AS-CLODİP 75 mg film tablet Ağızdan alınır.

Etken Madde

75 mg klopidogrele eşdeğer 98 mg klopidogrel bisülfat

Yardımcı maddeler

Susuz laktoz, metil selüloz, krospovidon, kolloidal susuz silika, çinko stearat, hidroksipropil selüloz, hipromelloz, Makrogol 8000, titanyum dioksit (El71) ve kırmızı demir oksit (E 172)

Bu Kullanma Talimatında:

1. AS-CLODIP nedir ve ne için kullanılır?

2. AS-CLODIP’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. AS-CLODIP nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. AS-CLODIP’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.AS-CLODIP nedir ve ne için kullanılır?

• AS-CLODİP 75 mg, 28 film tablet içeren blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur. Film tabletler yuvarlak, bir yüzü “75” üzerinde “CL”, bir yüzü “APO” baskılı, film kaplı kırmızımsı kahverengi tabletlerdir.

• AS-CLODİP’in etkin maddesi olan klopidogrel, antitrombositer ilaçlar adı verilen bir ilaç sınıfında yer alır. Trombositler, kırmızı ve beyaz kan hücrelerinden daha küçüktürler ve kan pıhtılaşması sırasında kümeler oluştururlar. Antitrombositer ilaçlar, bu kümelenmeyi engelleyerek, kan pıhtısı oluşumu riskini azaltır (kan pıhtısının oluşum sürecine tromboz adı verilir).

• AS-CLODİP sertleşmiş kan damarları (atardamarlar) içinde kan pıhtısı (trombüs) oluşumunu önlemek amacıyla kullanılır. Bu süreç, aterotromboz olarak adlandırılmakta ve inme, kalp krizi veya ölüm gibi aterotrombotik olaylara yol açabilmektedir.

• Doktorunuz size AS-CLODİP’i aşağıdaki nedenlerden biri veya birkaçı dolayısıyla

reçetelemiş olabilir:

- Sizde damar sertliği (aterotromboz) varsa ve

- Daha önce kalp krizi, inme veya periferik arter hastalığı olarak bilinen bir hastalık geçirdiyseniz,

- “Kararsız angina” adı verilen şiddetli göğüs ağrısı veya “miyokard enfarktüsü” (kalp krizi) geçirdiyseniz. Bu durumda doktorunuzun size asetilsalisilik asit de reçetelemiş olması gerekir (asetilsalisilik asit, ağrı kesici, ateş düşürücü ve kan pıhtılaşmasını önleyici birçok ilacın içinde bulunan bir maddedir).

- Kalp atışlarınızın düzensiz olmasına neden olan ‘atriyal fibrilasyon’ adı verilen bir durumunuz varsa ve yeni pıhtıların oluşmasını ve mevcut pıhtıların büyümesini engelleyen ‘oral antikoagülanlar’ adı verilen ilaçları (K vitamini antagonistlerini) kullanamıyorsanız. Sizin durumunuzda, oral antikoagülanların asetilsalisilik asitten veya AS-CLODİP + asetilsalisilik asit tedavisinden daha etkili olduğu size söylenmiş olmalıdır. Doktorunuz AS-CLODİP+astilsalisilik tedavisini, ‘oral antikoagülanları’ kullanamamanız ve önemli kanama riskinizin olmaması halinde reçete edecektir.

3.AS-CLODIP nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Doktorunuz, ilacınızı nasıl ve hangi dozda kullanmanız gerektiğini size söyleyecektir.

AS-CLODİP’i her zaman doktorunuzun size söylediği şekilde kullanınız. İlacı nasıl kullanacağınızdan emin değilseniz, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Hastaların çoğu, günde bir tabletlik bir doza (75 mg klopidogrel) ihtiyaç duymaktadır.

Şiddetli göğüs ağnnız olduysa, doktorunuz tedavinin başlangıcında size 300 mg AS-CLODİP (75 mg’lık 4 tablet) reçete edebilir.

Tabletleri her gün aynı saatte alınız. Tabletlerinizi her gün aynı saatte almanız, hastalığınız üzerinde en iyi etkiyi elde etmenizi sağlayacaktır. Aynı zamanda, tabletleri ne zaman alacağınızı hatırlamanıza da yardımcı olacaktır.

Size cerrahi bir girişim yapılması planlanıyorsa (dişlerle ilgili girişimler de dahil olmak üzere), doktorunuza AS-CLODİP kullandığınızı mutlaka söyleyiniz.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatlan takip ediniz.

AS-CLODİP tedavisi uzun süreli bir tedavidir. Doktorunuz AS-CLODİP ile tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Doktorunuz ilacı size reçete etmeye devam ettiği sürece AS-CLODİP’i almaya devam ediniz. Tedaviyi erken kesmeyiniz, çünkü hastalığınızın seyri olumsuz yönde etkilenebilir.

Uygulama yolu ve metodu

Film kaplı tabletleri, yemekler sırasında veya yemek aralarında herhangi bir zamanda, yeterli miktarda sıvı ile (1 bardak su ile) çiğnemeden yutunuz.

Değişik yaş grupları

Çocuklarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır. Hafif ve orta derecedeki karaciğer yetmezliğinde dikkatle kullanılmalıdır.

Eğer AS-CLODİP’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla AS-CLODIP kullanırsanız

AS-CLODİP ’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

Aşırı doz sonucunda, kanama riski artabilir.

Yanlışlıkla bir tablet fazla almışsanız, bir şey olması beklenmez. Yanlışlıkla birden fazla tablet almışsanız, doktorunuzla konuşunuz veya tıbbi yardım için en yakın hastanenin acil merkezine başvurunuz. Mümkünse, doktora göstermek için tabletleri veya ilaç kutusunu da yanınıza alınız.

AS-CLODIP'i kullanmayı unuttuysanız

AS-CLODİP’in bir dozunu almayı unutur, ancak 12 saat içinde almadığınızı hatırlarsanız, hemen tabletinizi yutunuz ve bir sonraki dozu zamanında alınız.

Dozu atlamanızın üzerinden 12 saatten daha uzun bir süre geçtiyse, sadece bir sonraki dozu zamanında alınız. Hiçbir zaman unutulan dozları dengelemek için bir sonraki dozu çift doz almayınız.

AS-CLODIP ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

AS-CLODİP tedavisini doktorunuzun onayı olmadan bırakırsanız, kan damarları içinde kan pıhtısı oluşma riski artar. Buna bağlı olarak, inme, kalp krizi veya ölüm gibi aterotrombotik olaylar ortaya çıkabilir.

Bu nedenle tedaviyi kesmeyiniz. Tedaviyi kesmeden önce mutlaka doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi AS-CLODIP’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:

Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.

Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.

Seyrek: 1000 hastanın birinden az, fakat 10000 hastanın birinden fazla görülebilir.

Çok seyrek: 10.000 hastanın birinden az görülebilir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kan pulcuklarının (trombositopeni) ve beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma (lökopeni, eozinofili)

Seyrek: Beyaz kan hücrelerinin sayısının ileri derecede azalması (ciddi nötropeni dahil nötropeni)

Çok seyrek: Ateş, iğne başı şeklinde kırmızı morarmalar, bilinç bulanıklığı, baş ağnsı ve trombositlerin sayısında azalma ile görülen hastalık (Trombotik trombositopenik purpura=TTP), kemik iliğinde bozukluk sonucu kan hücrelerinin oluşumunda azalma ile gelişen kansızlık türü (aplastik anemi), kanın tüm hücresel yapılarında yetersizlik (pansitopeni), granülosit adlı beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma ve bunun sonucunda, ağız, boğaz ve ciltte yaralar oluşması (agranülositoz), kan pulcuklarının sayısının ileri derecede azalması (ciddi trombositopeni), granüler lökosit adlı beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma (granülositopeni) , kansızlık (anemi)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Ateş, ürtiker, ödem, eklem ağrısı, lenf düğümlerinde şişme belirtileri ile olan aşın duyarlılık (serum hastalığı), alerjik (anaflaktik) reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Mevcut olmayan bir şeyi görme, işitme, tat veya kokusunu alma (halüsinasyonlar); zihin karışıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kafa içi kanama (bazı vakalarda ölüm bildirilmiştir), baş ağnsı, baş dönmesi, kannealanma/ürperme hissi (parestezi)

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Denge kaybı ve göz kararmasının eşlik ettiği geçici sersemleme hali (vertigo)

Kalp damar sistemi bozuklukları

Yaygın: Dokuda kan toplanması nedeniyle oluşan şişlik

Çok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, damar iltihabı, tansiyon düşüklüğü

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Burun kanaması

Çok seyrek: Solunum yollarında kanama (tükrükte kan olması, akciğerlerde kanama), bronşlarda daralma, zatürre (bazen öksürüğün de eşlik ettiği nefes daralması)

Mide -barsak sistemi hastalıkları

Yaygın: Mide veya barsaklarda kanama, ishal, kamın üst kısmında ağrı, hazımsızlık veya mide ekşimesi

Yaygın olmayan: Mide mukozasında yara (mide ülseri), onikiparmak barsağında yara (duodenal

ülser), mide mukozası iltihabı, kusma, bulantı, kabızlık, şişkinlik

Seyrek: Karın zarının dış veya arka kısmında kanama (retroperitoneal kanama)

Çok seyrek: Mide veya barsaklarda, karın zarının dış veya arka kısmında ölümle sonuçlanan kanama, pankreas iltihabı, kalınbarsak iltihabı, ağız iltihabı

Karaciğer -safra hastalıkları

Çok seyrek: Akut karaciğer yetmezliği, sarılık, karaciğer fonksiyon testinde bozukluk

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, ciltte kanama (purpura)

Çok seyrek: Deride su toplamış kabarcıklar (eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz v.b.), kabartılı kızarıklık, alerji sonucu yüz ve boğazda şişme (anjiyoödem), kurdeşen, çoğu kez akıntı ile belirgin kaşıntılı deri iltihabı (ekzema), özellikle kol ve bacak derilerinde kırmızılıklar (liken planus)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), eklem iltihabı, eklem ağrısı, kas ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: idrann kanlı olması

Çok seyrek: Böbrek kılcal damarlarında iltihap ve harabiyet ile belirgin böbrek hastalığı (glomerülonefrit), kan kreatinin düzeyinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Cerrahi girişimde organ içine girilen bölgede kanama Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kanama süresinde uzama, nötrofıl denilen beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma, kan pulcuklarının sayısında azalma

Yan etkilerin raporlanması

2.AS-CLODIP kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

AS-CLODIP'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer;

• Klopidogrele veya AS-CLODİP’in içerdiği diğer maddelerden birine karşı alerjiniz varsa

• Mide ülseri gibi, kanamaya neden olabilen bir tıbbi durumunuz varsa

• Ciddi karaciğer hastalığınız varsa

• Bebeğinizi emziriyorsanız.

AS-CLODIP'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Eğer;

• Kanama riskine yol açabilecek aşağıdaki durumlardan biri sizde varsa:

- İç kanamaya yol açma riski bulunan tıbbi durumlar (örneğin, mide ülseri)

- İç kanama eğilimini artıran bir kan hastalığı (vücudunuzun herhangi bir yerinde doku, organ veya eklem içi kanama)

- Kısa süre önce geçirilmiş yaralanma

- Kısa süre önce geçirilmiş cerrahi girişim (dişlerle ilgili girişimler de dahil olmak üzere)

- 7 gün içinde yapılması planlanan cerrahi girişim (dişlerle ilgili girişimler de dahil olmak üzere)

• Herhangi bir başka ilaç kullanıyorsanız (“AS-CLODİP ile birlikte diğer ilaçların kullanımı” bölümüne bakınız)

• Karaciğer veya böbrek hastalığınız varsa

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerli ise lütfen doktorunuza

danışınız.

AS-CLODİP, çocuklarda ve ergenlerde kullanımı uygun değildir.

AS-CLODIP'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

Besinler AS-CLODİP’in emilmesini etkilemez. AS-CLODİP yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

AS-CLODİP’in hamilelik döneminde kullanılması önerilmemektedir..

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuza fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

AS-CLODİP’i kullanırken bebeğinizi emzirmeniz tavsiye edilmez.

Bebeğinizi emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız, AS-CLODİP’i almadan önce doktorunuzla konuşunuz.

Araç ve makina kullanımı

AS-CLODİP’in taşıt ve makine kullanma yeteneğinizde herhangi bir değişikliğe yol açması beklenmez.

AS-CLODIP'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

AS-CLODİP laktoz içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse, bu ilacı kullanmadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

AS-CLODİP'in bileşimindeki kırmızı demir oksit alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Bazı ilaçlar AS-CLODİP’in kullanımını etkileyebilir veya AS-CLODİP bazı ilaçların kullanımını etkileyebilir.

Eğer şu anda herhangi bir ilaç, özellikle de aşağıda sayılan ilaçlardan birini alıyorsanız veya son zamanlarda aldınızsa -reçetesiz ilaçlar da dahil olmak üzere-, lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz:

- Oral antikoagülanlar (kan pıhtılaşmasını azaltmak amacıyla kullanılan ilaçlar): Bu ilacın AS-CLODİP ile birlikte kullanılması önerilmez.

- Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (genellikle kas veya eklemlerin ağrılı ve/veya iltihabi durumlarında kullanılan tıbbi ürünler)

- Heparin veya kan pıhtılaşmasını azaltmak amacıyla kullanılan bir başka ilaç

- Omeprazol, esomeprazol veya simetidin (mide bozuklukları için kullanılan ilaçlar)

- Vorikonazol, flukonazol, siprofloksasin, veya kloramfenikol (bakteri ve mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan ilaçlar)

- Fluvoksamin, fluoksetin veya moklobemid (depresyon tedavisinde kullanılan ilaçlar)

- Karbamazepin, okskarbazepin (sara hastalığının bazı tiplerinin tedavisinde kullanılan ilaçlar)

- Tiklopidin (diğer antitrombosit ilaç)

Bu tip ilaçların AS-CLODİP ile birlikte kullanımı önerilmez.

Bu ilaçlardan birini kullanıyorsanız, mutlaka doktorunuza bildirmeniz gerekir.

Şiddetli göğüs ağnsı geçirdiyseniz (kararsız angina veya kalp krizi), doktorunuz size AS-CLODİP’i asetilsalisilik asit ile birlikte reçetelemiş olabilir (asetilsalisilik asit, ağrı kesici ve ateş düşürücü birçok ilacın içinde bulunan bir maddedir). Asetilsalisilik asidin kısa süreli kullanımı (24 saatlik sürede 1000 mg’dan yüksek olmayan dozlar) genellikle bir soruna yol açmaz, ancak diğer durumlarda uzun süreli kullanım söz konusu olduğunda, doktorunuza danışmanız gerekir.

Gelecekte AS-CLODİP tedavisi devam ederken başka bir ilaç almanız gerekirse de, bu durumdan doktorunuzu haberdar ediniz.

Eğer reçeteli veya reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

5.AS-CLODIP'in saklanması

AS-CLODİP'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihi ile uyumlu olarak kullanınız

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra AS-CLODIP'i kullanmayınız.

Eğer göze çarpan herhangi bir bozulma fark ederseniz, AS-CLODİP’i kullanmayınız.

Apotex İlaç San. Tic. Ltd. Şti Kanlıca Mah. Muhtarbey Sok.

Ruhsat sahibi:

Üretim yeri:

No. 14 Beykoz/İstanbul

Apotex Inc.

150 Signet Drive, Weston, Toronto Ontario, M9L 1T9, Kanada

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI AS-CLODİP 75 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
75 mg klopidogrel'e eşdeğer 98 mg klopidogrel bisülfat içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM Film tablet.
AS-CLODİP 75 mg film tablet, yuvarlak, bir yüzü “75” üzerinde “CL”, bir yüzü “APO” baskılı, film kaplı kırmızımsı kahverengi tabletlerdir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötikendikasyonlar

Aterotrombotik olayların önlenmesi:

•

Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter Hastalığı
Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokard infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.
• Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom
Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzere akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması.

Atrival fıbrilasvonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti (VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda, inme de dahil olmak üzere aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesinde, ASA ile kombine olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

• Yetişkinlerde ve Yaşlılarda
• Geçirilmiş Miyokard Infarktüsü, Geçirilmiş İmne veya Periferik Arter Hastalığı Klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.
• Akut Koroner Sendrom
ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg'lık tek bir yükleme dozuyla başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir (günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte).
ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda klopidogrel tedavisine, trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak bir yükleme dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, klopidogrel tedavisine yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır. Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle kullanımının yaran araştınlmamıştır (bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler).
Atriyal fıbrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75-100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).
Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.
• Farmakogenetik
CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).
• Pediatrik popülasyonda
Çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.
• Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4).
• Karaciğer yetmezliği
Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

- İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşın duyarlılık
- Ciddi karaciğer hastalığı
- Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar
- Laktasyon (Bkz. 4.6 Gebelik ve Laktasyonda Kullanım)

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasmda bu tür şüpheli semptomlarm ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gerekli testler yapılmalıdır (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, Cox-2 inhibitörleri dahil non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar, heparin, glikoprotein Ilb/IIIa inhbitörleri veya trombolitiklerle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).
Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.
Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığı gösterilmiştir. Bu yüzden, yarannm kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.
Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi bir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir. Hastalann, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadan önce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (periferik yaymada fi-agmante şistositler (fragmente eritrositler) görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı tavsiye edilemez.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu üzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.
Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımmdan kaçmılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim smırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler

AS-CLODİP laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar
Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz bölüm 4.4). 75 mg/gün klopidogrel uygulanması, S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalarda Entemasyonel Normalize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ile eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artınr.
Glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri;
Klopidogrel, glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4).
Asetilsalisilik asit (ASA):
Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyanmh trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının neden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikte uygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).
Heparin:
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisini değiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4).
Trombolitikler:
Klopidogrel, fibrin veya non-fıbrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin biriikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında gözlenen ile aynıdır.
Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.8).
Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer NSAİİ'ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı riskinin bütün NSAİİ'ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ'ler (Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4).
Diğer eşzamanlı tedaviler:
Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçlann kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ve 5.2).
CYP2C19'u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin ve kloramfenikol dahildir.
Proton pompa inhibitörleri (PPI):
Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu) azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 39 (yükleme dozu) ve %21 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşim göstermesi beklenir.
Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir. Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.
Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazma konsantrasyonlan %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğini göstermektedir.
H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan diğer ilaçlann klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.
Diğer ilaçlar:
Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştıniması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital, simetidin veya östrojenin eş zamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.
Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.
insan karaciğer mikrozomlan üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P45o2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu durum, Sitokrom P450 2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid ve NSAİİ'ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.
Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalannın yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitorleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürücü ilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi) klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, AS-CLODİP'in gebelik sırasında kullanımından kaçınılması önerilir.

Gebelik dönemi

Gebelik kategorisi: B
Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (bkz. kısım 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
AS-CLODİP gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. 5.3). Laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ).
Üreme:
Hayvan çalışmalannda klopidogrelin üremeyi etkilediği gösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrel uygulaması sonrasında araç kullanma yeteneğinde veya psikometrik performansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasında hastalar araba ve makine kullanabilir.
4.8.

İstenmeyen etkilerKlinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12 OOO'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 44 OOO'den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün ASA'ya benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalannda gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.
Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.
CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASA grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1.4, ASA %1.6).
CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır . Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, plasebo + ASA grubunda ise % 6.3 olarak bulunmuştur.
CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer bulunmuştur. İnsidans oranlan, başlangıç özelliklerine ve fıbrinolitik tedavi veya heparin tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-gruplan genelinde tutarlıdır.
COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranlan düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.
ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (%6,7), plasebo+ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki grupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda %5,3; plasebo+ASA grubunda %3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır (%3,5'e kıyasla %1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyasla intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4'e karşılık %0,8). Gruplar arasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda %1,1; plasebo +ASA grubunda %0,7) ve hemorajik inme oranlan (sırasıyla %0,8 ve %0,6) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ smıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:

Yaygın (>%1-<%10), yaygın olmayan (>%0.1-<%1), seyrek (>%0.01-<%0.1), çok seyrek (<%0.01'lik):

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofıli Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil
Çok seyrek; Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz bölüm 4.4), aplastik anemi, pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan; İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş ağnsı,
baş dönmesi, parestezi
Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Vasküler bozuklukları

Yaygın: Hematom
Çok seyrek: Ciddi hemoraj, ameliyat yarasında hemoraj, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis
Çok seyrek: Solunum yollannda kanama (hemopitiz, pulmoner hemoraj), bronkospazm, interstitiyel pnömoni

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, dispepsi, kamın üst kısmında ağrı, diyare
Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser
Seyrek: Retroperitoneal hemoraji
Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji, pankreatit, kolit (ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ezik
Yaygın olmayan: Kızanklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)
Çok seyrek: Eritematöz kızanklık, ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, büllöz dermatit (erythema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz), egzama, liken planus

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Renal ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri
Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ameliyat alanında kanama Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofıl sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

4.9. Doz aşımı ve tedavisi:

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlanna yol açabilir.
Klopidogrel ile bir adet kasıtlı doz aşımı vakası bildirilmiştir. 34 yaşında bir kadın tek doz halinde 1.050 mg klopidogrel almış (75 mg'lık 14 adet standart tablete ekivalan) ve herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Doz aşımında özel bir tedavi uygulanmamış ve hasta sekelsiz bir biçimde iyileşmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz halinde oral yoldan 600 mg klopidogrel uygulanmasından sonra (75 mg'lık 8 adet standart tablete ekivalan) herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Kanama zamanı, günde 75 mg terapötik dozda tipik olarak gözlenenle aym şekilde 1.7 faktör kadar uzamıştır.
Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu tersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri ATC Kodu: B01AC04.
Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel , trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti, adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Yi2 reseptörüne bağlanmasını selektif olarak inhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/IlIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da trombosit agregasyonunu inhibe eder.
İrreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafindan indüklenen trombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonunun amplifıkasyon blokajıyla da inhibisyona uğrar.
Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterli trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.
Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyanmlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.
Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88 OOO'den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması, klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalan (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş mivokard enfarktüsü (Mİ), yeni geçirilmiş iskemik inme vevayerleşmiş periferik arter hastalığı

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı (PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt-grupta yer alan hastaların çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.
Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktalan miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansmı anlamlı düzeyde düşürmüştür. Tedavi amaçlanan hasta grubu analizinde (ITT analizi), klopidogrel grubunda 939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiştir (rölatif risk azalması (RRA) % 8.7 [%95 Güven Aralığı: 0.2-16.4]; p = 0.045); bu, 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000 hastada, 10 hastanın daha [Güven aralığı: 0-20] yeni bir iskemik olaydan korunmasına karşılık gelmektedir. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5.8) ile ASA (% 6.0) arasında bir fark göstermemiştir.
Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p = 0.003'de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere) çalışmaya PAH nedeniyle (RRA = %23.7; Güven Aralığı: 8.9 ile 36.2 arasında) alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA'dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil) (RRA = %7.3; Güven Aralığı : -5.7 ile 18.7 arasında). Yalnızca yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü nedeniyle çalışmaya alman hastalarda, klopidogrel rakamsal olarak daha aşağıda bulunmuş ama ASA'dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklılık göstermemiştir (RRA = -%4.0; Güven Aralığı: -22.5 ile 11.7 arasında). Ayrıca, yaşla yapılan bir alt-grup analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yarann, <75 yaş hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.
CAPRIE çalışması, tek tek alt-gruplann etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir fark bulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağnsı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Çalışmaya alınan hastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulımması ya da kardiyak enzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katına çıkmış olması şartlan aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlı olarak GBIIb/IIIa reseptör antagonist tedavisi uygularmııştır. Hastaların % 90'mdan fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanama oranı esşamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.
Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastalann sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3), plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % 10-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar (primer sonlanım noktası) 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalışma periyodları için sırasıyla % 22 (Güven Aralığı % 8.6, 33.4), % 32 (Güven Aralığı % 12.8, 46.4), % 4 (Güven Aralığı % -26.9, 26.7), % 6 (Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve % 14 (Güven Aralığı % -31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bakınız 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önImeleri)
Aynca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif Risk Azalması: %18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür.
Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8) oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14'lük rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 -%21, p=0.0005). Bu yarar MI olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopidogrel tedavisi alan grupta 287 (% 4.6), plasebo alan grupta ise 363 (% 5.8) oranında]. Unstabil angina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.
Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar, primer analiz sonuçlanyla tutarlıdır. Klopidogrel ile gözlenen yararlar, diğer akut ya da uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/DMAH, GPIIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE-inhibitörleri) bağımsızdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.
Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkinliği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları] değerlendirilmiştir.
CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150 325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fıbrinolitik ajan ve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografı öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografı geçirmeyen hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. Gün'e kadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmadır. Çalışmaya dahil edilen hastaların %19.7'si kadın olup, yaşı >65 olan hastalann oranı %29.2'dir. Hastaların toplam %99.7'sine fıbrinolitikler (fibrin spesifik: %68.7, fibrin spesifik olmayan: %31.1), %89.5'ine heparin, %78.7'sine beta blokeler, %54.7'sine ACE inhibitörleri ve %63'üne statinler uygulanmıştır.
Klopidogrel grubunda yer alan hastalann %15'i ve plasebo grubundaki hastalann %21.7'si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0.53, 0.76; p<0.001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, enfarktüsün yeri ve uygulanan fıbrinolitik veya heparinin tipi de dahil olmak üzere, önceden belirlenmiş bütün alt-gruplarda istikrarlıdır.
2x2 faktöriyel tasanmiı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben 24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veya hastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine olarak, klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktalan, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yeniden enfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür. Hastalann %27.8'i kadın olup, yaşı >65 olan hastaların oranı %58.4'tür (%26 >70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %54.5'tir.
Klopidog