GLİFİX PLUS 15/850 mg Film Kaplı Tablet Ağız yolu ile alınır.

Etken Madde

Her bir film tablet 15mg Pioglitazona eşdeğer 16.54 mg pioglitazon hidroklorür, 850 mg metformin hidroklorür içermektedir.

Yardımcı maddeler

Mikrokristalin selüloz PH102, kroskarmelloz sodyum, povidon K-30, magnezyum stearat, opadry beyaz YS-1 7040 (hipromelloz, titanyum dioksit (El71). makroeoİ 8000, talk)

Bu Kullanma Talimatında:

1. GLIFIX PLUS nedir ve ne için kullanılır?

2. GLIFIX PLUS’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. GLIFIX PLUS nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. GLIFIX PLUS’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.GLIFIX PLUS nedir ve ne için kullanılır?

1. GLİFİX PLUS nedir ve niçin kullanılır?

GLİFlX PLUS, yalnızca diğer diyabet ilaçlan İle kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer diyabet ilaçlan ile birlikte Tip II diyabet (insüline bağımlı olmayan şeker hastalığı) tedavisinde kullanılır.

GLIFtX PLUS 30, 60 ve 90 adet beyaz renkli, oblong film kaplı tablet içeren Alu-Alu ambalajlarda kullanıma sunulmaktadır.

Tip 2 diyabetli hastalarda, vücut yeterli insülin (kan şekerini    kontrol    eden    bir    hormon)

salgılayanı az veya salgılanan insüline normal cevap alınamaz. Pioglitazon ve    metformin birlikte,

vücudunuzun salgıladığı insülinin daha iyi kullanılmasını sağlayarak kan şekerinin normal seviyeye getirilmesine yardımcı olur.

3.GLIFIX PLUS nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Eğer şeker hastalığına bağlı bir diyet uyguluyorsanız GLtFİX PLUS kullandığınız sürede de diyetinizi uygulamaya devam etmelisiniz.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça başlangıç dozu günde bir veya iki kez GLİFİX PLUS 15/850 mg film tablettir.

Maksimum toplam günlük GLİFİX PLUS dozu 45/2550 mg’dır. Maksimum günlük doz bölünmü dozlar halinde alınmalıdır.

Belirli aralıklarla kilonuz ölçülmesi gerekmektedir. Kilonuzda bir artış olduğu takdirde doktorunuzu bilgilendiriniz.

Uzun süredir devam eden tip 2 diyabeti, kalp hastalığı olan veya önceden inme geçirmiş olan ve pioglitazon ve insülin ile tedavi edilen bazı hastalarda kalp yetmezliği gelişmiştir. Olağan dışı

nefes darlığı veya hızlı kilo alımı ya da bölgesel şişlik (ödem) gibi kalp yetmezliği belirtileri görürseniz hemen doktorunuza bildiriniz.

GLİFlX PLUS’ı her zaman doktorunuzun söylediği gibi kullanınız. Emin olmadığınız durumlarda doktorunuz veya eczacınıza danışınız.

Uygulama yolu ve metodu

GLİFİX PLUS film tablet sadece ağızdan kullanım içindir.

GLİFİX PLUS film tableti yeterli miktarda sıvı ile alınız (örneğin bir bardak su ile).

GLİFİX PLUS’ı yemekle birlikte veya yemeklerden hemen sonra alınız. GLİFIX PLUS’ın yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra alınması metforminle ilişkili mide-bağırsak belirtilerini azaltabilir.

Değişik yaş grupları

Çocuklarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

65 yaş üzeri hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliği/karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda GLİFIX PLUS kullanılmamalıdır.

Eğer GLİFIX PLUS'ın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla GLIFIX PLUS kullanırsanız

GLIFİK PLUS dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

GLIFIX PLUS'i kullanmayı unuttuysanız

Bir daha ki dozu olağan dozda ve zamanında alınız. Kaçırdığınız dozu tamamlamak için fazladan bir tablet almayınız. Birden fazla doz almayı unuttuysanız doktorunuza bildiriniz.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

GLIFIX PLUS ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Doktorunuza danışmadan GLİFİX PLUS kullanımını sonlandırmayınız.

Eğer GLİFİX PLUS kullanımı konusunda herhangi bir sorun ile karşılaşırsanız doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

2.GLIFIX PLUS kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

GLIFIX PLUS'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer,

• GLIFIX PLUS’ın içeriğindeki pioglitazon, metformin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığınız (aleıjiniz) varsa,

• Bir kalp krizi veya göğüste şiddetli bir ağn geçirdiyseniz,

• Kalp yetmezliğiniz veya kalp yetmezliği öykünüz varsa.

• Nefes alıp vermekte güçlük çekiyorsanız,

• Karaciğer rahatsızlığınız varsa,

• Çok fazla alkol tüketiyorsanız (düzenli olarak alkol kullanıyorsanız veya ara sırada olsa çok fazla miktarda alkol tüketiyorsanız),

• Diyabetik ketoasidozunuz varsa (şeker hastalannda açlık durumunda kanda aşırı miktarda asit birikimi. Belirtileri; hızlı kilo kaybı, bulantı veya kusma),

• Akut koroner sendromunuz (damar sertliği nedeni ile kalp damarlarının daralması) varsa.

• Böbrek rahatsızlığınız varsa,

• Çok fazla susuz kaldıysanız veya ciddi bir enfeksiyon (iltihap oluşturan mikrobik hastalık) hastalığınız varsa,

• X-Ray (örn; MR. röntgen) işlemi için ilaç alacaksanız (damar içine uygulanan ilaçlar),

• Emziriyorsanız.

Ayrıca, GLİFtX PLUS ın 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

GLIFIX PLUS'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

_

Tiazolidion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) Kalp yetersizliğine bağlı olarak solunum yetmezliği, ödem, karaciğerde büyüme ile belirgin hastalığa (konjestif kalp yetmezliği) neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlenebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçlar, konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıfı 1-4) kullanılmamalıdır.

İnsüiin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.

Eğer,

• Maküla ödemi denilen (gözün arka kısmının şişmesi) özel bir tıp şeker hastalığına bağlı eöz hastalığınız varsa,

• Hamile kalmayı planlıyorsanız,

• Yumurtalıkta oluşan kistleriniz varsa ilaç kullanımı ile birlikte hamile kalma olasılığınız artabilir,

• Kalp veya karaciğeriniz ile ilgili bir probleminiz varsa,

• Böbrek fonksiyonlarınızda bir azalma meydana gelirse veya böbrek fonksiyonlarını etkileyen başka ilaçlar kullanıyorsanız (örneğin katyonİk ilaçlar),

• Yaşlandıkça böbrek fonksiyonları azalmış olabileceğinden 65 yaş üstü hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Laktik asidoz (kanda laktik asit birikimi) metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender; fakat, ciddi bir metabolik hastalıkla birlikte ortaya çıkan rahatsızlıktır. Ağır böbrek yetmezliği olan şeker hastalığı, yetersiz diyabet kontrolü, ketoz (karbonhidrat ve uçucu yağ asit metabolizmasının bozulması sonucu, kan şekeri seviyesinin düşmesi, karaciğer glikojen ve glikoz rezervlerinin tükenmesi, karaciğerde yağ dejenerasyonu ve keton cisimlerinin artışı ile karakterize metabolik bir hastalıktır), uzun süreli diyet, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği veya doku haşan durumlannda laktik asidoz görülebilir. Laktik asidozdan şüphelenildiği takdirde, doktorunuz GLİFİX PLUS tedavinizi sonlandırabilir ve derhal hastaneye yatınlmanız gerekebilir.

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

GLIFIX PLUS'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

GLİFIX PLUS'ı yemekle birlikte, yemeklerden hemen sonra alınız. GLİFİX PLUS’ı yemeklerle birlikte veya yemek sonrasında almak metforminle ilişkili mide-bağırsak belirtilerini azaltabilir. GLIFIX PLUS ile birlikte alkol alınması tavsiye edilmez.

Hamilelik

ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

GLİFİX PLUS’ın hamilelikte kullanımı önerilmemektedir.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

GLİFlX PLUS, anne sütüne geçebilir, bu sebeple emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

3/7

Araç ve makina kullanımı

GLİFİX PLUS'ın araç ve makine kullanım becerisi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

GLIFIX PLUS'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

GLIFİX^ PLUS her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

GLIFİX PLUS’ın aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanılması kan şekerinizi etkileyebilir:

• Kan şekeri seviyelerini kontrol etmek için kullanılan ilaçlar,

• Sitokrom P450 etkili ilaçlar (gemfibrozil),

• Oral kontraseptifler (doğum kontrol ilaçlan),

• Alkol,

• Furosemid,

• Nifedipin,

• Katyonik ilaçlar (simetidin, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin),

• Tiyazidler ve diğer idrar söktıirücü ilaçlar, kortİkosteroidler, fenotiyazinler, tiroid ürünleri, estrojenler, fenitoin, nikotinik asid, sempatomimetikler, kalsiyum kanal bloker ilaçlar ve izoniazid,

• Salisilatlar, sülfonamidler, kloramfenikol ve probenesid gibi plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar,

• Metal bileşikler (demir ürünleri, magnezyum ürünleri, kalsiyum içerikleri nedeniyle süt ürünleri)

Eğer reçeldi ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

5.GLIFIX PLUS'in saklanması

GLIFİX PLUS’ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. GLIFIX PLUS ı, 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihi ile uyumlu olarak kullanınız

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra GLIFIX PLUS'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz GLIFIX PLUS'i kullanmayınız.

Ruhsat sahihi:

BİLİM İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.

34398 Maslak / İstanbul

Üretici:

BİLİM İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.

GOSB 41480 Gebze / Kocaeli

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI GLiFiX PLUS 15/850 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Pioglitazon Hidrokiorür 16.54 mg (15 mg Pioglİtazon'a eşdeğer)
Metformin Hidroklorilr 850 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 50.66 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Beyaz renkli, oblong film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLiFiX PLUS, yalnızca diğer diyabet ilaçlan İle kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer diyabet ilaçları ile birlikte kullamlır.

4.2, Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tip 2 diyabet tedavisinde uygulanacak GLİFİX PLUS dozu etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre kişiselleştiriimelidir.

GLIFIX PLUS BAŞLANGıÇ DOZU HASTAYA UYGULANAN MEVCUT PIOGLITAZON VE/VEYA METFORMIN DOZUNA VE BU IKI ILACıN BAŞLANGıÇ DOZLARıNA GÖRE AYARLANMALıDıR. PIOGLITAZONUN OLAĞAN BAŞLANGıÇ DOZU GÜNDE 15-30 MG'DıR. METFORMININ OLAĞAN BAŞLANGıÇ DOZU GÜNDE 850-1000 MG'DıR.

GLİFİX PLUS TEDAVISINE GÜNDE BIR VEYA IKI KEZ YIYECEKLERLE BERABER ALMAN 15/850 MG FILM TABLET ILE BAŞLANMASı ÖNERILIR.

GLİFİX PLUS tedavisi başlangıcmda veya doz artınmlannda hastalar sıvı tutulumuyla ilişkili advers olaylar açısından dikkatle izlenmelidir.
Terapötik yanıtın yeterliliğine dayanarak GLlFIX PLUS dozu gerektiğinde kademeli olarak arttmimalıdır.
GLiFiX PLUS'ın toplam gtinlük dozu, pioglitazonun (45 mg) ve metforminin (2550 mg) önerilen maksimum günlük dozlarını geçmemelidir.
Daha Önce diğer oral hipoglisemik ilaçlarla tedavi edilmiş ve GLlFlX PLUS tedavisine geçilen hastalarda GLİFİX PLUS'ın etkinliği ve güvenliliğini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diyabet tedavisinde herhangi bir değişiklik glisemik kontrolde değişiklik meydana gelebileceğinden dikkatle ve uygun izlem altında yapılmalıdır.
Terapötik yanıtın değerlendirilmesi için yeterli süre tanınmalıdır, ideal olarak tedavi HbAlc kullanılarak değerlendirilmelidir. HbAlc, tek başına AKG (açlık kan glukozu)'ye byasla uzun süreli glisemik kontrolün daha iyi bir göstergesidir. HbAlc son 2-3 aydaki glisemik kontrolü yansıtır. Klinik kullanımda, AKG ile ölçülen glisemik kontrol kötüleşmediği sürece hastaların HbAlc'de değişimin değerlendirilmesi için yeterli süre (8-12 hafta) GLİFlX PLUS ile tedavi edilmeleri önerilir.
Maksimum toplam günlük GLİFİX PLUS dozu yiyeceklerle beraber alman 45/2550 mg'dır. Maksimum günlük doz bölünmüş dozlar halinde alınmalıdır.
Uygulama şekli:
GLİFİX PLUS oral yolla alınır. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metforminle ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: GLİFİX PLUS, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <60 mL/dak.) olan hastalarda kullamimamalıdır.
GLİFİX PLUS, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullamhnamalıdır. Pediyatrik popüiasyon: Pioglitazonun 18 yaş altı çocuklarda kullanımım destekleyen herhangi bir veri olmadığından, bu yaş grubunda GLİFİX PLUS kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popüiasyon: Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonlan azalabileceğinden, 65 yaş üstü hastalarda GLİFİX PLUS kullanunında böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.
4.3. Kontrendikasyonlar
GLİFİX PLUS aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
• Pioglitazon, metformin hidroklorür veya GLİFİX PLUS'm içeriğindeki bileşenlerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda (bkz. bölüm 6.1. Yardımcı maddelerin listesi),
• Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I - IV),
• Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüs ve şok gibi dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıkları olanlarda,
• Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,
• Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,
• Diyabetİk ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,
• Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serum kreatinin düzeyi erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,
• Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması (bkz. bölüm 4,4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarım değiştirme olasılığı olan akut durumlarda.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve Önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosigtitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçlarm kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Smıf 1-4) kontrendikedir. ____

GLİFİX PLUS'm 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği İçin bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakalan öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan dİyabetİk hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz insidansı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşın alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi ilişkili risk faktörleri değerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdu*.

Tanı

Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, kann ağnsı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH'sında azalma, 5 mmol/L'nin altında plazma laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oram diagnostik laboratuar bulgulandır. Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatınimalıdır (bkz. bölüm 4.9, Doz aşımı ve tedavisi).

Böbrek fonksiyonu

Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir:
- Böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda en az yılda bir kez,
- Serum kreatinİn seviyeleri normal seviyenin üst smınnda olanlar ve yaşlı hastalarda yılda en az 2-4 kez,
Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonlan sık ve asemptomatiktir. Yaşlılarda veya dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAİl ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlanmn bozulabilecegi durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgulannı alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği risk faktörü olan tedavi gören hastalarda (öm., daha önce miyokardiyal enfarktüs veya semptomatik koroner arter hastalığı), hekimler daha düşük doz ile tedaviye başlamalı ve dozu azar azar artırmalıdu*. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo alımı veya ödem açısından izlenmelidir. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda pioglitazon kullammı İle kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.
Tip 2 dİabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon İle kardiyovasküler sonlanım çalışması gerçekleştirilmiştir.
Hastalann mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazon veya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitede bir artışa neden olmamıştır.
75 yaşın üzerindeki hastalarda sımrlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

İnsülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. İnsülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişki lendirildiğinden eşzamanlı şekilde uygulanmalan ödem riskini artırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık durumlannda tedavi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Tüm hastalarda GLİFİX PLUS tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak klinik değeriendirme yapılmalıdır. Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2.5 kat fazla) olan veya herhangi btr karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda GLİFİX PLUS tedavisine başlanmamalıdır.
GLİFİX PLUS ile tedavi başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katımn üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastalann herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, kann ağnsı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrann da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada GLİFİX PLUS tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasmda sanlık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

Kilo artışı

Yapılan klinü: çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (% 4 relatif azalma) ve hematokrit (% 4.1 relatif azahna) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin için de geçerlidir; pioglitazon İle karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (% 3-4 hemoglobin ve hematokrit için % 3.6-4.1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

GLİFİX PLUS'ın sülfonilüre ile kombine edilerek kullanıbnası doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.

G5z Bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiyazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, dİyabetİk maküla ödemi bildirilmiştir. Bu hastalann birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıktan ile ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi İhthnaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da GLÍFÍX PLUS, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast madde

Radyolojik çalışmalarda, iyottu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya inceleme sırasında GLÍFÍX PLUS tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır {bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Polikistik över sendromu

İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik över sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalar gebelik riskİ konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

Diğer

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda diğer diyabet ilaçlan ile tedavi edilenlere göre (metformin/sülfonilüre/plasebo) en az bir kemik kmgı olduğu ve bu kınklann çoğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fíbula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerinin içerdiği saptanmıştır. Bu kınk oluşumunun mekanizması bilinmemektedir. Artmış kınk risk erkeklerde gözlenmemektedir. Kadmlarda uzun süreli pioglitazon tedavisinde kınk riski göz önünde bulundurulmalıdır. Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (öm., gemfıbrozil) veya indükleyiciler (örn., rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir, önerilen pozolojİ dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavide değişiklikler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Sodyum uyarısı

GLÍFÍX PLUS her dozunda 1 mmol (23 mg)Men daha az sodyum İhtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir..

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GLÍFÍX PLUS ile etkileşim çalışmaları bulxxnmamaktadir. Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayn ayn var olan verileri yansıtmaktadır.

Pioglitazon

Etkileşim çalışmalan, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokİnetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığını göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımımn sülfonilürenin fíirmakokinetik özelliklerini etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokrom
P450, lA, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir.

İn vitro

çalışmalarda, sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.
Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması, pioglitazonun EAA'smı 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkili advers reaksiyon riskinin artma ihtimali olduğundan, gemfıbrozil İle eş zamanlı kullamidığında pioglitazon dozımun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullamm ayanlan ve önlemleri).
Pioglitazonun rifampisin (Sitokrom P450 2C8 indükleyicİ) ile birlikte uygulanması, pioglitazonun EAA'sım % 54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlı kullammında pioglitazon dozunun artıniması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bl^. bölüm 4.4. Özel kullamm uyarılan ve önlemleri).

Metformin

Akut alkol İntoksikasyon durumlannda (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik yetmezlik durumlannda), GLIFİX PLUS'm etken maddesi olan metformin nedeniyle meydana gelen laktik asidoz oranında yükselme gözleımıiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.
İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonlan incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.
Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (öm., simetidin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklanndan, teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kez uygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) % 50 ve

Cmaks'ım

% 81 oranında artırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullamm uyanlan ve önlemleri).

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adreneıjik beta-2 agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandınimasmdan sonra antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.
ADE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edihnemiştir.

Geriyatrik Popülasyon:

65

yaş

üstü hastalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından anlamlı bİr farklılık gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veyayembriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
GLİFİX PLUS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullamimamalıdır.

Gebelik dönemi

GLİFİX PLUS'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvan çalışmalannda, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak farmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Metformin ile yapılan hayvan çalışmalan, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).
GLİFİX PLUS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullamhnamahdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazon ve metforminin sütle atıldığım göstermektedir. Bu nedenle, GLİFİX PLUS emziren kadınlarda kullamimamahdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığım göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli olmadıkça GLİFİX PLUS kullanmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GLİFİX PLUS'ın araç ve makine kullammı üzerine etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür. İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sımfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek {> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Pioglitazon ve metformin kombinasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygm: Anemi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluklan

Gastrointestinal hastahklan

Yaygın olmayan: Flatulans

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo artışı

Kas-iskelet bozukluklan, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Sinir sistemi hastalıktan

Yaygın: Baş ağnsı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu
Aktif karşılaştıncı kontrollü çalışmalarda, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda % 6.3 oranında ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastalarda % 2.2 oranında ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafıf-orta derecede gözlenmiştir ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.
Aktif karşılaştıncı kontrollü çalışmalarda, pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun bir süre somasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metformin kombinasyonu tedavisinden bİr yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1.5 kg olarak bildirilmiştir.
Görme bozukluklan, erken tedavi sürecinde bildirilmiştir ve kan glukoz değeri değişiklikleri ile ilişkilidir.
Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katına yüksehne insidansı plaseboya eş değer bultınmakla birlikte metformin veya sülfonilüre karşılaştmna gruplannda görülenden daha düşük bulunmuştur. Pioglitazon tedavisi ile ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır. Pazarlama sonrasında nadir olgularda karaciğer enzimleri yükselişi veya hepatoselüler fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir. Her ne kadar nadir olsa da, fatal sonuçlar bildirilmiştir; nedensel ilişki henüz belirlenmemiştir.
Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi gruplan ile benzer bulunmuştur, ancak insülin İle kombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce majör makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde gözlenen ciddi kalp yetmezliği insidansı plaseboya oranla % 1.6 oranında daha yüksektir. Bununla birlikte bu durum mortalitede artışa neden olmamıştır. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile
kombinasyon halinde kullamidığmda veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kullanıldığmda kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Sabit doz kombinasyonundaki her bir etken maddeye ilişkin ek bilgiler;

Pioglitazon

Pioglitazon ile yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmalarda üst solunum yolu enfeksiyonu ve hipoestezi yaygın olarak gözlenirken, sinüzit ve insomni yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası verilerGöz hastalıklarıBilinmiyor: Maküler ödem

Metformin

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Uzun süreli metformin kullammı sırasında Vitamin Bt

2

absorbsiyonımda ve serum seviyelerinde azalma. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.
Laktik asidoz (bkz. bölüm 4.4 Kontrendikasyonlar).

Sinir sistemi hastalıklan

Yaygın: Tat alma bozukluğu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağn ve iştah kaybı gibi gastrointestinal hastalıklar. Bu İstenmeyen etkiler, tedavi başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçmektedir.

Hepato-bilier hastalıklan

izole edilmiş raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormallikten veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker
Randomize, karşılaştıncı kontrollü, çift kör klinik çalışmalann havuz analizinde, 3.5 yıldan uzun süre pioglitazon tedavisi gören hastalarda kemiklerde kırılma yan etkisinin gözlendiği belirtilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GLlFlX PLUS ile İlgili doz aşımına dair veri mevcut değildir. GLİFİX PLUS'ın içeriğindeki pioglitazon ve metformin'e ilişkin doz aşımına ilişkiler aşağıda mevcuttur.

Pioglitazon

Hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg'ın üstünde almışlardır. Bildirilen

maksimum

pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180 mg/gün'dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir. Aşın doz vakasında, hastanın klinik belirti ve semptomlanna göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Metformin

İleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir,
Laktat ve metformini uzaklaştırmanm en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonlan.
ATC kodu: A10BD05
GLİFİX PLUS, tip 2 diyabet hastalannda glisemİk kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalanna sahip İki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion smıfinın bir üyesi olan pioglitazon ve biguanid smıfımn bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımım artırarak etki gösterirler.

Pioglitazon

Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımını artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklı olarak, pioglitazon insülin salgılanmasını uyaımamaktadır. Pioglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptör gammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPAR reseptörleri, insülin aktivasyonu için önemli olan adipoz doku, iskelet-kas ve karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARy nükleer reseptör aktivasyonu glukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde, pioglitazonun tİp 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olan hiperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemiyi azalttığı bildirilmiştir. Pioglitazon, insülin direncini azaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından, endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.
Tip 2 diyabet hastalannda açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlanndaki artış İle ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında, pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazid tedavisi alanlarda % 50 gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12 ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastalann HbAic'lerindeki ortalama azalma

%

0.45 gözlenmiştir.
HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlannda iyileşme sağladığını ve insülin duyarlılığım artırdığını belirtmiştir.
Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümİn/kreatinin oramnda pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.
On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastalan üzerinde piogHtazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çahşılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok kimik çalışmada, plasebo ile karşılaştınidığmda pioglitazon alan hastalann total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlık trigliseridlerinde ve postprandiyal hipertrigliseridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisinden bağımsızdır ve glibenklamidden istatistik! olarak anlamlı derecede farklıdır.
Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3.5 yıl boyunca pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9.5 yıllık diyabet öyküleri var idi. Hastalann yaklaşık üçte biri msülin ile birlikte metformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır. Çalışma sonunda, pioglitazon kullammına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun söz konusu olmadığı belirtilmiştir. Ancak, Ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansmda artış gözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir,

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısım stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olma

makta

dır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

-

Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır,
- Kaslarda insülin duyarlılığım hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımım iyileştirir.
- İntestinal glukoz emilimini geciktirir.
Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadu* (GLUT-1 ve GLUT-4).
İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterihniştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir,
Prospektif, randomize

hü

çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yaran gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başansız olmasının ardından metfomunle tedavi edilen aşın kilolu hastalarda elde edilen bulgularm analizi:
- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/l .000 hasta-yıh), p= 0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/l,000 hasta-yıh), p= 0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir,
- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7.5 olay/1000 hasta-yıh, sadece diyet 12.7 olay/1.000 hasta-yıh, p= 0.017,
- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı [(20.6 olay/1.000 hasta-yılı) (p= 0.011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gmplanna karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0.021)] metformin 13.5 olay/1.000 hasta-yıh.
- Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir; metformin 11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yıh, (p= 0.01).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmalan pioglitazon hidroklorür ve metformin hidroklorür kombinasyonu'nun biyoeşdeğerliliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerin bİyoeşdeğerliğine eşit olabileceğini göstermiştir.
Sağlıklı bireylere pioglitazon hidroklorür ve metformin hidroklorür kombinasyonu uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve Cmaks değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve Cmaks değerlerini düşürdüğü (sırasıyla % 13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yarılanma Ömrü yaklaşık 1.9 saat, metforminin ise 0.8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe olmakta ve tüm dozlarda maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) 2 saatte ulaşmaktadır. Kararlı duruma doz ahmından 4-7 gün içinde ulaşılır. Besinler ile maksimum plazma konsantrasyonunda hafif gecikme (tmaks) gözlenir, ancak absorbsiyon miktanm değiştirmez. Tam anlamıyla ortalama biyoyararlanımı % 80'den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 L/kg'dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Rivotransformasvon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplannın hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de birçok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-H, M-III ve MIV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV'ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-II'ninki minimal seviyelerdedir.

in vitro

çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1 A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir. Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanlann pioglitazon veya aktif metabolitlerinİ etkilememesi beklenir.

Eliminasvon:

Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık % 55'i feçes ve % 45'i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yan ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif me

KULLANMA TALİMATI

GLİFİX PLUS 15/850 mg Film Kaplı Tablet Ağız yolu ile alınır.

•

Etkin madde:

Her bir film tablet 15mg Pioglitazona eşdeğer 16.54 mg pioglitazon hidroklorür, 850 mg metformin hidroklorür İçermektedir.
•

Yardımcı maddeler:

Mikrokristalin selüloz PH102, kroskarmelloz sodyum, povidon K-30,
magnezyum stearat, opadry beyaz YS-1 7040 (hipromelloz, titanyum dioksit (El 71), makroeoİ 8000, talk) ^

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.

•

Bu kullanma talimatım saklayımz. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.

•

ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.

•

Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz.

• Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. ilaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.

Bu kullanma talimatmda:

L GLİFİK PLUS nedir ve ne için kullanılır?

2. GLIFiX PLUSh kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerGLIFiXPLUS nasıl kullandır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. GLIFIX PLUS'ın saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

1. GLİFİX PLUS nedir ve niçin kullanılır?

GLlFlX PLUS, yalnızca diğer diyabet ilaçlan İle kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer diyabet ilaçlan ile birlikte Tip II diyabet (insüline bağımlı olmayan şeker hastalığı) tedavisinde kullanılır.
GLlFtX PLUS 30, 60 ve 90 adet beyaz renkli, oblong film kaplı tablet içeren Alu-Alu ambalajlarda kullanmıa sunulmaktadu".
Tip 2 diyabetli hastalarda, vücut yeterli insüHn (kan şekerim kontrol eden bir hormon)
salgılayamaz veya salgılanan insüline normal cevap alınamaz. Pioglitazon ve metformin birlikte,
vücudunuzun salgıladığı insülinin daha iyi kullanılmasmı sağlayarak kan şekerinin normal seviyeye getirilmesine yardımcı olur.

2* GLİFİX PLUS'ı kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler GLİFİX PLÜS'ı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer,
• GLiFiX PLUS'm içeriğindeki pioglitazon, metformin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığımz (aleıjiniz) varsa.
Bir kalp krizi veya göğüste şiddetli bir ağn geçirdiyseniz.
Kalp yetmezliğiniz veya kalp yetmezliği öykünüz varsa,
Nefes alıp vermekte güçlük çekiyorsamz,
• Karaciğer rahatsızlığınız varsa,
• Çok fazla alkol tüketiyorsamz (düzenli olarak alkol kullamyorsanız veya ara sırada olsa çok fazla miktarda alkol tüketiyorsamz),
• Diyabetik ketoasidozunuz varsa (şeker hastalannda açlık durumunda kanda aşın miktarda asit birikimi. Belirtileri; hızlı kilo kaybı, bulantı veya kusma^
• Akut koroner sendromunuz (damar sertliği nedeni ile kalp damarlanmn daralması) varsa,
• Böbrek rahatsızlığınız varsa,
• Çok fazla susuz kaldıysanız veya ciddi bir enfeksiyon (iltihap oluşturan mikrobik hastalık) hastalığımz varsa,
• X-Ray (örn; MR, röntgen) işlemi için ilaç alacaksanız (damar içine uygulanan ilaçlar),
• Emziriyorsamz.
Ajnca, GLIFIX PLUS m 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

GLİFİX PLUS'1aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Tiazolidion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) Kalp yetersizliğine bağlı olarak solunum yetmezliği, ödem, karaciğerde büyüme ile beliı^in hastalığa (konjestif kalp yetmezUği) neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlenebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçlar, konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıfı 1-4) kullamlmamalıdır.

Eğer,


• Maküla ödemi denilen (gözün arka kısmının şişmesi) Özel bir tip şeker hastalığına bağlı göz hastalığımz varsa,
• Hamile kalmayı planlıyorsanız,
• Yumurtalıkta oluşan kistleriniz varsa ilaç kullanımı ile birlikte hamile kalma olasılığınız artabilir,
• Kalp veya karaciğeriniz ile ilgili bir probleminiz varsa,
• Böbrek fonksiyonlarmızda bİr azalma meydana gelirse veya böbrek fonksiyonlannı etkileyen başka ilaçlar kullamyorsanız (örneğin katyonik ilaçlar),
• Yaşlandıkça böbrek fonksiyonlan azalmış olabileceğinden 65 yaş üstü hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Laktik asidoz (kanda laktik asit birikimi) metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender; fakat, ciddi bir metabolik hastalıkla birlikte ortaya çıkan rahatsızlıktır. Ağır böbrek yetmezliği olan şeker hastalığı, yetersiz diyabet kontrolü, ketoz (karbonhidrat ve uçucu yağ asit metabolizmasının bozulması sonucu, kan şekeri seviyesinin düşmesi, karaciğer glikojen ve glikoz rezervlerinin tükenmesi, karaciğerde yağ dejenerasyonu ve keton cisimlerinin artışı ile karakterize metabolik bir hastalıktır), uzun süreli diyet, aşın alkol alımı, karaciğer yetmezliği veya doku haşan durumlannda laktik asidoz görülebilir. Laktik asidozdan şüphelenildiği takdirde, doktorunuz GLİFİX PLUS tedavinizi sonlandırabilir ve derhal hastaneye yatınimamz gerekebilir.
Bu uyanlar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

GLİFİX PLUS'ın yiyecek ve içecek ile kullanılması

GLİFİX PLUS'ı yemekle biriikte, yemeklerden hemen sonra alınız. GLlFİX PLUS'ı yemeklerle birlikte veya yemek sonrasında almak metforminle ilişkili mide-bağırsak belirtilerini azaltabilir. GLIFIX PLUS ile birlikte alkol alınması tavsiye edilmez.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

GLİFİX PLUS'm hamilelikte kullammı önerilmemektedir.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

GLİFİX PLUS, arme sütüne geçebilir, bu sebeple emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
3/7

Araç ve makine kullanımı

GLiFiX PLUS'm araç ve makine kullanım becerisi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

GLİFİX PLUS'ın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

GLIFIX PLUS her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani esasmda “sodyum içermez”. Sodjmm miktanna bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

GLiFiX PLUS'm aşağıdaki ilaçlarla biriikte kullanılması kan şekerinizi etkileyebilir:
• Kan şekeri seviyelerini kontrol etmek için kullanılan ilaçlar,
• Sitokrom P450 etkili İlaçlar (gemfibrozil),
• Oral kontraseptifler (doğum kontrol ilaçlan),
• Alkol,
• Furosemid,
• Nifedipin,
• Katyonik ilaçlar (simetidin, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin),
• Tiyazidler ve diğer idrar söktürücü ilaçlar, kortikosteroidler, fenotiyazinler, tiroid ürünleri, estrojenler, fenitoin, nİkotinik asid, sempatomimetikler, kalsiyum kanal bloker ilaçlar ve izoniazid,
• Salisilatlar, sülfonamidler, kloramfenikol ve probenesid gibi plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar,
• Metal bileşikler (demir ürünleri, magnezyum ürünleri, kalsiyum içerikleri nedeniyle süt ürünleri)

Eğer reçcteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

3. GLİFİX PLUS nasıl kullanılır?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar;

Eğer şeker hastalığına bağlı bir diyet uyguluyorsamz GLİFİX PLUS kullandığınız sürede de diyetinizi uygulamaya devam etmelisiniz.
Doktorunuz ayn bir tavsiyede bulunmadıkça başlangıç dozu günde bİr veya iki kez GLİFİX PLUS 15/850 mg film tablettir.
Maksimum toplam günlük GLlFtX PLUS dozu 45/2550 mg'dır. Maksimum günlük doz bölünmü dozlar halinde alınmalıdır.
Belirli aralıklarla kilonuz Ölçülmesi gerekmektedir. Kilonuzda bir artış olduğu takdirde doktorunuzu bilgilendiriniz.
Uzun^ sûredir devam eden tip 2 diyabeti, kalp hastalığı olan veya önceden inme geçirmiş olan ve pioglitazon ve insülin ile tedavi edilen bazı hastalarda kalp yetmezliği gelişmiştir. Olağan dışı
nefes darlığı veya hızlı kilo alımı ya da bölgesel şişlik (ödem) gibi kaİp yetmezliği belirtileri görürseniz hemen doktorunuza bildiriniz.


GLİFİX PLUS'ı her zaman doktorunuzun söylediği gibi kullammz. Emin ohnadığmız durumlarda doktorunuz veya eczacımza danışımz.

Uygulama yolu ve metodu:

GLİFİX PLUS film tablet sadece ağızdan kullanım içindir.
GLlFİX PLUS film tableti yeterli miktarda sıvı ile alınız (örneğin bir bardak su ile).
GLİFİX PLUS'ı yemekle birlikte veya yemeklerden hemen sonra alınız. GLİFİX PLUS'ın yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra alınması metforminle ilişkili mide-bağırsak belirtilerini azaltabilir.

Değişik yaş gruplan:

Çocuklarda kullanımı;

18 yaş altındaki çocuklarda kullammı önerilmemektedir.

Yaşlılarda kullanımı:

65 yaş üzeri hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Özel kullanım durumları:

Böbrek yetmezliği/karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda GLİFİX PLUS kul lamlmamalıdır.

Eğer GLİFİX PLUS'm etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

KuUanmanız gerekenden daha fazla GLİFİX PLUS kuUandıysanız

GLİFİK PLUS'dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

GLIFİX PLUS'ı kullanmayı unutursanız

Bir daha ki dozu olağan dozda ve zamanında almız, Kaçırdığmız dozu tamamlamak için fazladan bir tablet almayımz. Birden fazla doz almayı unuttuysamz doktorunuza bildiriniz.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

GLIF1X PLUS ile tedavi sonlandınidığındaki oluşabilecek etkiler

Doktorunu^ damşmadan GLİFİX PLUS kullammım sn

nimız

Eğer GLİFİX PLUS kullammı konusunda herhangi bir sorun ile karşılaşırsamz doktorunuza veya eczacınıza danışımz.

4. Olası yan etkiler nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, GLlFİX PLUS'ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa, GLİFİX PLUS'ı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• K^daki laktik asit miktannın artması (laktik asidoz), metforminin çok nadir görülen bir yan etkisidir. Daha sıklıkla böbrek hastalığı olan kişilerde görülür. Kandaki laktik asit miktarmın artmasınm belirtileri üşüme ve rahatsızlık hissi, şiddetli kusma ve bulantı, kann agnsı, açıklanmamış kilo kaybı ve hızlı nefes alıp vermedir.
Bunlann hepsi çok ciddi yan etkilerdir.
Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatınimanıza gerek olabilir.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz;

• Diyabetli hastalarda gözün arka tarafmdaki retinanın kalınlaşması bulanık görmeye neden olur (maküler ödem). Bu durum GLİFİX PLUS ve benzer ilaçlar alan hastalarda nadir de olsa görülür.
• Duyu azalması.
• Karaciğer iltihabı.
Bunlann hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tibbi müdahale gerekebilir.
Ciddi yan etkiler çok seyrek görülür.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza bildiriniz:

• Kansızlık,
• Gaza bağlı mide-bağırsakta şişkinlik,
• Kilo artışı,
• Eklem ağnsı,
• Görme bozukluklan,
• Baş ağnsı,
• İdrarda kan tespit edilmesi,
• Cinsel güçsüzlük,
• Vücudun belirli bölgelerinde şişme,
• Üst solunum yolu enfeksiyonu (iltihap oluşturan mikrobik hastalık),
• Yüz kemiklerinin İçindeki hava boşluklannm iltihabı,
• Uykusuzluk,
• Vitamin B12 emİliminde ve serum seviyelerinde azalma,
• Tat ahna bozukluğu,
• Bulantı,
• Kusma,
• İshal,

• Karın ağnsi,

• İştah kaybf,
• Deri üzerinde oluşan kızanklık,
• Kurdeşen,
■ Şiddetli kaşıntı
Bunlar GLİFİX PLUS'm hafif yan etkileridir.

Eğer bu kullanma talimaiıncia bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsam! doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

5. GLlFtX PLUS'in saklanması

GLiFiX PLUS'i çocuUar m göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saMaytmz.

GLIF1X PLUS'ı, 25 C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihi ite uyumlu olarak kullamnız

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra GLİFİXPLUS'ı kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz GLIFIX PLUS'ı kullanmayınız.

Ruhsat sahibi:

BİLİM İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
34398 Maslak / İstanbul

Üretici:

BİLİM İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
GOSB 41480 Gebze / Kocaeli

Bu kullanma talimatı 23.09.2011 tarihinde onaylanmıştır.

Ill