
Genel
bozukluklar
ye
uvgulama
verindeki
hastalıklar
| Göğüs ağrısı,
bitkinlik
(yorgunluk),
| Pireksi (ateş)
| Asteni
(zayıflık)
|
|
|
Immün
sistem
hastalıkları
|
|
|
|
| Anafilaktik ya da anafılaktoid reaksiyonlar
|
|
|
|
|
| (ACE
inhibisyonunda insect venoma karşı ciddi anafilaktik ve anafılaktoid reaksiyonlar artmaktadır), antinükleer antikor artışı
|
Hepatobiliv
İL
hastalıklar
|
| Karaciğer enzimi ve/veya konjuge bilirubin artışı
| Kolestatik
sanlık,
Hepatoselüler
zarar.
|
| Akut karaciğer yetersizliği, kolestatik veya hepatosellüler hasar (çok nadir fatal
sonuçlanabilir.)
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
|
| Geçici erektil ımpotans, libido azalması,
|
|
| Jİnekomasti
|
Psikiyatrik
hastalıklar
|
| Depresif duygu durum, anksıyete, sinirlilik, somnolans dahil olmak üzere uyku • bozuklukları (sersemlik, uyku hali)
| Konfuzyonel
durum
|
| Dikkat
bozukluklan
|
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler: Doz aşımı, aşın periferal vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok ile), bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Tedavi: Örneğin, mide lavajı, adsorbanlann uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) primer detoksıfıkasyon: Hipotansiyon durumunda, sıvı ve tuz açığının kapatılmasına ek olarak, al-adrenerjik agonistler (örn. norepinefrin, dopamin) ve sadece bazı nadir araştırma laboratuvarında mevcut olan anjiyötensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları, dikkate alınmalıdır.
Ramipril ya da ramiprilatın elimiııasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH'ındaki değişimin ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir. Ancak eğer, diyaliz ya da hemofıltrasyonun uygulanması düşünülüyorsa bölüm 4.3'e bakınız.
5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik grup: Anjıyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri
10
ATC kodu: C09AA05
Etki mekanizması
Prodrug ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipepdidaz I enzimini (eşanlamJan: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kinaz II) inhibe etmektedir. Bu enzim plazma ve dokuda anjiyotensin I'in aktif vazokonstriktör madde anjiyotensin II'ye dönüşmesini ve ayrıca aktif vazodilatör bradikininin yıkımım katalize etmektedir. Azalmış anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.
Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salimini da stimule ettiğinden, ramiprilat, aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. Bradikinin aktivitesindeki bu artış, hayvan deneylerinde gözlenen kalbi koruyucu ve endotelyumu koruyucu etkilere büyük olasılıkla katkıda bulunmaktadır. Bunun ayrıca belirli bazı istenmeyen etkilerden (örn. gıcık öksürüğü) ne ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır.
ACE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ACE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır.
Ramipril uygulaması periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akışında ve glomerüler fıltrasyon hızında önemli hiçbir değişiklik yoktur.
Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulaması, kalp atım hızında telafi edici bir artış olmaksızın sırtüstü ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.
Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etki başlangıcı ora1 uygulamadan 1-2 saat sonra belirgin olarak görülmektedir. Tek dozun pik etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3-6 saat sonra ulaşılmaktadır. Tek dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.
Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 ila 4 hafta sonra belirgin olarak görülmektedir. İki yıl devam eden uzun süreli tedavide antihipertansif etkinin korunduğu gösterilmiştir.
Ramiprilin aniden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşın bir rebound artışa yol açmamaktadır.
Ramipril, non-diyabetik ya da diyabetik belirgin nefropatili hastalarda böbrek yetmezliğinin ilerleme ve son-dönem böbrek yetmezliği gelişme hızım dolayısıyla da diyalize ya da böbrek transplantasyonuna duyulan ihtiyacı azaltır. Ramipril, non-diyabetik ya da başlangıç evresindeki diyabetik nefropati hastaİannda albumin atılım hızını azaltır.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Ramipril, oral uygulamayı takiben hızla emilmektedir. Atılım yollarından yalnızca biri olan idrarda radyoaktivitenin ölçülmesi ile ramipril'in emiliminin en az %56 olduğu gösterilmiştir. Ramipril'in yemek ile aynı zamanda alınmasının emilimi üzerine etkili olmadığı belirlenmiştir.
Dağılım:
Ön ilaç ramipril hepatik ilk geçiş sonrasında büyük oranda metabolize edilir, bu metabolizma ramipril'in tek aktif metaboliti olan ramiprilat'ın oluşumu için gereklidir (temelde karaciğerde meydana gelen hidroliz). Ramiprilat'ın bu aktivasyonunun yanı sıra, ramipril glukronize edilerek ramipril diketopiperazin'e (ester) dönüştürülmektedir. Ramiprilat da glukronize edilerek ramiprilat diketopiperazin'e (asid) dönüştürülmektedir.
Ön ilacın bu aktivasyon/metabolizasyonu sonucunda, oral olarak uygulanan ramipril'in biyoyararlammı yaklaşık olarak %20'dir.
Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanma oram sırasıyla, yaklaşık %73 ve %56'dır.
İntravenöz uygulamadan sonra, ramiprilin sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilat'ın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir.
Bivotransformasyon:
2.5 ve 5 mg ramipril'in oral yoldan uygulanmasından sonra, ramiprilat'ın biyoyararlammı, aynı dozlarda intravenöz uygulamalarından sonraki yararlammma kıyasla yaklaşık %45'tir.
Ramiprilat'ın plazma konsantrasyonunun azalması polifazik bir şekilde olmaktadır. Başlangıç dağılım ve atılım fazımn yanlanma ömrü yaklaşık olarak 1 saattir. Bunu, bir ara faz (yarılanma ömrü yaklaşık olarak 15 saat) ve plazma ramiprilat konsantrasyonlarının çok düşük ve yanlanma ömrünün yaklaşık olarak 4-5 gün olduğu bir terminal faz izlemektedir.
Bu terminal faz, ramiprilat'ın ACE'ye yakın fakat doyurulabilen bağlanmasının yavaş çözülmesine bağlıdır.
Bu uzun terminal faza karşın, 2.5 mg ya da daha yüksek dozlardaki ramipril'in günde tek doz halinde uygulanması ile ramiprilatın sabit durum plazma konsantrasyonları yaklaşık 4 gün sonra elde edilebilmektedir.
Ramipril oral uygulamadan 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna erişmektedir. Ramipril'in eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilat'ın pik plazma konsantrasyonlarına, ramipril'in oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra erişilir.
Dozaj ile ilişkili olan “etkin” yarılanma Ömrü, çoğul doz durumlarında 13 ila 17 saattir.
Eliminasyon:Radyoaktif olarak işaretlenen 10 mg ramipril'in oral yoldan uygulanmasını takiben toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40'ı feçes ile %60'ı ise idrar ile atılmaktadır. Ramiprilin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra dozların yaklaşık olarak %50-60'i ise açıkça nonrenal yollar ile atılmaktadır. Ramiprilat'ın intravenöz yoldan uygulanmasını takiben bu maddelerin ve metabolitlerinin yaklaşık %70'i idrarda saptanmaktadır ki, bu da ramiprilat'ın %30 oranında nonrenal yollardan atıldığını göstermektedir. Safra kesesi drenajı yapılan hastalara 5 mg ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra, ilk 24 saat boyunca, ramipril ve metabolitlerinin idrar ve safra ile aynı miktarda atıldığı görülmüştür. İdrar ve safrada belirlenen metabolitlerin yaklaşık %80-90'ı ramiprilat ya da ramiprilat metaboliti olarak tanımlanmıştır. Ramipril glukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktann %10-20'sini temsil ederken, metabolize edilmemiş ramipril yaklaşık %2 kadannı temsil etmektedir.
Süt veren hayvanlar üzerindeki çalışmalar, ramipril'in süte geçtiğini göstermiştir.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Geriyatrik hastalar:
65-76 yaşları arasındaki sağlıklı deneklerde, ramipril ve ramiprilat'ın kinetiği genç deneklerdekine benzerdir.
Böbrek yetersizliği olan hastalar:
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilat'ın böbrek yoluyla atılımı azalmaktadır ve böbrek ramiprilat klirensi orantısal olarak kreatinin klirensi ile ilişkilidir. Bunun sonucunda ramiprilat'm plazma konsantrasyonları artmakta ve normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla daha yavaş azalmaktadır. ........
Karaciğer yetersizliği olan hastalar:
Yüksek doz (10 mg) ramipril uygulandığı zaman karaciğer fonksiyon bozukluğu ramipril'in ramiprilat'a aktivasyonunu geciktirmektedir ve bunun sonucunda ramipril plazma düzeyleri yükselmekte ve ramiprÜatm atılımı yavaşlamaktadır.
Konjestif kalp yetersizliği olan hastalar:
Sağlıklı bireylerde ve hipertansif hastalarda olduğu gibi konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda da 2 hafta boyunca günde bir kez 5 mg ramipril'in oral yoldan uygulanmasından sonra, ramipril ve ramiprilat ile ilişkili birikimlere rastlanmamaktadır.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut toksisite
Fareler ve sıçanlarda 10.000 mg/kg vücut ağırlığını ve beagle kopeklerinde 1000 mg/kg vücut ağırlığını aşan dozlarda, LD50 ile ramipril'in oral uygulamalarında akut toksisite görülmemiştir.
Kronik toksisite
Kronik uygulamaları kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Sıçanlarda, 40 mg/kg/vücut ağırlığı olarak verilen günlük dozlar plazma elektrolitlerinde kaymalara ve anemiye yol açmaktadır. Günde 3.2 mg/kg/vücut ağırlığı ya da daha yüksek doz uygulamalarında, renal morfolojide (distal, tübüler atrofı) değişiklikler olduğuna ilişkin kanıtlar bulunmaktadır. Ancak, bu etkiler fartnakodirıamik terimlerle açıklanabilir ve bu maddenin dahil olduğu smıfin özelliğidir,
2 mg/kg/vücut ağırlığı dozunda uygulamalar sıçanlar tarafından herhangi bir toksik etki görülmeksizın tolere edilmiştir. Tübüler atrofıye sıçanlarda rastlanmış, ancak köpekler ve maymunlarda ortaya çıkmamıştır.
Ramipril'in farmakodinamik etkinliğinin bir dışavurumu olarak (azalmış anjötensin II oluşumuna bir reaksiyon olarak artmış renin oluşumu belirtisi), özellikle 250 mg/kg vücut ağırlığı ya da üstündeki günlük dozlarda, köpekler ve maymunlarda belir
